Mga bagong posibilidad sa paggamot ng mga sanggol na hemangioma na may propranolol

Ang Infantile hemangioma (IG) ay isang pangkaraniwang benign vascular tumor na nangyayari pangunahin sa mga batang preterm at babae, na may pangunahin sa ulo at leeg. Ang insidente sa mga sanggol na termino ay, ayon sa iba't ibang mga may-akda, mula 1.1-2.6% hanggang 10-12%. Ang infantile hemangioma ay natutukoy sa kapanganakan o sa lalong madaling panahon pagkatapos nito. Ang isang tampok ng infantile hemangioma ay ang posibilidad ng mabilis na pag-unlad sa loob ng unang linggo at buwan ng buhay na may pagbuo ng isang gross kosmetiko depekto at isang paglabag sa mahahalagang function.

Ang mga Hemangioma ay bahagi ng isang malaking grupo ng mga vascular anomalies. Sa panahon ng pag-aaral ng patolohiya na ito, maraming iba't ibang mga klasipikasyon ang binuo. Trabaho na ito ay batay sa internationally tinanggap pagsasanay ng pag-uuri na iminungkahi ng International Society para sa pag-aaral ng vascular anomalya (ISSVA), ayon sa kung saan ang lahat ng mga vascular anomalya ay dapat na nahahati sa vascular bukol at vascular malformations (birth defects).

Ang mga sanggol na hemangioma ay ang pinakakaraniwang tumor ng vascular. Ang congenital hemangiomas (HH) ay katulad ng mga sanggol na hemangiomas. Ang kanilang mga tampok ay ang pinakamataas na intrauterine paglago ng tumor, na madalas na umabot sa mga malalaking sukat sa kapanganakan at maaaring magkaroon ng foci ng nekrosis bilang isang pagpapahayag ng kusang pagbabalik na nagsimula na.

Sa pamamagitan ng bihirang makitang vascular mga bukol ay dapat isama «may tuktok» anhiyoma at kaposhiformnye hemangioendothelioma, maaari nilang isama sa ang pagkonsumo ng thrombocytopenia (Casa syndrome - Bach - Merritt).

Ang mga vascular malformations ay karaniwang hindi nakikita sa kapanganakan o masked para sa hemangiomas. Para sa kanila, ang hindi pangkaraniwang pagpapalaglag o mabilis na pag-unlad ay katangian. Ang nadagdag na sugat ay posible sa panahon ng mga physiological stretching.

Sa pag-unlad nito, ang infantile hemangioma ay sumasailalim sa apat na phase. Ang unang yugto (mabilis na paglaganap) ay nailalarawan sa pamamagitan ng mabilis na pag-unlad, at pagkatapos ay lumalaki ang paglago ng tumor at nagsisimula ang isang mabagal na paglaganap. Sa panahon ng pag-stabilize, ang tumor ay hindi lumalaki, ngunit sa panahon ng pagsabog phase ito sumasailalim sa reverse pag-unlad.

Sa karamihan ng mga pasyente, ang mabilis na paglaganap phase ay tumatagal ng 1-4 na buwan, ang phase ng mabagal na paglaganap - hanggang sa 6 na buwan, hanggang sa isang taon - ang phase pagpapapanatag at pagkatapos ng isang taon - ang bahagi ng involution.

Ang pathological paglago ng endothelial cells ay may mahalagang papel sa pathogenesis ng infantile hemangioma. Sa proseso ng embryogenesis, ang mga vessel ng dugo at mga selula ng dugo ay nabuo mula sa mesoderm. Sa ilalim ng impluwensiya ng mga tiyak activators ng angiogenesis hemangioblasts iibahin sa mesoderm at hindi pantay na condensing, bumubuo angiogenic mga grupo: Endothelial mga cell bumuo ng mga cell ng angiogenic panlabas na band, at pulang dugo cell - mula sa interior.

Ang ibon na hemangioma ay nagmula sa mga hemangioblast. Ang mga cell ng hemangiomas ay nagpapahiwatig ng mga marker mula sa hemopoietic, at endothelial cells. Kasunod differentiated angiogenic grupo ay convert sa isang pangunahing vascular tube (vasculogenesis), at karagdagang paglago maganap na nabuo vascular tubes kanilang samahan sa isang closed vascular network (angiogenesis). Normal angiogenesis ganap na tinatapos ang kapanganakan at maipagpatuloy lamang sa panahon ng mga panahon ng mabilis na paglago, sa ilang mga karamdaman at kundisyon (ischemia, trauma) bilang isang nauukol na bayad tugon, pati na rin sa iba't-ibang mga pathological kondisyon (halimbawa, sa mga bukol).

Ang mga regulasyon ng Angiogenesis - ay isang complex multifactorial na proseso, ngunit bilang ang pangunahing regulators ng dalawang mga kadahilanan ay maaaring makilala: VEGF - vascular endothelial paglago kadahilanan, na kung saan ay depende sa phase at FRF - fibroblast paglago kadahilanan, na kung saan rises sa phase mabilis na paglaganap at binawasan at pagkatapos ay ganap na mawala phases ng stabilization at involution.

Sa 85-90% ng mga kaso, ang infantile hemangiomas ay sumasailalim sa kusang pagbabalik bago ang simula ng edad ng pag-aaral, habang sa phase ng involution tumor marker ay tinutukoy ng apoptosis markers. Ang mekanismo ng simula ng pagbawas ng infantile hemangioma ay hindi malinaw. Ito ay kilala na ang kanilang pagbawas ay nauugnay sa isang pagtaas sa bilang ng mga mast cells at isang limang beses na pagtaas sa bilang ng mga apoptotic cells, isang third ng mga ito ay mga endothelial cells.

