Pagkagambala ng metabolismo ng methionine

Ang ilang mga depekto sa metabolismo ng methionine ay humahantong sa akumulasyon ng homocysteine (at ang dimer nito, homocystine) na may masamang epekto kabilang ang isang tendensya sa thrombosis, dislokasyon ng lens, at nervous system at skeletal disorder.

Ang Homocysteine ay isang intermediate metabolite ng methionine; ito ay alinman sa remethylated upang bumuo ng methionine o pinagsama sa serine sa transsulfuration cascade upang bumuo ng cystathionine at pagkatapos ay cysteine. Ang cysteine ay pagkatapos ay na-metabolize sa sulfite, taurine, at glutathione. Ang iba't ibang mga depekto sa remethylation o transsulfuration ay maaaring humantong sa akumulasyon ng homocysteine, na siyang sanhi ng sakit.

Ang unang hakbang sa metabolismo ng methionine ay ang conversion nito sa adenosylmethionine; ito ay nangangailangan ng enzyme methionine adenosyltransferase. Ang kakulangan ng enzyme na ito ay nagreresulta sa mataas na antas ng methionine na hindi klinikal na makabuluhan maliban na ang mga ito ay nagreresulta sa mga false-positive na resulta sa newborn screening para sa homocystinuria.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Klasikong homocystinuria

Ang homocystinuria ay isang karamdaman na nagreresulta mula sa kakulangan ng cystathionine beta synthetase, na nagpapagana sa pagbuo ng cystathione mula sa homocysteine at serine, at minana sa isang autosomal recessive na paraan. Ang homocysteine ay nag-iipon at nagdimerize upang bumuo ng homocysteine disulfide, na pinalabas sa ihi. Dahil ang remethylation ay hindi may kapansanan, ang ilan sa mga sobrang homocysteine ay na-convert sa methionine, na naipon sa dugo. Ang labis na homocysteine ay nagdudulot ng trombosis at may negatibong epekto sa nag-uugnay na tisyu (marahil sa pamamagitan ng pagkilos sa fibrillin), lalo na ang mga mata at balangkas; Ang mga negatibong epekto sa sistema ng nerbiyos ay maaaring magresulta mula sa trombosis at direktang pagkakalantad.

Ang arterial at venous thromboembolism ay maaaring mangyari sa anumang edad. Marami ang may ectopia lentis (subluxation of the lens), mental retardation, at osteoporosis. Ang mga pasyente ay maaaring magkaroon ng Marfan-like phenotype kahit na hindi sila karaniwang matangkad.

Ang diagnosis ay sa pamamagitan ng neonatal screening para sa mataas na serum methionine; Ang mataas na plasma homocysteine ay nagpapatunay ng diagnosis. Ginagamit din ang mga pagsusuri ng enzyme sa mga fibroblast ng balat. Ang paggamot ay nagsasangkot ng diyeta na mababa ang methionine kasama ang mataas na dosis na pyridoxine (isang cofactor para sa cystathionine synthetase) 100–500 mg pasalita isang beses araw-araw. Dahil halos kalahati ng mga pasyente ang tumutugon sa mataas na dosis na pyridoxine lamang, ang ilang mga clinician ay hindi naghihigpit sa methionine sa mga pasyenteng ito. Ang Betaine (trimethylglycine), na nagpapahusay ng remethylation, ay maaari ring makatulong na mapababa ang homocysteine; ang dosis ay 100–120 mg/kg pasalita dalawang beses araw-araw. Folic acid 500–1000 mcg isang beses araw-araw ay binibigyan din. Ang intelektwal na pag-unlad ay normal o malapit sa normal kapag ang paggamot ay sinimulan nang maaga.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Iba pang anyo ng homocystinuria

Ang iba't ibang mga depekto sa proseso ng remethylation ay maaaring humantong sa homocystinuria. Kasama sa mga depekto ang mga kakulangan sa methionine synthase (MS) at MC reductase (MCP), hindi sapat na paggamit ng methylcobalamin at adenosylcobalamin, at kakulangan ng methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR, na kinakailangan upang bumuo ng 5-methylenetetrahydrofolate, na kinakailangan para sa pagkilos ng methionine synthase). Dahil ang methionine ay hindi nakataas sa mga ganitong anyo ng homocystinuria, hindi sila natukoy ng neonatal screening.

Ang mga sintomas ay katulad ng sa iba pang anyo ng homocystinuria. Sa karagdagan, ang MS at MCP deficiency ay nauugnay sa neurological impairment at megaloblastic anemia. Ang mga klinikal na pagpapakita ng kakulangan sa MTHFR ay iba-iba, kabilang ang mental retardation, psychosis, kahinaan, ataxia, at spasticity.

Ang diagnosis ng MS at MSR deficiency ay iminungkahi ng pagkakaroon ng homocystinuria at megaloblastic anemia at nakumpirma ng DNA testing. Sa pagkakaroon ng mga depekto sa cobalamin, ang interregional anemia at methylmalonic acidemia ay nabanggit. Ang kakulangan sa MTHFR ay nasuri sa pamamagitan ng pagsusuri sa DNA.

Ang kapalit na therapy ay isinasagawa sa hydroxycobalamin 1 mg intramuscularly isang beses sa isang araw (sa mga pasyente na may depekto sa MS, MCP at cobalamin) at folic acid sa mga dosis tulad ng para sa klasikal na homocystinuria.

Cystathioninuria

Ang sakit na ito ay sanhi ng kakulangan ng cystathionase, na nagpapalit ng cystathionine sa cystine. Ang akumulasyon ng cystathionine ay humahantong sa pagtaas ng paglabas sa ihi, ngunit walang mga klinikal na pagpapakita.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Kakulangan ng sulfite oxidase

Ang sulfite oxidase ay nagpapalit ng sulfite sa sulfate sa huling hakbang ng pagkasira ng cysteine at methionine; ito ay nangangailangan ng cofactor molybdenum. Ang kakulangan ng alinman sa enzyme o cofactor ay nagdudulot ng mga katulad na klinikal na pagpapakita; pareho ay minana ng autosomal recessively. Sa pinakamalubhang anyo, ang mga klinikal na pagpapakita ay nabubuo sa panahon ng neonatal at kasama ang mga seizure, hypotonia, at myoclonus, na umuusad sa maagang pagkamatay. Ang mga pasyente na may banayad na anyo ay maaaring magkaroon ng mga klinikal na pagpapakita na kahawig ng cerebral palsy at maaaring magkaroon ng choreiform na paggalaw. Ang diagnosis ay iminungkahi ng mataas na urinary sulfite at nakumpirma sa pamamagitan ng pagsukat ng mga antas ng enzyme sa mga fibroblast at mga antas ng cofactor sa tissue ng atay. Ang paggamot ay sumusuporta.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]