Mga bagong posibilidad sa paggamot ng infantile hemangiomas na may propranolol

Ang infantile hemangioma (IH) ay isang pangkaraniwang benign vascular tumor na nangyayari pangunahin sa mga napaaga at babaeng sanggol, na nakararami sa ulo at leeg. Ang saklaw sa mga full-term newborns, ayon sa iba't ibang mga may-akda, ay umaabot mula 1.1-2.6% hanggang 10-12%. Ang infantile hemangioma ay nasuri sa kapanganakan o ilang sandali pagkatapos nito. Ang isang tampok ng infantile hemangioma ay ang posibilidad ng mabilis na paglaki sa mga unang linggo at buwan ng buhay, na may pagbuo ng isang gross cosmetic defect at pagkagambala sa mahahalagang function.

Ang hemangiomas ay bahagi ng isang malaking grupo ng mga vascular anomalya. Sa panahon ng pag-aaral ng patolohiya na ito, maraming iba't ibang mga pag-uuri ang nabuo. Ang gawaing ito ay batay sa pag-uuri na tinanggap sa pagsasanay sa mundo, na iminungkahi ng International Society for the Study of Vascular Anomalies (ISSVA), ayon sa kung saan ang lahat ng vascular anomalya ay dapat nahahati sa mga vascular tumor at vascular malformations (developmental defects).

Ang infantile hemangioma ay ang pinakakaraniwang vascular tumor. Ang congenital hemangiomas (CH) ay katulad ng infantile hemangioma. Ang kanilang kakaiba ay ang pinakamataas na intrauterine tumor growth, na kadalasang umaabot sa malalaking sukat sa kapanganakan at maaaring magkaroon ng foci ng nekrosis bilang isang pagpapakita ng kusang pagbabalik na nagsimula na.

Ang mga bihirang vascular tumor ay kinabibilangan ng tufted angiomas at Kaposiform hemangioendotheliomas; maaari silang isama sa pagkonsumo ng thrombocytopenia (Kazakh-Merritt syndrome).

Ang mga vascular malformations ay kadalasang hindi nakikita sa kapanganakan o disguised bilang hemangiomas. Hindi sila nailalarawan sa alinman sa kusang pagbabalik o mabilis na paglaki. Ang pagtaas sa dami ng sugat ay posible sa mga panahon ng physiological stretching.

Ang infantile hemangioma ay dumaan sa apat na yugto sa pag-unlad nito. Ang unang yugto (mabilis na paglaganap) ay nailalarawan sa pamamagitan ng mabilis na paglaki, pagkatapos ay bumagal ang paglaki ng tumor at nangyayari ang isang mabagal na yugto ng paglaganap. Sa yugto ng pagpapapanatag, ang tumor ay hindi lumalaki, at sa yugto ng involution, ito ay sumasailalim sa reverse development.

Sa karamihan ng mga pasyente, ang yugto ng mabilis na paglaganap ay tumatagal mula 1 hanggang 4 na buwan, ang mabagal na yugto ng paglaganap ay tumatagal ng hanggang 6 na buwan, ang yugto ng pagpapapanatag ay tumatagal ng hanggang isang taon, at pagkatapos ng isang taon, ang yugto ng involution.

Ang pathological na paglaki ng mga endothelial cells ay may mahalagang papel sa pathogenesis ng infantile hemangioma. Sa panahon ng embryogenesis, ang mga daluyan ng dugo at mga selula ng dugo ay nabuo mula sa mesoderm. Sa ilalim ng impluwensya ng mga tiyak na angiogenesis activator, ang mesoderm ay nagkakaiba sa mga hemangioblast at, hindi pantay na pag-compact, ay bumubuo ng mga angiogenic na grupo: ang mga endothelial cell ay nabuo mula sa mga panlabas na selula ng angiogenic group, at ang mga selula ng dugo ay nabuo mula sa mga panloob.