Sa 10-15% ng mga kaso ukol sa mga bata hemangiomas nangangailangan ng interbensyon sa proliferative phase ng buhay-nagbabantang dahil sa localization (ang respiratory tract), mga lokal na mga komplikasyon (ulceration at pagsuka ng dugo), magaslaw cosmetic depekto at sikolohikal traumatization.

Sa ngayon, parang bata hemangioma paggamot ay ulirang sapat na - lubos na isang mahabang panahon at sa mataas na dosis na ginagamit glucocorticoids (prednisone o methylprednisolone). Sa pamamagitan ng hindi pagiging epektibo ng therapy ng hormon, ang isang pangalawang-linya na gamot, interferon, ay inireseta, at sa kawalan ng katumpakan nito, vincristine.

Ang mga glucocorticoids ay partikular na epektibo sa yugto ng maagang paglaganap sa isang mataas na antas ng VEGF, na siyang pangunahing target para sa mga steroid. Pinipigilan nila ang paglago ng tumor at bawasan ang laki nito. Ang dalas ng pag-stabilize at hindi kumpletong pagpapataw ay umabot ng 30-60% sa mga unang palatandaan ng pagpapabuti lamang sa 2-3 nd linggo. Prednisolone per os karaniwang ibinibigay sa isang dosis ng 5 mg / kg para sa 6-9 na linggo, at pagkatapos ay sa isang dosis ng 2-3 mg / kg ng isa pang 4 na linggo, alternating reception - ang susunod na 6 na linggo. Ang mga steroid na may dosis na regimen ay dapat na kanselahin nang paunti-unti upang maiwasan ang adrenal crisis at renewal ng hemangioma growth.

Interferon alfa-2a o 2b (1x10 ⁶ - Zh10 ⁶ units / m2) induces unang bahagi ng kaguluhan ng hemangiomas malaki, pag-block sa migration ng endothelial at makinis na kalamnan cell, at fibroblasts sa pamamagitan ng pagbabawas collagen production at basic fibroblast paglago kadahilanan sa unang mga senyales ng pagbabalik matapos ang 2-12 ned. Paggamot.

Ang pagiging epektibo ng vincristine ay malapit sa 100% na may dosage regimen ng 0.05-1 mg / m ² infusion minsan sa isang linggo na may mga unang palatandaan ng involution pagkatapos ng 3 linggo ng paggamot.

Gayunpaman, kapag gumagamit ng mga pamantayang gamot, ang mga malubhang epekto ay kadalasang nangyayari. Sa paggamot ng prednisolone - katarata, obstructive hypertrophic cardiomyopathy, diyabetis, steatosis ng atay; interferon - lagnat, myalgia, leukopenia, hemolytic anemia, pulmonitis, interstitial nephritis; vincristine - paninigas ng dumi, sakit sa mas mababang panga, peripheral neuropathy, myelotoxicity.

Ang mga alternatibong pamamaraan ng paggamot sa hemangiomas ng mga bata ay ang operasyon ng laser, sclerosants at mga substansiyang nagbubuklod, cryodestruction, operasyon o ang kanilang iba't ibang mga kumbinasyon. Gayunpaman, sa mga kasong ito ay hindi laging posible na makamit ang ninanais na resulta.

Samakatuwid, ang mga bagong impormasyon tungkol sa isang promising ahente para sa pharmacotherapy ng vascular hyperplasia, propranolol, na matagal nang kilala bilang isang antihypertensive drug, ay may malaking interes.

Ang Propranolol ay isang di-pumipili sa beta-blocker na may antianginal, hypotensive at antiarrhythmic effect. Non-pumipili beta-adrenoceptor pag-block, ito ay may negatibong chronotropic, dromo-, BATM at inotropic epekto (puso rate slows, inhibits pagpapadaloy at excitability at binabawasan myocardial pagluma).

Sa paglipas ng taon, propranolol hindi lamang ginagamit sa mga matatanda para sa paggamot ng Alta-presyon, ngunit din sa mga bata na may sakit sa puso para sa pagwawasto ng mga katutubo sakit sa puso at arrhythmias. Sa paggamot ng para puso sakit sa mga kawani sa mga bata sa ospital ng Bordeaux (France) na pinamumunuan ni Dr S. Leaute-Labreze natagpuan na propranolol maaaring pagbawalan paglago at ibuyo ang pagbabalik ng hemangiomas. Ang isang bata na may pinagsama patolohiya - obstructive HCM na may paulit-ulit na pang-ilong hemangioma sa araw pagkatapos ng simula ng paggamot propanol, ito ay nabanggit na ang mga tumor ay naging softer at mas madidilim.

Ang dosis ng corticosteroids, na ginamit upang gamutin ang hemangioma na may maliit na tagumpay, ay nabawasan, ngunit ang tumor ay patuloy na bumaba. Matapos ang pagtigil ng paggamot sa mga corticosteroids, ang paglago ng hemangioma ay hindi ipagpatuloy, at ang ibabaw nito ay naging ganap na patag ng ika-14 na buwan. Buhay ng bata.

