Hepatitis B virus

Ang hepatitis B ay isang nakakahawang sakit ng isang tao na nailalarawan sa pamamagitan ng piniling pinsala ng atay sa pamamagitan ng isang virus. Ang form na ito ng hepatitis ay ang pinaka-mapanganib sa mga kahihinatnan nito sa lahat ng mga kilalang anyo ng viral hepatitis. Ang causative agent nito ay ang hepatitis B virus (HBV).

Una antigen ng hepatitis B virus ay napansin B. Blumberg noong 1964 sa suwero Australian aborigine, at ang pathogen ay natagpuan noong 1970, D. Dane (et al.), At natanggap ang pangalan ng Dane particle, dahil walang katiyakan na , na ito ay talagang isang virus, hindi ang mga bahagi nito. Sa dakong huli, nawala ang lahat ng mga pagdududa, dahil sa mga particle ng Dane, ang genomic DNA at isang viral DNA-dependent DNA polymerase ay natagpuan. Ang virion ay naglalaman ng tatlong pangunahing antigens, kung saan ang mga sumusunod na mga pagtatalaga ay ipinakilala noong 1974:

• Ang HBsAg ay isang mababaw, o natutunaw, o antigong Australya.
• Ang HBcAg ay isang pangunahing antigen (co-antigen).
• HBeAg - e antigen,-localize sa core ng virion at, hindi katulad HBcAg, hindi lamang ay naroroon sa virion, ngunit din circulates sa dugo sa isang libreng form o bilang isang complex na may mga anti-HBeAg. Ito ay ipinasok sa dugo mula sa mga hepatocytes na may aktibong pagtitiklop ng HBV.

Ibabaw ng antigen - HBsAg - umiiral sa tatlong morphologically iba't ibang mga pagpipilian: 1) ay superkapsid buong virion; 2) sa mga malalaking dami ay nangyayari sa anyo ng mga particle na may lapad na 20 nm, pagkakaroon ng spherical na hugis; 3) sa anyo ng mga filament na may haba na 230 nm. Kimikal sila ay magkapareho. Komposisyon May kabuuang HBsAg antigen at dalawang pares ng kapwa eksklusibong uri-tiyak determinants: d / y at w / r, kaya may mga apat na pangunahing subtype HBsAg (at sa gayon HBV): adw, adr, ayw at aur. Ang Antigen ay nagbibigay ng pagbubuo ng isang pangkaraniwang cross immunity sa lahat ng mga subtype ng virus.

Sa totoo lang, ang virion, ang Dain na butil, ay may pabilog na hugis at diameter na 42 nm. Ang supercapsid ng virion ay binubuo ng tatlong protina: ang pangunahing (pangunahing), malaki at daluyan. Ang genome ay nakapaloob sa isang capsid at kinakatawan ng isang double-stranded annular DNA na may mass na 1.6 MD. Ang DNA ay binubuo ng tinatayang 3200 nucleotides, ngunit ang "plus" nito ay 20-50% na mas maikli kaysa sa minus sign. Gamit ang 5 'dulo ng mahabang filament, ang protina na partikular sa virus ay nakatali sa covalently. Ang 5 'dulo ng parehong mga hibla ay komplimentaryong at bumubuo ng "malagkit" na mga pagkakasunud-sunod ng 300 nucleotide ang haba, upang ang mga filament ay sarado sa singsing. Ang nilalaman ng G + C sa virion DNA ay 48-49 mol%. Sa core ng virion ay bukod sa genomic DNA-viral DNA-dependent DNA polymerase. Ang "minus" -define DNA ng HBV ay naglalaman lamang ng apat na mga gene (S, C, P at X), ngunit ang mga ito ay nakaayos napaka compactly. Ang mga gene S, C, P, X ay malakas na nagsasapawan at nagkokontrol sa pagbubuo ng mga sumusunod na produkto. Gene S codes para sa synthesis ng pangunahing coat protein at naglalaman ng lahat ng impormasyon tungkol sa antigen ibabaw ng HBsAg. Bilang karagdagan, naka-encode ito ng synthesis ng medium at malalaking protina ng sobre. Ang mga protina ay naglalaman ng isang karaniwang COOH-terminus, ngunit ang kanilang pagsasalin ay nagsisimula sa tatlong iba't ibang mga codon ng initiator. Gene C codes para sa synthesis ng capsid proteins (HBcAg and HBeAg); bagaman ang mga protina ay naka-code sa pamamagitan ng isang solong gene, ang mga paraan ng kanilang pagsasalin ay naiiba. Ang Gene P ay ang pinakamalaking. Kabilang dito ang bahagi ng lahat ng tatlong iba pang mga gene at naka-encode ang mga enzymes na kinakailangan para sa pagtitiklop ng virus. Sa partikular, naka-encode ang reverse transcriptase, ang domain ng enzyme RNA-ase H, ang 5'-terminal na protina ng "minus" -chain. Gene X code para sa mga protina na kumokontrol sa pagpapahayag (pagpapahayag) ng lahat ng mga viral genes, sa partikular na isang protina na may mass na 17 kD, na isang transactivator transcription ng gene.