Ang infantile hemangioma ay nagmula sa mga hemangioblast. Ang mga selula ng Hemangioma ay nagpapahayag ng mga marker mula sa mga selulang hematopoietic at endothelial. Kasunod nito, ang pagkakaiba-iba ng angiogenic group ay nagiging isang pangunahing vascular tube (vasculogenesis), at pagkatapos ay ang paglaki ng mga nabuo na vascular tubes ay nangyayari, ang kanilang pag-iisa sa isang closed vascular network (angiogenesis). Ang normal na angiogenesis ay ganap na nagtatapos sa pamamagitan ng kapanganakan at ipinagpatuloy lamang sa mga panahon ng mabilis na paglaki, sa ilang mga sakit at kondisyon (ischemia, trauma) bilang isang compensatory reaction, pati na rin sa iba't ibang mga pathological na kondisyon (halimbawa, mga tumor).

Ang regulasyon ng angiogenesis ay isang kumplikadong proseso ng multifactorial, ngunit ang dalawang mga kadahilanan ay maaaring makilala bilang pangunahing mga regulator: VEGF - vascular endothelial growth factor, nakasalalay sa phase, at FRF - fibroblast growth factor, na nagdaragdag sa yugto ng mabilis na paglaganap at bumababa, at pagkatapos ay ganap na mawala sa mga yugto ng stabilization at involution.

Sa 85-90% ng mga kaso, ang mga infantile hemangiomas ay sumasailalim sa kusang pagbabalik bago ang edad ng paaralan, at sa yugto ng involution, ang mga marker ng apoptosis ay tinutukoy sa mga selula ng tumor. Ang mekanismo ng pagsisimula ng pagbawas ng infantile hemangioma ay hindi malinaw. Ito ay kilala na ang kanilang pagbawas ay nauugnay sa isang pagtaas sa bilang ng mga mast cell at isang limang beses na pagtaas sa bilang ng mga apoptotic na mga cell, isang third nito ay endothelial.

Sa 10-15% ng mga kaso, ang infantile hemangiomas ay nangangailangan ng interbensyon sa proliferative phase dahil sa localization na nagbabanta sa buhay (respiratory tract), mga lokal na komplikasyon (ulceration at dumudugo), gross cosmetic defect at psychological trauma.

Hanggang ngayon, ang therapy para sa infantile hemangioma ay medyo na-standardize - ang mga glucocorticoids (prednisolone o methylprednisolone) ay ginamit sa medyo mahabang panahon at sa mataas na dosis. Kung ang hormonal therapy ay hindi epektibo, ang pangalawang linya na gamot, interferon, ay inireseta, at kung ito ay hindi epektibo, vincristine.

Ang mga glucocorticoid ay lalong epektibo sa maagang yugto ng paglaganap na may mataas na antas ng VEGF, na siyang pangunahing target para sa mga steroid. Pinipigilan nila ang paglaki ng tumor at binabawasan ang laki nito. Ang dalas ng pagpapapanatag at hindi kumpletong pagpapatawad ay umabot sa 30-60% na may mga unang palatandaan ng pagpapabuti lamang sa ika-2-3 linggo. Ang prednisolone per os ay karaniwang inireseta sa isang dosis na 5 mg / kg para sa 6-9 na linggo, pagkatapos ay sa isang dosis ng 2-3 mg / kg para sa isa pang 4 na linggo, alternating intake - sa susunod na 6 na linggo. Ang mga steroid na may ganitong dosis ng regimen ay dapat na unti-unting ihinto upang maiwasan ang krisis sa adrenal at muling paglago ng hemangioma.

Ang interferon alpha-2a o 2b (1x10 ⁶ - 3x10 ⁶ U/m2) ay nag-uudyok ng maagang involution ng malalaking hemangiomas sa pamamagitan ng pagharang sa paglipat ng endothelial at makinis na mga selula ng kalamnan, pati na rin ang mga fibroblast sa pamamagitan ng pagbabawas ng produksyon ng collagen at pangunahing fibroblast growth factor na may mga unang senyales ng regression pagkatapos ng 2-12 na linggo ng paggamot.