Ang ikalawang obserbasyon sa parehong ospital ay ginawa sa isang bata na may mababaw na batang pediatric capillary hemangioma, na matatagpuan sa kanang bahagi ng ulo, na hindi pinapayagan upang buksan ang kanang mata. Sa kabila ng paggamot sa mga corticosteroids, patuloy na tumataas ang tumor. Bilang karagdagan, inihayag ng MRI ang pagkakaroon ng mga intra-articular na istraktura na nagiging sanhi ng compression ng trachea at esophagus. Ang ultrasound na ginawa sa pasyente ay nagpakita ng isang pagtaas sa output ng puso, na may kaugnayan sa kung saan ang paggamot sa propranolol ay nagsimula sa isang dosis na 2 mg / kg / araw. Pagkaraan ng pitong araw, nabuksan ng bata ang kanyang kanang mata, at ang pagbuo malapit sa parotid gland ay nabawasan nang malaki. Ang paggamot sa prednisolone ay ipinagpapatuloy ng ika-4 na buwan. Ang buhay ng bata, ang pag-ulit ng paglago ay hindi lumitaw. Sa ika-9 na buwan. Ang kanang mata ay nabuksan nang kasiya-siya at walang malubhang suliranin sa paningin.

Matapos ang natanggap na nakasulat na pahintulot ay natanggap mula sa mga magulang, ang propranolol ay ibinigay sa siyam na higit pang mga bata na may malubhang o pagdiskrimina ng mga bata ng mga hayop na kulisap hemangiomas. Sa lahat ng mga pasyente, 24 na oras pagkatapos ng paggamot, ang isang pagbabago ng kulay ay sinusunod sa hemangiomas mula sa marubdob na pula hanggang sa kulay-lila at isang kapansin-pansing pagpapahina ng sugat. Pagkatapos nito, ang mga hemangiomas ay patuloy na lumala hanggang sa maging halos flat, na may natitirang telangiectasia ng balat. Walang mga systemic side effect ang iniulat.

Mga empleyado ng Bata Klinikal Hospital of Zurich (Switzerland) na isinasagawa ng isang nagdaan na pagtatasa ng data mula Disyembre 2008 hanggang Disyembre 2009 sa pagiging epektibo ng propranolol bilang unang-line na paggamot para sa vascular hyperplasia, pati na rin ang epekto nito sa hemodynamics. Ang pagsusuri ay isinagawa sa isang homogenous na grupo ng mga bata na may proliferative hemangiomas problema laban sa paggamot sa propranolol (2 mg / kg / araw). Ang problemang hemangiomas ay tinukoy bilang hemangiomas, na kung saan ay hindi maaaring hindi maituturing ang mga functional o cosmetic defects sa kawalan ng paggamot. Ang mga pasyente na hindi mas matanda sa 9 na buwan ang nakaranas ng isang buong 2-araw na eksaminasyong nosocomial ay kasama sa pag-aaral, kung wala nang nakaraang corticosteroid therapy. Ang mga magulang ng mga pasyente ay kailangang pumayag sa paggamit ng gamot para sa di-tuwirang mga layunin. Bilang karagdagan sa mga paggamot na may propranolol, alternatibo o katulong paggamot ay hindi natupad (dalawang sanggol dati unsuccessfully ginanap sa laser therapy - ang kanilang mga bukol ay patuloy upang madagdagan ang laki).

Ang resulta ay tinatayang mula sa mga litrato gamit ang visual analog scale (VAS), ayon sa ultrasound at, kung kinakailangan, isang pagsusuri sa optalmolohiko. Ang pagkahilig sa therapy at mga parameter ng hemodynamic ay naitala mula sa simula ng therapy para sa isang mahabang panahon sa takdang panahon. Dalawampu't-limang bata ang kasama sa pag-aaral (ibig sabihin edad 3.6 (1.5-9.1) na buwan). Ang ibig sabihin ng oras ng pag-follow up ay 14 (9-20) na buwan. At 14 na pasyente ang nakakumpleto ng paggamot sa isang average na edad ng 14.3 (11.4-22.1) buwan. Na may average na tagal ng paggamot ng 10.5 (7.5-16) buwan. Sa lahat ng mga pasyente pagkatapos ng 7 buwan. Sinusunod namin ang isang makabuluhang pagbawas sa kulay intensity hemangiomas (hanggang sa - 9 Vas) at isang makabuluhang pagbawas sa ang halaga hyperplasia (hanggang - 10 sa VAS). Ang kapal ng lesyon nakita ng ultrasound, sa simula ng paggamot at sa 1 buwan ay isang average ng 14 (7-28) at 10 mm (5-23) mm ayon sa pagkakabanggit. Sa mga batang may mga sugat ng mga periokular site, ang astigmatismo at amblyopia ay inalis sa loob ng 8 linggo. Ang pangkalahatang tolerability ng bawal na gamot ay mabuti, walang binagong mga pagbabago sa hemodynamic. Sa pangkalahatan, ang mga salungat na mga kaganapan sa panahon ng paggamot na may propranolol ay napakaliit kumpara sa malubhang epekto ng corticosteroids at interferon-a (na pag-unlad malamya diplegia na may posibilidad ng 25%). Walang mga makabuluhang pagkakaiba sa pagkamaramdamin sa pagitan ng malalim at mababaw na hemangiomas, ngunit ito ay lumilikha ng isang tiyak na impression na mababaw hemangiomas iwan teleangiektazicheskie mga pagbabago sa balat, habang malalim na hemangiomas ay mas malamang na mawala nang tuluyan.