Ang mga protina na bumubuo ng antigen ibabaw ay umiiral sa glycosylated (gp) at di-glycosylated form. Glycosylated ay gp27, gp33, gp36 at gp42 (ang mga numero ay tinutukoy ng m sa kD). Ang Supercapsid HBV ay binubuo ng pangunahing, o pangunahing, S-protein (92%); average na protina M (4%) at malaki, o mahaba, L-protina (1%).

• Ang pangunahing protina, p24 / gp27, o pangunahing protina (protina S), ang pangunahing bahagi ng sobre ng HBV. Sa kawalan ng iba pang mga protina shell, ito polymerizes at bumubuo spherical particle na may diameter ng 20 nm, na binubuo ng 100 molecules polypeptide.
• Ang isang malaking protina, p39 / gp42, o isang mahabang protina (L na protina), ay naroroon sa lahat ng tatlong anyo ng HBsAg. Ito ay may mahalagang papel sa morphogenesis ng virions at sa kanilang exit mula sa cell. Ang L protina ay naglalaman ng pagkakasunud-sunod ng protina M na kinukumpleto sa N-terminal sa pamamagitan ng mga pagkakasunud-sunod ng 108 (ayw) o 119 (adw, adr, ayr) ng mga residu ng amino acid na naka-encode ng npe-Sl region ng S gene.
• Ang gitnang protina - gp33 / gp36, o ang protinang M, ay naroroon din sa lahat ng tatlong mga morphological form ng HBsAg. Ang protina M ay naglalaman, sa N-terminus, isang rehiyon na may 55 amino acid residues na naka-encode ng pre-52 na rehiyon ng S gene. Ipinapalagay na ang site na ito ay gumaganap ng isang mahalagang papel sa pagkilala ng virus ng hepatitis B ng mga selula ng atay ng isang limitadong hanay ng host (pantao, chimpanzee monkey). Ang mga sequence ng protina na naka-encode ng mga rehiyon ng S-gene npe-S ay may mataas na immunogenicity, at ang kanilang mga determinant ay matatagpuan sa ibabaw ng virion. Samakatuwid, ang mga antibodies laban sa mga antigens na ito ay may mahalagang papel sa pagbuo ng kaligtasan sa sakit laban sa hepatitis B.

Ang synthesis ng viral proteins ay mahigpit na kinokontrol sa antas ng transcription at pagsasalin. Sa transcription ng viral genome, ang dalawang uri ng mRNA ay na-synthesized:

• isang mas maliit na - 2100 nucleotides - encodes ang pangunahing at gitnang protina ng lamad;
• malaki - 3,500 nucleotides, i.e., mas mahaba kaysa sa genomic DNA mismo; naglalaman ito ng mga pag-uulit ng terminal ng 100 nucleotides ang haba.

Ang uri ng mRNA ay naka-encode ng capsid protein at ang mga produkto ng P gen. Ito ay isang template para sa pagtitiklop ng viral DNA. Bilang bahagi ng genome, may mga enhancer (transcription enhancer) - mga regulatory element na nagpapagana ng pagpapahayag ng lahat ng mga viral genes at kumikilos lalo na sa mga selula ng atay. Sa partikular, ang gene S ay ipinahayag sa isang napakataas na antas lamang sa mga selula ng atay at sa ilalim ng impluwensiya ng steroid hormones. Ang pangyayari na ito ay nagpapaliwanag kung bakit ang talamak na hepatitis B at kanser sa atay (hepatoma) ay sinusunod sa mga lalaki nang mas madalas kaysa sa mga babae na may mas mababang antas ng steroid hormones.

