Ang klinikal na kahalagahan ng endothelial dysfunction sa mga bata na may paulit-ulit na obstructive bronchitis at bronchial asthma

Ang bronchial asthma (BA) ay isa sa mga pinakakaraniwang sakit sa pagkabata. Ang mga pag-aaral ng epidemiological ng mga nakaraang taon ay nagpapahiwatig na 5 hanggang 10% ng mga bata ang dumaranas ng sakit na ito, at ang bilang na ito ay tumataas bawat taon. Ang pagtaas ng dami ng namamatay mula sa bronchial hika at ang bilang ng mga naospital sa mga institusyong pediatric ay seryoso ring nababahala. Sa mga nagdaang taon, ang endothelial dysfunction ay naging malaking interes sa mga mananaliksik na pinag-aaralan ang mga mekanismo ng pag-unlad ng bronchial hika. Ang endothelium ay isang metabolically active, highly specialized na monolayer ng mga cell na lining sa lahat ng mga vessel ng katawan ng tao. Ang mga endothelial cells, partikular na tumutugon sa iba't ibang mga signal ng molekular, ay nagsasagawa ng iba't ibang mga pag-andar, kabilang ang transportasyon, hadlang, lumahok sa metabolismo ng extracellular matrix, biosynthesis ng iba't ibang mga cytokine, angiogenesis, kinokontrol ang mga proseso ng clotting ng dugo, tono ng vascular at immune-inflammatory reactions, lumahok sa produksyon at metabolismo ng nitric oxide. Ang endothelium ay nakikilahok sa regulasyon ng systemic at pulmonary vascular tone sa pamamagitan ng pagbuo at pagpapalabas ng mga vasodilator at vasoconstrictor na sangkap, sa partikular na endothelin-1 at endothelium-dependent relaxing factor - nitric oxide (NO). Dysfunction ng endothelium, na nagaganap sa ilalim ng impluwensya ng mga nakakapinsalang ahente (mekanikal, nakakahawa, metabolic, immune complex, atbp.), Malinaw na nagbabago sa direksyon ng aktibidad ng endocrine nito sa kabaligtaran: nabuo ang mga vasoconstrictor, endothelins, coagulants. Ang disfunction ng endothelium ay nakakagambala sa ratio sa pagitan ng NO (antiplatelet agent, anticoagulant, vasodilator) at peroxynitrate - isang metabolite ng NO, na nagpapataas ng antas ng oxidative stress, na humahantong sa iba't ibang mga pathophysiological reaksyon. Sa huling dekada, binigyang-diin ng mga mananaliksik ang nakakapinsalang epekto ng mga proinflammatory cytokine (IL-1-β, TNF-a, IL-8, atbp.) sa vascular endothelium, na nag-trigger ng kaskad ng mga proseso mula sa lokal na vasoconstriction at paglabas ng mga growth factor sa mga proseso ng remodeling ng vascular wall. Kaugnay nito, ang isyu ng kaugnayan sa pagitan ng immune-inflammatory activation at ang estado ng vascular endothelium sa mga pasyente na may bronchial hika ay partikular na interes. Ang endothelial dysfunction ay itinuturing na isa sa mga posibleng pathogenetic na mekanismo para sa pagbuo ng bronchial hika. Morphologically, ang mga pasyente na may bronchial hika ay may pagtaas sa cross-section ng submucosal layer ng mga daluyan ng dugo, isang pagtaas sa bilang ng mga vessel sa mga dingding ng respiratory tract, at pampalapot ng intima. Ang mga katulad na elemento ng remodeling ay nakita na sa pagkabata laban sa background ng isang banayad na kurso ng bronchial hika.

Ang mga mekanismo ng endothelial dysfunction at vascular remodeling sa respiratory tract ay hindi pa rin nauunawaan, na nagsilbing isang kinakailangan para sa aming pag-aaral.

Ang layunin ng gawain ay pag-aralan ang pag-andar ng endothelium sa mga bata na may paulit-ulit na obstructive bronchitis at bronchial hika sa panahon ng exacerbation at pagpapatawad.

May kabuuang 147 may sakit na bata na may edad 1-17 taong gulang ang nasuri. Ayon sa mga nosological form at kalubhaan ng sakit, ang mga bata ay nahahati sa mga grupo: mga pasyente na may paulit-ulit na obstructive bronchitis (pangkat 1), pasulput-sulpot na bronchial hika (pangkat 2), paulit-ulit na bronchial hika ng banayad na antas (pangkat 3), paulit-ulit na bronchial hika ng katamtaman o malubhang kalubhaan (pangkat 4) sa panahon ng isang paglala ng sakit (2A subgroup na paglala ng sakit. 3A, 4A) at sa panahon ng pagpapatawad (ayon sa mga subgroup 1B, 2B, 3B, 4B).