Sa dalawa sa 14 na pasyente na nakaranas ng paggamot, isang maliit na muling paglago at pagpapaputi ng hyperplasia ay naobserbahan nang 8 linggo pagkatapos ng pagtigil ng therapy. Ang mga pasyente ay muling inatasan sa propranolol 11 at 8.5 na buwan. Ayon sa pagkakabanggit sa isang matagumpay na kinalabasan. Ang mga pakikipag-ugnayan, tila, ay nangyari sa mga 20-40% ng mga kaso. Kapansin-pansin na ang muling paglago ng hemangiomas matapos ihinto therapy ay din ay na-obserbahan sa mga bata mas matanda kaysa sa 12-14 months., T. E. Sa isang pagkakataon kapag ang phase hyperplasia paglaganap ay pinaniniwalaan na na-nakumpleto. Ang hindi inaasahang kababalaghan ay maaaring magpahiwatig na ang propranolol ay nagpipigil sa natural na paglaki ng hemangiomas. Ang mga palatandaan na nagpapahiwatig ng posibilidad ng pagpapatuloy ng pag-unlad pagkatapos ng pagbagsak ng paggamot ay hindi pa kilala. Gayunpaman, ang mga pag-ulit ng hemangiomas ay kadalasang nangyayari, at ang mga pasyente ay tumugon nang maayos upang maulit ang therapy.

Ang mahigpit na pamantayan para sa pagpili ay naiiba sa pagsasaliksik ng mga Swiss doctor, na naglalarawan ng mga grupo ng mga pasyente ng iba't ibang edad na may iba't ibang yugto at mga alon ng hemangiomas at nakatanggap ng alternatibong therapy kasama ng propranolol. Ang mahusay na epekto at mahusay na tolerability ng propranolol ay nakumpirma at ito ay iminungkahi na gamitin ito bilang isang unang-line na gamot para sa paggamot ng mga bata hemangiomas.

J. Goswamy et al. Iniulat ang paggamit ng propranolol (2 mg / kg / araw, nahahati sa 3 dosis) sa 12 mga bata (9 babae) na may average na edad na 4.5 buwan sa 1-9 na linggo. (karaniwan - 4 na linggo), na dati ay ginagamot sa corticosteroids bilang first-line therapy. Walang mga epekto sa paggamot ng propranolol, maliban sa lumilipas na bradycardia sa isang pasyente, na nawala sa sarili nito. Ang mga may-akda ay naniniwala na ang propranolol ay maaaring ang ginustong opsyon para sa paggamot ng infantile hemangioma bilang isang first-line na gamot.

Ang mga katulad na resulta ay nakuha sa pamamagitan ng YBJin et al. Sa isang prospective na pag-aaral ng paggamit ng propranolol bilang unang linya ng gamot para sa paggamot ng infantile hemangioma sa 78 mga bata na may average na edad na 3.7 buwan (1.1-9.2 buwan). Ang Therapy ay tumagal ng isang average ng 7.6 na buwan (2.1-18 na buwan). Pagkatapos ng isang linggo ng paggamot, ang pagbabalik ng hemangioma ay naobserbahan sa 88.5% ng mga kaso, at pagkatapos ng 1 buwan. - Sa 98.7%. Bago ang paggamot, ang ulceration ng hemangiomas ay naganap sa 14 na pasyente, ito ay naganap pagkatapos ng 2 buwan. Paggamot na may propranolol. Ang mahina ang mga epekto ng propranol ay nasa 15.4% ng mga kaso, na paulit-ulit na paglago ng hemangiomas matapos pigilan ang paggamot - sa 35.9%.

A. Zvulunov et al. Iniulat ang mga resulta ng paggamot propronololom (2.1 mg / kg / araw, saklaw 1.5-3 mg / kg / araw para sa 1-8 na buwan., isang average ng 3.6 na buwan.) 42 mga may sakit mga bata (edad 7 hanggang 12 buwan) sa hemangiomas sa post-proliferative phase. Ang index ng visual scale ng hemangiomas bilang resulta ng paggamot ay bumaba mula sa 6.8 hanggang 2.6 (p <0.001). Bago ang paggamot, ang halaga ng tagapagpahiwatig na ito ay nabawasan para sa buwan sa pamamagitan ng 0.4%, at sa paggamot na may propranolol - ng 0.9% (p <0.001). Ang mga epekto ay menor de edad at naobserbahan sa 4 na pasyente: 2 ay may lumilipas na mga karamdaman sa pagtulog, 1 ay may lumilipas na dyspnea at 1 ay nag-aantok. Sa walang kaso ay kinakailangan upang matakpan ang paggamot sa propranolol. Batay sa mga resultang ito, ang mga may-akda gumawa ng isang makatwirang konklusyon na propranolol ay katangi-tangi epektibo sa pagpapagamot ng hemangiomas at maaaring inirerekomenda bilang unang linya ng bawal na gamot para sa paggamot ng parang bata hemangiomas hindi lamang paglaganap ngunit din sa postproliferativnoy phase.

Samakatuwid, ayon sa panitikan, ang mga resulta ng paggamit ng propranolol sa infantile hemangioma sa loob ng 3 taon ay nagpapahiwatig ng mga halatang bentahe ng gamot na ito sa dating ginamit na prednisolone, interferon, vincristine:

• suspensyon ng hindi lamang paglago, kundi pati na rin ang pagbawas sa sukat ng tumor na may 100% na resulta;
• ang mga unang palatandaan ng pagpapabuti (mga pagbabago sa kulay at density ng tumor) kasing aga ng unang araw ng paggamot;
• isang makabuluhang pagbawas sa kurso ng natural na kurso ng infantile hemangioma;
• ang posibilidad ng pagkansela ng glucocorticoids;
• mas mababa ang tagal ng paggamot;
• bihirang at paulit-ulit na pagbabalik sa dati;
• mas mababa ang bilang at kadalian ng mga epekto;
• cheapness ng gamot;
• multidirectional na mekanismo ng pagkilos.