Ang iba pang mga elemento ng regulasyon ng virus ng hepatitis B ay nagpapatakbo (kontrol) sa mga antas ng pagbubuo ng mga indibidwal na protina. Halimbawa, ang isang malalaking protina ay tinatangkilik lamang sa mga maliliit na halaga. Karamihan sa mga ito sa ibabaw ng nakahahawang mga virion. At ang pangunahing protina at, sa isang mas maliit na lawak, ang gitnang protina ay nakapag-synthesize sa napakalaking dami at iniwan ang mga cell sa ibabaw ng mga particle ng antigen, na sa serum ay maraming beses na higit pa kaysa sa mga mature na virion. Ang bilang ng mga antigen particle ibabaw ay maaaring 1011 -1013 kada 1 ml ng dugo (ilang daang μg).

Ang Hepatitis B virus ay nahiwalay sa isang bagong pamilya ng mga virus - Hepadnaviridae, genus Orthohepadnavirus. Ang mga katulad na hepadnaviruses ay natagpuan sa iba't ibang mga hayop (protina sa lupa, marmot, chipmunks, Peking ducks).

Ang pagpaparami ng hepadnaviruses ay nagaganap sa di-pangkaraniwang paraan. Sa partikular, ang pagkopya ng genomic DNA ay nangyayari sa pamamagitan ng intermediate na link - RNA, ibig sabihin, sa mekanismo ng reverse transcription.

Ang siklo ng buhay ng hepatitis B virus.

• Adsorption sa cell.
• Pagtagos sa cell sa pamamagitan ng receptor-mediated endocytosis mekanismo (bordered hukay -> bordered vial -> lysosome -> nucleocapsid paglabas at pagpasok ng viral genome sa nucleus hepatocyte).
• Inpacellular reproduction.

Sa panahon ng pagtagos sa cell, ang maikling ("plus") DNA chain ay nagpapatuloy (nakumpleto). Ang core ng cell DNA-umaasa RNA polymerase synthesizes RNA laki ng 3500 nucleotides (pregenom) mRNA at mas maliit sa sukat, para sa synthesis ng viral protina. Pagkatapos, ang pregene at ang viral DNA polymerase ay naka-pack na sa isang bagong synthesized capsid, na inilipat sa cytoplasm. Dito, ang reverse transcription ng pregenoma ay nangyayari. Ito ay nagsasama ng isang bagong "minus" -define DNA. Matapos makumpleto ang synthesis ng minus DNA, ang pregenomic RNA ay pupuksain. Ang polyion ng virion DNA sa chain na "minus" ay nagsasama ng isang "plus" -chain. Ang Viral DNA, na ngayon ay may double stranded, ay maaaring umiiral sa cell sa loob ng mahabang panahon at bumalik sa nucleus para sa susunod na ikot ng pagtitiklop. Kung ang bagong partikulong virus ay hindi subjected sa karagdagang pagtitiklop, ang nucleocapsid nabuo sa pamamagitan ng pagpasa sa pamamagitan ng cell lamad, sakop superkapsidom, mag-usbong mula sa mga cell, at ito ay agad-agad na tumigil sa maikling extension ng "plus" -Chain DNA. Iyon ang dahilan kung bakit ang haba ng thread na ito ay nag-iiba. Sa isang karaniwang talamak na form ng hepatitis B serologic markers sumusunod na sunud-sunod lilitaw sa dugo: HBsAg, HBeAg at antibodies (IgM, IgG): anti-HBcAg. Anti-HBeAg at anti-HBsAg.

Ang komposisyon ng hepatitis B virus ay may oncogene, ngunit natagpuan na, matalim sa cellular chromosome (sa kanyang iba't ibang mga seksyon), ang viral DNA ay maaaring sapilitan sa kanila iba't ibang mga genetic adjustment - pagtanggal, translocation, paglaki, na kung saan ay maaaring maging sanhi ng pag-unlad ng kanser sa atay - isa ng pinakamalubhang kahihinatnan ng viral hepatitis B.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],

Paglaban ng hepatitis B virus

Ang hepatitis B virus ay lubos na lumalaban. Sa temperatura ng kuwarto ay mananatiling mabubuhay sa loob ng 3 buwan, sa nakapirming estado - sa loob ng maraming taon. Virus ay ganap inactivated sa pamamagitan autoclaving (120 ° C) sa kati para sa 30 min, na may dry init sa isang temperatura ng 180 "C para sa 60 min, sa 60 ° C -. Para sa 10 oras lumalaban sa acid daluyan, ngunit ay nawasak sa isang alkalina. Ang virus ay namatay kapag ginagamot sa H202, chloramine, formalin, phenol at may UV irradiation.