Ang antas ng endothelin-1 (ET-1) sa dugo ay tinutukoy ng enzyme immunoassay method gamit ang standard reagents mula sa DRG (USA). Ang NO sa dugo ay tinutukoy ng antas ng panghuling metabolites (nitrites (NO2) / nitrates (NO3)) sa pamamagitan ng calorimetric method gamit ang Griess reagents. Ang Doppler echocardiography ng puso at mga daluyan ng dugo ay isinagawa sa AU 3 Partner ultrasound device mula sa Esaote Biomedica (Italy) na may pagsukat ng average na presyon sa pulmonary artery ayon kay Kitobataka. Kasama sa control group ang 13 halos malulusog na bata sa parehong edad na walang mga palatandaan ng anumang talamak o malalang sakit.

Ang pagtatasa ng istatistika ng data ay isinagawa gamit ang statistical packages Excel lor Windows at Statistica 7.0. Para sa Windows.

Dahil sa kakulangan ng data sa kahalagahan ng mga antas ng mga tagapagpahiwatig na napili para sa pag-aaral sa mga malulusog na bata, ang mga bata sa control group ay sinuri upang matukoy ang mga normatibong parameter.

Ang panahon ng exacerbation ng bronchial hika at paulit-ulit na obstructive bronchitis ay nailalarawan sa pamamagitan ng pulmonary ventilation disorder na may iba't ibang kalubhaan. Tulad ng nalalaman, ang mga karamdaman sa bentilasyon ay humantong sa pagbuo ng alveolar hypoxia, na hindi maaaring makaapekto sa estado ng endothelial function.

Kapag tinatasa ang mga parameter sa panahon ng exacerbation, ang antas ng vasoconstrictor factor ET-1 ay tumaas nang malaki sa lahat ng mga grupo at pinakamataas sa pangkat ng mga bata na may malubhang at katamtamang bronchial hika (subgroup 4A). Ang kurso ng sakit sa subgroup 4A ay nailalarawan sa pamamagitan ng binibigkas na mga karamdaman sa bentilasyon ng obstructive type, na humahantong sa alveolar hypoxia, na isang malakas na inducer ng ET-1. Bilang karagdagan sa pag-uudyok na papel ng hypoxia, ang pangkat na ito ng mga pasyente ay nailalarawan sa pamamagitan ng binibigkas na mga reaksyon ng immunopathological kapwa sa intensity at sa tagal ng kurso, na nag-aambag din sa isang mas malaking pagpapalabas ng ET-1 ng vascular endothelium.

Ang isinagawang pagsusuri ng maraming paghahambing ng pamamaraang Kruskal-Wallis ay nagsiwalat ng isang napakahalagang kriterya H (H = 38.02, p = 0.0001), na nagbibigay ng karapatang igiit na ang mga istatistikal na katangian ng mga antas ng ET-1 sa mga pasyente ng iba't ibang mga subgroup sa panahon ng exacerbation period ay naiiba nang malaki sa bawat isa, at ang kanilang antas ay nakasalalay sa isang partikular na subgroup. Dahil ang mga pasyente ay nahahati sa mga grupo ayon sa kalubhaan ng sakit, maaari nating pag-usapan ang pagkakaroon ng isang relasyon sa pagitan ng antas ng ET-1 at ang kalubhaan ng sakit.

Kaya, sa subgroup 1A, ang endothelial dysfunction ay nailalarawan sa pamamagitan ng isang katamtamang pagtaas sa mga antas ng ET-1 at isang pagbawas sa mga antas ng nitrate at nitrite sa dugo. Sa mga pasyente sa subgroups 2A at 3A (mild bronchial hika), laban sa background ng katamtamang pagtaas sa mga antas ng ET-1 (0.1-0.13 ng/ml), nagkaroon ng maaasahang pagbaba sa mga antas ng nitrite (4.44-4.64 μmol/l) kumpara sa control at equalization ng NO metabolism indicators dahil sa isang relatibong pagtaas sa mga antas ng nitrite (4.44-4.64 μmol/l) ng NO (3.3.3 μ1 μl/mol) (3μ1 μl na mga tagapagpahiwatig ng metabolismo. Ang kawalan ng timbang na ito ay maaaring ituring na prognostically hindi kanais-nais dahil sa ang katunayan na ang isang pagtaas sa mga antas ng nitrate ay nauugnay sa pagtaas ng lipid peroxidation, napaka-aktibong mga libreng radical at isang pagtaas sa aktibidad ng inducible NO synthase (iNOS) sa mga vascular smooth na kalamnan at macrophage. Sa mga pasyente sa subgroup 4A na may malubhang bronchial hika, ang kawalan ng timbang ay mas malinaw: laban sa background ng isang mataas na antas ng ET-1 (hanggang sa 0.2 ng / ml), isang mas malinaw na pagsugpo ng endothelial NO synthase (eNOS) ay nabanggit, na ipinakita sa pamamagitan ng pagbawas sa antas ng nitrites (6.19/l) at activation ng nitrites (6.19) nagresulta sa pagtaas ng antas ng nitrates at kabuuang NO metabolites kumpara sa control group.