Isaalang-alang natin nang mas detalyado ang mekanismo ng pagkilos ng propranolol. Ang propranolol ay nagdudulot ng pagpapaliit ng mga sisidlan ng hemangioma. Bilang ay kilala, ito ay kinokontrol ng iba't-ibang mga endogenous mga kadahilanan, bukod sa kung saan ang pangunahing papel nilalaro sa pamamagitan ng autonomic nervous system neurotransmitter adrenaline na maaaring maging sanhi ng vasoconstriction sa pamamagitan ng pag-activate beta1-adrenergic receptor, o vasodilation pamamagitan ng pag-activate ng beta2-adrenergic receptors. Depende sa bahagyang presyon ng oxygen at carbon dioxide, ang tono ng mga vessel ay nadagdagan o nabawasan nang naaayon. Higit pa rito, ang tono ay regulated at iba pang mga mediators na mag-humapit vessels (endothelin-1, angiotensin II, vasopressin) o pagpapalawak ng mga ito (prostacyclin, nitrik oksido at dopamine).

Vasodilating epekto ng adrenaline na sanhi ng beta2-adrenoceptor activation mediated sa pamamagitan ng isang kaskad ng biochemical signal transmission. Ang activate ng adrenaline na beta2 receptors ay nakikipag-ugnayan sa Gs-protein sa endothelial cells. Ito trimeric GTP-bisang protina sa pakikipag-ugnayan sa receptor decomposes sa a-subunit, na kung saan ay ang palitan ng GDP para sa GTP ay aktibo, at beta-gamma-subunit (ito ay maaaring makamtan ng intrinsic na aktibidad), ang a-subunit nakikipag-ugnayan sa lamad enzyme adenylate cyclase. Adenylate cyclase catalyzes ang conversion ng ATP sa cyclic AMP (kampo), na nagsisilbing bilang isang pangalawang sugo at pagiging aktibo protina kinase A (kampo-umaasa kinase A). Ang aktibo catalytic subunit A kinase phosphorylates iba't-ibang mga protina na substrates nito. Kaya mayroong isang paglipat ng isang pospeyt grupo mula sa ATP sa mga tiyak na amino acid nalalabi (serine o threonine). Sa endothelial cell, aktibo A-kinase stimulates NO-synthase, na hahantong sa mas mataas na WALANG produksyon at release. NO diffuses sa makinis na mga cell ng kalamnan, sa pagliko, aktibo natutunaw guanylate cyclase saan catalyses ang pagbuo ng cyclic guanosine monophosphate (cGMP). Ang huli ay nagpapatakbo ng protina kinase G, na nagpapahiwatig ng vascular relaxation sa pamamagitan ng phosphorylation ng myosin.

Inhibited ng Propranolol ang pagkilos ng vasodilator ng adrenaline sa pamamagitan ng pag-block sa beta2-adrenoreceptors. Bilang resulta ng pagpapaliit ng mga daluyan ng dugo, bumababa ang daloy ng dugo sa tumor, ang kulay ng mga pagbabago sa tumor at ang kasidhian nito ay nagiging (milder) 1-3 araw pagkatapos magsimula ng paggamot.

1. Vasodilation. Ang control ng tono ng vascular, ang beta-adrenergic agonist ay nagiging sanhi ng vasodilation sa pamamagitan ng paglabas ng NO. Sa kaibahan, ang mga beta-adrenergic na antagonist, tulad ng propranolol, ay nagiging sanhi ng vasoconstriction (sa pamamagitan ng inhibiting synthesis at releasing NO).
2. Angiogenesis. Beta-adrenergic agonists pasiglahin ang pagbubuo ng pro-angiogenic salik (paglago kadahilanan (VEGF at bFGF) at matrix metalloproteinases (MMP-2 at MMP-9)) at i-activate ang mga pro-angiogenic cascades (ERK / MAPK), na ay sinamahan ng nadagdagan angiogenesis. Propranolol nababawasan ang antas ng pro-angiogenic protina at pagbawalan ang kaskad ng ERK / MAPK, na kung saan ay sinamahan ng isang pagbaba ng angiogenesis.
3. Apoptosis. Ang beta-adrenergic agonists ay nagbabawal sa apoptosis na may src. Sa kaibahan, ang beta-blockers ay nagpapahiwatig ng apoptosis.

Propranolol din binabawasan ang pagpapahayag ng VEGF. Sa proliferative phase ng hemangioma formation ay nagdaragdag collagenase IV, proangiogenic kadahilanan, vascular endothelial paglago kadahilanan (VEGF) at, sa isang mas mababang lawak, fibroblast paglago kadahilanan. Sa involution ng hemangioma, bumababa ang kanilang pagbubuo. Tissue inhibitor ng metalloproteinase (TIMP) ay ipinahayag lamang sa yugto ng kaguluhan ng hemangiomas. Kapag hypoxia ay nagdaragdag VEGF expression dahil sa isang pagtaas sa mga transcription factor, hypoxia inducible HIF-la: oxygen kakulangan ay humantong sa nadagdagan intracellular konsentrasyon ng HIF-la sa aktibong form. HIF-la induces pagkasalin ng VEGF gene, na nagreresulta sa mas mataas na paglaganap ng endothelial cell at nakapaligid na secreted proteases (metalloproteases), na kung saan ay kinakailangan para sa pagbabagong-tatag ng ekstraselyular matrix differentiation koordinasyon vascular cell (endothelial cell, makinis kalamnan cell, pericytes) at angiogenesis. Ang bagong nabuo sasakyang-dagat dagdagan ang paghahatid ng oxygen, na kung saan ay humahantong sa isang pagbawas sa mga aktibong form ng HIF-la antas at kasunod na pagpapahayag ng VEGF. Dahil dito, may mga physiological mekanismo ng regulasyon ng angiogenesis kapag ang pagpapalit ng oxygen bahagyang presyon.