Pathogenesis at sintomas ng hepatitis B

Ang virus ay hematogenously direktang injected sa atay. Sa pathogenesis ng hepatitis, ang mga tugon ng autoimmune humoral at cellular ay may mahalagang papel. Ito ay ipinapalagay na ang hepatocyte pagkawala dahil hindi kaya magkano sa ang direktang pagkilos ng virus mismo, ngunit sa mga host immunological reaksyon na nagaganap kaugnay ng pagbabago ng mga cell lamad ng viral protina na ibuyo ang paglitaw ng autoantibodies sa mga cell atay. Samakatuwid, ang pagpapaunlad ng malalang hepatitis at sirosis ng atay ay maaaring isaalang-alang bilang isang sakit na autoimmune.

Ang mga cellular autoimmune reaksyon sa mga viral proteins na nakapaloob sa hepatocyte lamad ay pinatnubayan ng T-cytotoxic lymphocytes at iba pang mga cell killer ng hepatic. Samakatuwid, ang talamak na dystrophy ng atay ay maaaring isaalang-alang bilang isang reaksyon ng pagtanggi ng isang kakaiba heterograft.

Ang panahon ng pagpapapisa ng itlog ay tumatagal ng 45 hanggang 180 araw, isang average ng 60 hanggang 90 araw. Ang klinikal na kurso ng hepatitis B ay nailalarawan sa pamamagitan ng mahusay na pagkakaiba-iba; sakit ay maaaring mangyari: sa isang tago na form, detectable lamang ng mga pamamaraan ng laboratoryo, sa isang tipikal na anyo ng may paninilaw ng balat at mapagpahamak form na lethally nagtatapos. Ang tagal ng yugto ng pre-jaundiced na hanay mula sa isang araw hanggang ilang linggo. May paninilaw ng balat na panahon ay karaniwang mahaba at ay nailalarawan sa pamamagitan ng maayos na natukoy sintomas (paninilaw ng balat, hyperbilirubinemia, maitim ihi, paninilaw ng balat sclera). Pinahaba form ay na-obserbahan sa 15-20% ng mga pasyente at 90% ng mga ito bumuo ng talamak hepatitis B. Ang mga pasyente na may talamak na form madalas na-obserbahan autoimmune proseso ay sinamahan ng isang mataas na nilalaman ng protivopechenochnyh antibodies na nakita ng enzyme-linked immunosorbent assay (IPM). Sa mga bata, ang hepatitis B ay banayad at madalas na walang paninilaw ng balat, sa mga maliliit na bata - kadalasang walang kadahilanan.

Postinfectious kaligtasan sa sakit (humoral at cellular) mahaba, ang buhay ay dahil sa neutralizing antibody (anti-HBsAg) sa kawalan ng ibabaw antigen sa dugo. Kadalasan ay nakatago ang nakatagong pagbabakuna dahil sa paulit-ulit na pakikipag-ugnayan sa HBV, na siyang sanhi ng malawakang kaligtasan sa sakit sa virus sa populasyon. Karaniwan ang mga pasyenteng may talamak na porma ng hepatitis B ay nakakakuha ng ganap na bilang ang mga antibodies maipon dito. Gayunpaman, sa ilang mga kaso, sa kabila ng mataas na antas ng viral antigen sa dugo (isang pangyayari na nagpapaliwanag kung bakit madalas na nahahawa ang parenteral infection), ang mga antibodies dito ay hindi ginawa. Ang virus ay nananatiling nasa atay, at ang isang tao sa loob ng mahabang panahon, kung minsan ay para sa buhay, ay nagiging isang malubhang carrier. Ang pangyayari na ito ay malinaw na konektado sa isang mahinang tugon sa immune. Ang isa sa mga pinaka-karaniwang resulta ng talamak hepatitis B ay cirrhosis at cancer sa atay, na bubuo pagkatapos ng tagal tagal hanggang 30-50 taon.

Epidemiology ng hepatitis B

Ang pinagmulan ng impeksiyon sa hepatitis B virus ay isang tao lamang. Taliwas sa nakaraang pagkatawan na impeksiyon na may hepatitis B virus ay nangyayari eksklusibo sa pamamagitan ng parenteral ruta, ngayon ay napatunayan na ito ay matatagpuan sa iba't-ibang mga secretions at excretions :. Laway, nasopharyngeal secretions, feces, lacrimal tuluy-tuloy, tabod, dugo ng regla, atbp Kaya, impeksyon ay nangyayari hindi lamang sa pamamagitan ng parenteral ruta, ngunit din sekswal at vertical (mula sa ina sa sanggol), t. E. Virtually impeksiyon na may hepatitis B virus ay maaaring sa maraming paraan.