Ang bisa ng vincristine ay malapit sa 100% sa isang regimen ng dosis na 0.05-1 mg/m2 ^{sa pamamagitan ng} pagbubuhos minsan sa isang linggo na may mga unang palatandaan ng involution pagkatapos ng 3 linggo ng paggamot.

Gayunpaman, kapag gumagamit ng mga karaniwang gamot, madalas na nangyayari ang malubhang epekto. Kapag nagpapagamot sa prednisolone - katarata, nakahahadlang na hypertrophic cardiomyopathy, diabetes, steatosis ng atay; na may interferon - lagnat, myalgia, leukopenia, hemolytic anemia, pulmonitis, interstitial nephritis; na may vincristine - paninigas ng dumi, sakit sa ibabang panga, peripheral neuropathy, myelotoxicity.

Ang mga alternatibong paraan ng paggamot sa infantile hemangiomas ay kinabibilangan ng laser surgery, sclerosants at embolic agents, cryodestruction, surgery, o iba't ibang kumbinasyon nito. Gayunpaman, kahit na sa mga kasong ito ay hindi laging posible na makamit ang ninanais na resulta.

Samakatuwid, ang malaking interes ay napukaw ng bagong impormasyon tungkol sa isang promising na gamot para sa pharmacotherapy ng vascular hyperplasia - propranolol, na matagal nang kilala bilang isang antihypertensive na gamot.

Ang propranolol ay isang non-selective beta-blocker na may antianginal, hypotensive at antiarrhythmic effect. Non-selectively blocking beta-adrenergic receptors, mayroon itong negatibong chrono-, dromo-, bathmo- at inotropic effect (pinabagal ang rate ng puso, pinipigilan ang conduction at excitability, binabawasan ang myocardial contractility).

Sa loob ng maraming taon, ang propranolol ay ginagamit hindi lamang sa mga may sapat na gulang upang gamutin ang hypertension, kundi pati na rin sa mga bata na may patolohiya sa puso upang iwasto ang mga congenital heart defect at arrhythmias. Sa proseso ng paggamot sa patolohiya ng puso sa mga bata, natuklasan ng mga empleyado ng ospital ng Bordeaux (France), na pinamumunuan ni Dr. S. Leaute-Labreze, na ang propranolol ay maaaring makapigil sa paglaki at maging sanhi ng pagbabalik ng hemangiomas. Sa isang bata na may pinagsamang patolohiya - nakahahadlang na hypertrophic cardiomyopathy at patuloy na nasal hemangioma, sa susunod na araw pagkatapos ng pagsisimula ng paggamot na may propanol, nabanggit na ang tumor ay naging mas malambot at mas madidilim.

Ang dosis ng corticosteroids, na ginamit upang gamutin ang hemangioma na may maliit na tagumpay, ay nabawasan, ngunit ang tumor ay patuloy na lumiit. Matapos ihinto ang paggamot sa corticosteroid, ang hemangioma ay hindi na muling lumaki, at ang ibabaw nito ay naging ganap na patag sa ika-14 na buwan ng buhay ng bata.

Ang pangalawang pagmamasid sa parehong ospital ay ginawa sa isang bata na may mababaw na infantile capillary hemangioma na naisalokal sa kanang bahagi ng ulo, na pumigil sa pagbubukas ng kanang mata. Sa kabila ng paggamot sa corticosteroids, patuloy na lumalaki ang tumor. Bilang karagdagan, ipinakita ng MRI ang pagkakaroon ng mga intracervical lesyon na nagdudulot ng compression ng trachea at esophagus. Ang ultratunog na isinagawa sa pasyente ay nagpakita ng pagtaas sa cardiac output, na may kaugnayan sa kung saan ang paggamot sa propranolol ay sinimulan sa isang dosis na 2 mg/kg/araw. Pagkalipas ng pitong araw, nabuksan ng bata ang kanang mata, at ang masa malapit sa parotid gland ay makabuluhang nabawasan ang laki. Ang paggamot na may prednisolone ay itinigil sa ika-4 na buwan ng buhay ng bata, at walang pagbabalik ng paglaki. Sa ika-9 na buwan, ang kanang mata ay bumukas nang kasiya-siya at walang malubhang kapansanan sa paningin ang nabanggit.