Mahalaga, VEGF expression ay kinokontrol hindi lamang ang oxygen bahagyang presyon (sa tulong ng HIF-la), ngunit din sa pamamagitan ng adrenergic pagpapasigla. Ipinakita na ang epinephrine at norepinephrine ay maaaring magbuod ng ekspresyon ng VEGF. Src - ay isang tagapamagitan ng protina kinase A, na kung saan ay kabilang sa pamilya ng mga cytoplasmic tyrosine kinase kasangkot sa signal transduction kaskad ng ekstraselyular signal-umaasa kinases (ERK) / mitogenstimuliruemyh protina kinases (MAPK). ERK, at MAPK ay serine / threonine kinases phosphorylate nuclear transcription kadahilanan na umayos ang expression ng maraming mga gene na kasangkot sa pagkontrol ng paglaganap. VEGF mismo ay pro-angiogenic epekto, hindi bababa sa bahagi na sanhi ng pag-activate ng ERK / MAPK kaskad. Samakatuwid, kapag stimulating ang beta2-adrenoceptor paglaganap ng endothelial cell ay maaaring maging aktibo sa pamamagitan ng dalawang iba't ibang mekanismo: ang pagtaas ng aktibidad ng pagbibigay ng senyas pathway ERK / MAPK (marahil sa pamamagitan src, non-cellular receptor) at induction ng release ng VEGF, na maaaring mismo activate ang kaskad ng ERK / MAPK . Samakatuwid beta-blockers tulad ng propranolol, pagbabawas ng pagpapahayag ng VEGF, pagbawalan angiogenesis. Ang pagkuha sa account na ang endothelial cell proliferative disorder ay kritikal sa pathogenesis ng hemangiomas, ang kakayahan upang pagbawalan ang beta-blockers VEGF aktibidad maaaring ipinaliwanag sa pamamagitan ng kanilang malinaw na epekto sa paglaganap ng hemangiomas. Ito ay na interesante sa mga tandaan na ang isang katulad na epekto ay nakita para sa corticosteroids ay pa rin na ginagamit para sa paggamot ng hemangiomas.

Ang isa pang tampok ng beta-blockers ay ang kanilang mga epekto sa aktibidad ng matrix metalloproteinases (MMP), na may kaugnayan sa natutunaw at lamad-bound proteases catalyzing ang marawal na kalagayan at pagbabago ng ekstraselyular matrix protina. Sila-play ng isang pangunahing papel sa physiological at pathophysiological proseso tulad ng paglaganap ng mga cell, ang kanilang mga paglilipat at pagdirikit, embryogenesis, sugat paglunas at angiogenesis kasangkot sa tumor paglago at metastasis. Sa ilalim ng physiological kondisyon, ang aktibidad ng MMP ay regulated sa iba't ibang mga antas: transcription, activation ng hindi aktibong mga precursors (tsimogenov), pakikipag-ugnayan sa mga bahagi ng ekstraselyular matrix, at pagsugpo ng endogenous inhibitors tulad ng TIMP.

Sa mga batang may hemangiomas sa proliferative phase, nadagdagan ang mga antas ng isoenzymes MMP-2 at MMP-9 sa mga sample ng dugo at tissue ay ipinahayag. Ang MMP-9 ay kasangkot sa paglilipat ng mga endothelial cells at tubulogenesis (ang unang yugto ng angiogenesis). Ipinakita na ang pagbabawal ng MMP-9 ay nagpapabagal sa angiogenesis ng endothelial cells ng microvessels ng tao.

May katibayan na ang pagpapahayag ng MMP-9 at MMP-2 ay kinokontrol ng beta-adrenoreceptors. Ang pinataas na pagpapahayag ng MMP-2 at MMP-9, na dulot ng agonists (epinephrine at norepinephrine), ay inhibited ng propranolol. Ang pagbaba sa propranolol expression ng MMP-9 ay humahantong sa pagsugpo ng tubulogenesis ng endothelial cells, na kung saan ay ang mekanismo ng antiangiogenic effect ng propranolol.

Ang mga proseso ng apoptosis ay kinokontrol ng ilang capsas, procapsase at mga protina ng pamilya ng B-cell ng lymphoma 2 (bcl-2). Ang isang mababang antas ng apoptosis ay sinusunod sa proliferative phase sa hemangiomas. Gayunpaman, sa phase ng involution, ang dalas ng apoptosis ay nadagdagan ng 5 beses, at ang pagpapahayag ng bcl-2 na protina na inhibiting apoptosis ay bumababa sa kahanay. Ang pagbangga ng beta-adrenergic receptors na may propranolol ay maaaring magbunga ng apoptosis sa iba't ibang mga selula: sa mga selula ng endothelial o sa mga selula ng pancreatic cancer. Nang kawili-wili, beta1 - pumipili blocker metoprolol ay makabuluhang mas mababa binibigkas apoptotic effect at beta2 - pumipili blocker butoksamin induces mas apoptosis kumpara sa propranolol. Dahil dito, ang induction ng apoptosis ay maaaring isa pang posibleng mekanismo para sa therapeutic action ng propranolol laban sa hemangiomas ng mga bata.

Sa lahat ng mga pakinabang ng propranolol, ito, tulad ng anumang lunas, ay walang mga kakulangan - mga epekto. Ito ay isang kilalang bradycardia, hypotension, AV-blockade, bronchospasm (kadalasan sa mga bata sa atopic), Raynaud's syndrome, bihira - mga allergic reaksyon sa balat.