Ang Hepatitis B sa mundo ay pumatay ng maraming mga tao tulad ng sa lahat ng mga taon ng World War II. Ang bilang ng mga carrier ng HBV, ayon sa WHO, ay mula sa 0.1 hanggang 20% ng populasyon ng iba't ibang mga bansa o rehiyon.

[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16],

Diagnosis ng hepatitis B

Sa kasalukuyan, ang pangunahing pamamaraan para sa diagnosis ng hepatitis B ay ang paggamit ng isang reverse passive hemagglutination reaction (ROSGA) upang makita ang isang virus o antigong ibabaw nito, HBsAg. Tulad ng nabanggit, ang dugo ng antigen sa ibabaw ay naglalaman ng maraming beses kaysa sa virus mismo (100-1000 beses). Para sa reaksyon ng ROPGA, ang erythrocytes ay sensitized sa antibodies laban sa hepatitis B virus. Kung mayroong isang antigen sa dugo, may isang reaksyon sa hemagglutination. Ang ROPGA ay simple, maginhawa, napaka tiyak. Upang tuklasin ang mga antibodies sa HBsAg antigen virus, iba't ibang pamamaraan ng immunological (DSC, RPGA, IFM, RIM, atbp.) Ay ginagamit. Bilang karagdagan, ang mga variant ng PCR ay ginagamit upang makita ang HBV at antigens nito.

Iba't-ibang mga immunological pamamaraan ay maaaring gamitin upang matukoy ang mga antibody sa suwero ng mga pasyente sa isang viral antigen (HBsAg) (RSK, TPHA, precipitin reaksyon, IPM, atbp HLR.).

[17], [18], [19], [20], [21], [22],

Ang partikular na pag-iwas sa hepatitis B

Sa pagsasaalang-alang sa mataas na saklaw ng hepatitis B, at din na may maraming mga carrier ng HBV sa mundo, ang mga pagbabakuna laban sa hepatitis B ay sapilitan at dapat na isagawa sa unang taon ng buhay. Ang dalawang uri ng bakuna ay iminungkahi para sa pagbabakuna. Upang ihanda ang isa sa kanila, ang plasma ng mga carrier ng virus ay ginagamit bilang raw na materyal, dahil ang antigen ng virus na ito ay naglalaman ng mga dami na sapat upang ihanda ang bakuna. Ang pangunahing kondisyon para sa paghahanda ng ganitong uri ng bakuna ay ang kanilang kumpletong kaligtasan, ibig sabihin, kumpletong inactivation ng virus, na ibinibigay ng teknolohiya ng paghahanda ng bakuna. Upang gumawa ng isang bakuna ng ibang uri, ginagamit ang mga pamamaraan ng genetic engineering, sa partikular, ang recombinant clone ng lebadura na naglalabas ng antigen ibabaw ng hepatitis B virus ay ginagamit upang ihanda ang materyal na antigen.

Ang parehong mga bakuna ay lubos na epektibo (protektahan ang 95% ng nabakunahan). Ang tagal ng postvaccinal na kaligtasan sa sakit ay hindi mas mababa sa 5-6 na taon. Ang mga bakuna ay nilikha para sa mga matatanda at mga sanggol at mga bata - ang pinakamahalagang bahagi sa pandaigdigang paglaban sa hepatitis B. Ang buong kurso ng pagbabakuna ay binubuo ng tatlong iniksiyon:

Dosis ko - kaagad pagkatapos ng kapanganakan; Dosis II - pagkatapos ng 1-2 buwan; III dosis - hanggang sa katapusan ng unang taon ng buhay.

Ang mga bakunang kasama sa pinalawak na programa ng pagbabakuna, WHO at hile-hilera sa kalendaryo ng pagpapatupad nito (ayon sa WHO rekomendasyon sa ika-1 taon ng buhay ay isinasagawa ng pagbabakuna laban sa tuberculosis, polio, hepatitis B, tigdas, tetanus, diphtheria, pertussis).

Ang Gammaglobulin, na naglalaman ng mga antibodies laban sa HBV, ay ginagamit para sa emergency passive immunoprophylaxis sa mga taong may kontak sa isang pasyente ng hepatitis B.

Upang gamutin ang hepatitis B (talamak at malalang mga porma) gamitin ang interferon at amixin (para sa induksiyon ng endogenous synthesis nito). Sa paggamot ng talamak na hepatitis B, isang bagong gamot na lamivudine (gawa ng tao nucleoside) ay epektibo.