Upang matukoy ang pagkakaroon ng isang functional na relasyon sa pagitan ng antas ng ET-1 at ang mga tagapagpahiwatig na nagpapakilala sa kurso ng talamak na nakahahadlang na mga sakit sa baga, ginamit ang isang multiple linear regression procedure na may sunud-sunod na pagbubukod ng hindi gaanong mga variable. Bilang resulta ng pagsusuri, nakuha ang isang modelo ng matematika:

ET-1 = -0.00368+(0.0142 x tagal ng sakit) + (0.00532 x PLA), na may R = 0.672; R2 = 0.525; dbf = 2; F = 8.408; p = 0.001.

Ang multiple regression coefficient R ay sumasalamin sa pagkakaroon ng makabuluhang kaugnayan sa istatistika sa pagitan ng antas ng ET-1 at mga independiyenteng variable (tagal ng sakit), pati na rin ang mean pulmonary artery pressure (PLA). Kasabay nito, ginagawang posible ng determination coefficient R2 na sabihin na ang pagtaas sa antas ng ET-1 ng 52.5% ay dahil sa isang pagbabago sa antas ng mga independiyenteng variable ng equation na ito, ibig sabihin, ang tagal ng sakit (p = 0.008) at PLA (p = 0.022).

Ang pagtatasa ng NO metabolism sa pamamagitan ng mga huling metabolite nito (nitrites, nitrates) sa mga bata sa mga subgroup, mapapansin na nagbago ito sa iba't ibang direksyon. Sa mga pasyente ng subgroup 1A na may exacerbation ng paulit-ulit na obstructive bronchitis, ang isang pagbawas sa antas ng NO metabolites - parehong nitrites at nitrates - ay nabanggit, na nagpapahiwatig ng kakulangan ng NO-dependent endothelial function, na may pinaka-binibigkas na pagbaba sa antas ng nitrite. Sa kasalukuyang yugto, ang antas ng nitrite ng dugo ay itinuturing na isang predictor ng aktibidad ng endothelial eNOS. Ito ay nagpapahiwatig ng isang binibigkas na pagsugpo ng eNO synthetase, isang mahinang tugon ng iNO.

Sa panahon ng pagpapatawad, ang antas ng ET-1 sa lahat ng mga grupo ay nanatiling katamtamang nakataas sa hanay na 0.05-0.15 ng/ml kumpara sa control group at pinakataas sa subgroup 4B hanggang 0.15 ng/ml. Ang ganitong mga antas ng ET-1 ay nagpapahiwatig na ang subgroup 4B, kumpara sa iba pang mga subgroup, ay nagpapanatili ng pinakamataas na metabolismo ng mga kadahilanan ng vasoconstrictor (ET-1) sa vascular endothelium. Ito ay maaaring dahil sa ang katunayan na ang mga pasyente na may malubhang bronchial hika ay nagpapanatili ng mga nakatago na nakahahadlang na pagbabago sa pag-andar ng panlabas na paghinga, alveolar hypoxia, na pinasisigla ang pinakamataas na paglabas ng ET-1 ng mga endothelial cells.

Ang napakahalagang Kruskal-Wallis criterion H (H = 34.68, ^ = 0.0001), na itinatag bilang isang resulta ng maramihang paghahambing, ay nagbibigay ng karapatang igiit na ang mga istatistikal na katangian ng mga tagapagpahiwatig ng ET-1 ng iba't ibang mga subgroup ay makabuluhang naiiba sa bawat isa, at ang kanilang antas ay nakasalalay sa pag-aari ng pasyente sa isa o ibang grupo. Kaya, tulad ng sa panahon ng exacerbation, maaari nating pag-usapan ang pagkakaroon ng isang koneksyon sa pagitan ng antas ng ET-1 at ang kalubhaan ng sakit.