Kung ang mga naturang paglabag ay naroroon sa simula, ito ay isang kontraindiksyon sa pagtatalaga ng propranolol. Kaya maingat na pagpili ng mga pasyente bago simulan ang therapy sa gamot na ito. Ang paggamit ng beta-blockers ay dapat na iwasan sa unang linggo ng buhay, kapag ang mga bagong silang na sanggol ay unti-unting naabot ang pinakamainam na antas ng pag-inom ng gatas at ang mga pagkakataon na magkaroon ng spontaneous hypoglycemia ay mataas. Karamihan sa mga sanggol na may hemangiomas na tumatanggap ng paggamot ay mas matanda at may sapat na nutritional status.

Propranolol ay ginagamit sa mga bata para sa iba't ibang mga indications (hypertension, sapul sa pagkabata puso depekto, supraventricular tachycardia, pahabang agwat ng Qt syndrome, hyperthyroidism) sa isang dosis ng 8 mg / kg / araw. Sa paggamot ng hemangiomas propranolol sinusunod komplikasyon tulad ng hypotension, bradycardia at sinus hypoglycemia, na kung saan ay walang malubhang clinical kabuluhan, kundi itinuturo sa pangangailangan ng maingat na pagsubaybay at monitoring ng lahat ng mga sanggol na may propranolol sa paggamot ng hemangiomas. Posibleng bungy epekto ng propranolol ay mas kaunting mga klinikal na kabuluhan sa paghahambing na may malubhang epekto (malamya diplegia) gumamit noon ng anti-angiogenic mga gamot tulad ng interferon-a. Ang di-kanais-nais na mga epekto ng corticosteroid therapy ay kilala rin.

Ang ipinanukalang dosis na regimen ng propranolol - 2-3 mg / kg sa 2-3 doses - ay hindi isinasaalang-alang ang mga indibidwal na katangian ng mga pasyente. Ang antas ng biotransformation ng propranolol ay naiiba sa iba't ibang mga pasyente, at may kaugnayan dito, kapag ang parehong dosis ng gamot ay ibinibigay, ang mga konsentrasyon na naiiba sa bawat isa sa pamamagitan ng isang kadahilanan ng 10-20 ay maaaring makuha. Ito ay dahil sa ang katunayan na propranolol ay metabolized sa paglahok ng cytochrome B-450 isoenzyme CYP2D6, na may genetic polymorphism. Ang buong populasyon ay nahahati sa mabagal, mabilis at normal na metabolizer. Ang resulta ng mutation ng CYP2D6 gene ay maaaring ang kakulangan ng pagbubuo ng enzyme na ito, ang pagbubuo ng isang may kakulangan na protina na kulang sa aktibidad o may nabawasan na aktibidad. Ang pagkalat ng mabagal na metabolizer sa iba't ibang grupong etniko ay malaki ang pagkakaiba. Ito ay kilala na sa populasyon ng Europa, kabilang sa mga Russian, mayroong 5-10% sa kanila.

Ang clinical kabuluhan ng mabagal na metabolismo - sa enhancing ang epekto nakatalaga sa karaniwang therapeutic dosis ng propranolol at marami pang iba madalas at unang bahagi (dahil sa ang pagbaba sa clearance) pag-unlad ng mga side effect tulad ng hypotension, bradycardia, AV-block at bronchospasm.

Ang mga mabilis na metabolizer para sa CYP2D6 ay mga carrier ng isang mutant allele, na kung saan ay isang pagdodoble (pagkopya) ng CYP2D6 gene.

Ang nasabing mga pasyente ay dapat asahan ang isang pagbawas sa therapeutic effect dahil sa mabilis na pag-biotransformation at pag-aalis ng mga bawal na gamot, para propranolol sila ay dapat na ibinibigay sa nadagdagang dosis ng 3 mg / kg o mas madalas - 4 na beses sa isang araw.

Gayunpaman, kahit na sa isang normal na antas para sa isang mahabang tagal ng propranolol metabolismo application nito ay humahantong sa isang pagbawas sa ang biotransformation ng bawal na gamot, na kung saan ay sinamahan ng isang pagtaas sa kanyang eliminasyon kalahati panahon. Alinsunod dito, ang dalas ng pangangasiwa ng bawal na gamot ay dapat bawasan o ang dosis ay nabawasan sa 1 / 4-1 / 2 ng unang dosis. Ito ay samakatuwid ay naaangkop sa mga pasyente na may infantile hemangioma bago prescribing propranolol matukoy ang paunang aktibidad ng CYP2D6, na kung saan ay kikilalanin ang isang grupo ng mga tao na may mabagal, mabilis at normal na metabolismo ng propranolol upang piliin ang naaangkop na dosing pamumuhay ibinibigay sa mga pasyente upang ma-optimize ang dosis ng propranolol at ang therapeutic effect. Kasabay nito ang hindi ikapangyayari pagtukoy cytochrome P450 isoenzymes ay maaaring magsimula ng paggamot na may propranolol na may panimulang dosis ng 1 mg / kg, na may pagtanggap dalas 2 beses sa isang araw, at sa kawalan ng malinaw na pagbabago sa puso rate, presyon ng dugo o anumang iba pang mga side effect itataas ito sa ang inirerekumendang antas ng 2 mg / kg 3 beses sa isang araw.

Given sa itaas, ang mga may-akda iminumungkahi ang mga sumusunod na taktika ng pagmamanman ng mga pasyente na inireseta propranolol.