Ang isang karagdagang pagsusuri ng ugnayan sa pagitan ng antas ng ET-1 at ang mga tagapagpahiwatig ng kurso ng talamak na nakahahadlang na mga sakit sa baga ay nagsiwalat ng pagkakaroon ng isang maaasahang direktang ugnayan sa pagitan ng antas ng ET-1 at PLA (r = +0.38, p <0.014) sa mga pasyente sa panahon ng pagpapatawad.

WALANG metabolismo sa mga pinag-aralan na grupo ang kumikilos nang iba. Sa pangkat ng mga bata na may paulit-ulit na obstructive bronchitis (subgroup 1B), isang pagtaas sa antas ng nitrite ng dugo sa 5.48 μmol / l ay nabanggit, bagaman nananatili silang nabawasan kumpara sa control group, at isang minarkahang pagtaas sa antas ng nitrate sa 41.45 μmol / l, na maaaring ituring bilang isang compensatory na tugon ng NO deficiency sa endothelial NO. Sa mga grupo ng mga bata na may banayad na bronchial hika, ang katamtamang pagtaas ng nitrite sa 5.6-6.45 μmol/l (na mas mababa kaysa sa control group) ay nabanggit. Ito ay maaaring ituring bilang isang pagtaas sa aktibidad ng eNOS at ang proteksiyon na epekto ng NO metabolites. Ang pinaka-binibigkas na kawalan ng timbang sa NO metabolismo ay nabanggit sa mga bata ng subgroup 4B, na nagpakita ng sarili sa isang pagbawas sa antas ng nitrite kumpara sa yugto ng exacerbation at isang pagtaas sa antas ng nitrate. Ang mga data na ito ay maaaring magpahiwatig ng isang binibigkas na pagsugpo sa eNOS kahit na sa panahon ng pagpapatawad at patuloy na aktibidad ng pathological ng iNOS.

Bilang resulta ng isinagawang pananaliksik, ang mga sumusunod na konklusyon ay maaaring makuha.

Sa mga bata na may paulit-ulit na obstructive bronchitis at bronchial asthma, ang mga pagbabago sa mga antas ng endothelium-dependent factor (ET-1 at NO metabolites) ay nakita depende sa yugto at kalubhaan ng sakit.

Sa talamak na yugto ng sakit, ang mga pasyente ng lahat ng mga subgroup ay nagpakita ng mga unidirectional na pagbabago sa anyo ng isang pagtaas sa antas ng ET-1, na may pinakamaraming binibigkas na mga pagbabago sa mga pasyente na may malubhang at katamtamang bronchial hika hanggang sa isang antas ng 0.2 ng / ml.

Ang pagkakaroon ng isang functional na relasyon sa pagitan ng antas ng ET-1 at mga tagapagpahiwatig na nagpapakilala sa kurso ng talamak na nakahahadlang na sakit sa baga (tagal ng sakit) at ang antas ng average na presyon sa pulmonary artery sa mga pasyente na may paulit-ulit na obstructive bronchitis at bronchial hika sa panahon ng isang exacerbation ng sakit ay napatunayan.

Ang mga pagbabago sa mga antas ng NO metabolites (nitrates, nitrite) ay multidirectional sa kalikasan, sa anyo ng isang patuloy na pagbaba ng nitrite sa mga yugto ng exacerbation at remission at isang pagtaas sa antas ng nitrates pangunahin sa malubhang bronchial hika.

Sa mga pasyente na may paulit-ulit na obstructive bronchitis at bronchial hika, ang pagkakaroon ng endothelial dysfunction ay ipinahayag, at mas malinaw sa mga pasyente sa talamak na yugto, na ipinakita sa anyo ng vasoconstriction, isang pagtaas sa average na PLA at ang antas ng ET-1, ang synthesis na kung saan ay sapilitan ng hypoxia at pathoimmunological reaksyon. Kasabay nito, ang mababang antas ng NO metabolite (nitrite) ay nauugnay sa pagsugpo ng endothelial NO synthetase, at ang pagtaas sa antas ng nitrate ay nauugnay sa paggawa ng pathogenic NO (inducible NO), na maaaring magsilbi bilang isang kadahilanan na humahantong sa pagkasira ng endothelium at pagpapanatili ng proseso ng pathological sa baga.

VV Polyakov, Prof. AS Senatorova. Klinikal na kahalagahan ng endothelial dysfunction sa mga bata na may paulit-ulit na obstructive bronchitis at bronchial hika // International Medical Journal No. 4 2012

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]