Sa unang 6 na oras pagkatapos magreseta ng propranolol, ang presyon ng dugo at pulso ay sinusubaybayan bawat oras. Sa kawalan ng mga side effect, ang bata ay inilabas para sa paggamot sa bahay at pagkatapos siniyasat 10 araw mamaya, pagkatapos ay isang beses sa isang buwan - upang masuri ang tolerability ng gamot. Sa kasong ito, ang presyon ng dugo at pulso, timbang (para sa pagsasaayos ng dosis) ay sinusukat. Kung maaari, ang isang ultrasound na pagsukat ng tumor ay ginaganap sa ika-60 araw ng paggamot. Sa bawat pagbisita, ang tumor ay nakuhanan ng litrato. Ang isang regular na centimeter tape ay maaari ding gamitin upang masukat ang tumor.

Ang mga klinikal na pag-aaral ng paggamit ng propranolol para sa paggamot ng infantile hemangioma ay isinasagawa sa RCCH (Moscow).

Ang layunin ng pag-aaral ay upang matukoy ang mga indications, upang gawin ang mga regimens sa paggamot, upang masubaybayan ang drug therapy at ang pamantayan ng pagiging epektibo para sa paggamot ng mga blockers ng angiogenesis sa pamamagitan ng infantile hemangioma.

Ang mga pasyente na may infantile hemangioma ay pinili sa yugto ng paglaganap (45 mga pasyente mula sa 2 buwan hanggang 1.5 taon). Ang pag-aaral ay hindi kasama ang mga pasyente na may contraindications sa appointment ng beta-blockers.

Ang lahat ng mga pasyente na kasama sa pag-aaral ay inireseta propranolol para sa isang panahon ng 6 na buwan. Ang panimulang dosis ay 1 mg / kg / araw. Sa pamamagitan ng isang undetectable tumor regression, ang dosis ay nadagdagan sa 3 mg / kg / araw o prednisolone ay inireseta Karagdagang, at sa mga pasyente mas matanda sa 1 taon, endovascular occlusion ay ginanap.

Bago magsimula ang paggamot, ang isang detalyadong paglalarawan ng lokal na katayuan at pagkuha ng litrato ay natupad. Pagkatapos ng appointment ng therapy para sa 7 araw, ang lokal na katayuan ay tinatasa araw-araw, pagkatapos - isang beses sa isang buwan.

Upang matukoy ang kaligtasan ng therapy sa mga pasyente bago ang appointment ng paggamot, electrocardiography na may isang pagtatasa ng rate ng puso at atrioventricular pagpapadaloy ay ginanap. Sa unang 7 araw. Ang rate ng puso ay sinusukat araw-araw, at sa ikapitong araw na electrocardiography (simula dito - buwanang) ay ginanap. Ang mga pasyente na higit sa 10 taong gulang ay sinusubaybayan din para sa arterial blood pressure at panlabas na paggagamot.

Sa pag-unlad ng bradycardia, atrioventricular blockades ng II-III degrees, arterial hypotension at bronchial sagabal, ang therapy ay hindi na ipagpatuloy.

Ang mga resulta ay nasuri ng pagtigil ng paglago at isang pagbawas sa laki ng hemangiomas, upang mabawasan ang density at kulay liwanag, pati na rin ang paggaling ng itropiko disorder sa tumor ibabaw at ang kawalan ng negatibong klinikal na dynamics.

Ang anim na buwan na paggamot ay nakumpleto sa 10 mga pasyente, sa 6 na pasyente ang paggamot ay hindi na ipagpatuloy dahil sa mga side effect, sa 29 ang paggamot ay nagpatuloy. Ang lahat ng mga pasyente na nakumpleto ang paggamot ay may kumpletong pagbabalik ng hemangioma, ngunit tatlong pasyente ang nangangailangan ng pagtaas sa dosis ng propranolol, at ang isa ay may endovascular occlusion. Sa patuloy na paggamot, ang mga hemangioma ay nasa iba't ibang yugto ng pagbabalik, ngunit ang rate ng pagbabalik ay nag-iiba. Sa 11 pasyente na ito ay hindi sapat na mga pagwawasto kinakailangan paggamot: dosis pagdami propronalola (10 mga pasyente), ang pagdaragdag ng iba pang mga therapies, kabilang ang destination kortikosterioidov (3 pasyente) at ng endovascular hadlang (5 mga pasyente).

Bilang isang resulta ng aming pag-aaral, maaari naming tapusin na propranolol ay epektibo at sapat na ligtas sa paggamot ng infantile hemangioma at maaaring magamit bilang isang unang-line paghahanda. Ang maliwanag therapeutic effect ng propranolol laban sa paglago ng hemangiomas ay maaaring dahil sa tatlong molecular mechanisms: vasoconstriction, pagsugpo ng angiogenesis, at induction ng apoptosis. Ang lahat ng ito ay maaaring kasangkot sa lahat ng mga antas ng paggamot: maaga (pagbabago sa kulay ng ibabaw sa pamamagitan ng hemangiomas), intermediate (pagtigil sa paglago ng hemangioma) at late (pagbabalik ng tumor). Apoptosis ay hindi laging humantong sa isang kumpletong pagbabalik ng hemangioma at pagkatapos ng paghinto ng paggamot sa propranolol, ang paglago nito ay maaaring ipagpatuloy. Ang paggamot ay dapat tumagal hanggang sa pagkumpleto ng proliferative phase ng hemangioma. Upang bumuo ng isang protocol para sa pinakamainam na dosing ng bawat pasyente, kinakailangan ang karagdagang pananaliksik.

Prof. Yu A. A. Polyaev, prof. S. S. Postnikov, Cand. Honey. Agham na si AA Mylnikov, Cand. Honey. RV Garbuzov, A. G. Narbutov. Mga bagong posibilidad sa paggamot ng mga sanggol na hemangioma sa tulong ng propranolol // Praktikal na gamot. 8 (64) Disyembre 2012 / volume 1

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],