Matapos makuha ang nakasulat na pahintulot mula sa mga magulang, sinimulan ang propranolol sa siyam na karagdagang mga bata na may malubha o nakakapinsalang infantile capillary hemangiomas. Ang lahat ng mga pasyente ay nakaranas ng pagbabago sa kulay ng mga hemangiomas mula sa matinding pula hanggang sa lila at isang kapansin-pansing paglambot ng sugat sa loob ng 24 na oras ng pagsisimula ng paggamot. Ang mga hemangiomas pagkatapos ay nagpatuloy sa pag-regress hanggang sa sila ay halos flat, na may natitirang telangiectasia ng balat. Walang systemic na masamang epekto ang naiulat.

Ang staff ng Children's Clinical Hospital ng Zurich (Switzerland) ay nagsagawa ng retrospective analysis ng data mula Disyembre 2008 hanggang Disyembre 2009 sa pagiging epektibo ng propranolol bilang isang first-line na gamot para sa paggamot ng vascular hyperplasia, pati na rin ang epekto nito sa hemodynamics. Ang pagsusuri ay isinagawa sa isang homogenous na grupo ng mga bata na may proliferating problema hemangiomas ginagamot sa propranolol (2 mg/kg/araw). Ang mga problemang hemangiomas ay tinukoy bilang mga hemangiomas na hindi maiiwasang humantong sa mga depekto sa paggana o kosmetiko sa kawalan ng paggamot. Kasama sa pag-aaral ang mga pasyenteng may edad 9 na buwan o mas bata, na sumailalim sa kumpletong 2-araw na pagsusuri sa ospital, at hindi nakatanggap ng nakaraang corticosteroid therapy. Ang mga magulang ng mga pasyente ay kailangang magbigay ng pahintulot para sa paggamit ng gamot para sa isang layuning wala sa label. Bukod sa propranolol na paggamot, walang alternatibo o adjuvant na therapy ang ibinigay (dalawang sanggol ang dati nang nagamot ng laser therapy nang walang tagumpay - ang kanilang mga tumor ay patuloy na lumalaki sa laki).

Ang kinalabasan ay tinasa ng mga litrato gamit ang isang visual analogue scale (VAS), data ng ultrasound at, kung kinakailangan, pagsusuri sa ophthalmologic. Ang tugon sa mga parameter ng therapy at hemodynamic ay naitala mula sa simula ng therapy sa loob ng mahabang panahon sa mga takdang oras. Dalawampu't limang bata (ibig sabihin edad 3.6 (1.5-9.1) buwan) ay kasama sa pag-aaral. Ang ibig sabihin ng oras ng follow-up ay 14 (9-20) na buwan at 14 na pasyente ang nakumpleto ang kurso ng paggamot sa isang average na edad na 14.3 (11.4-22.1) na buwan na may average na tagal ng paggamot na 10.5 (7.5-16) na buwan. Ang lahat ng mga pasyente pagkatapos ng 7 buwan ay nagpakita ng isang makabuluhang pagbaba sa intensity ng hemangioma staining (hanggang - 9 ayon sa VAS) at isang makabuluhang pagbaba sa laki ng hyperplasia (hanggang - 10 ayon sa VAS). Ang ibig sabihin ng kapal ng lesyon na nakita ng ultrasound sa simula ng paggamot at pagkatapos ng 1 buwan ay 14 (7-28) mm at 10 (5-23) mm, ayon sa pagkakabanggit. Sa mga batang may mga sugat sa periocular area, ang astigmatism at amblyopia ay nalutas sa loob ng 8 linggo. Ang pangkalahatang tolerability ng gamot ay mabuti, walang mga pagbabago sa hemodynamic na nabanggit. Sa pangkalahatan, ang mga salungat na kaganapan sa panahon ng paggamot na may propranolol ay napakaliit kumpara sa mga malubhang epekto ng corticosteroids at interferon-a (pag-unlad ng spastic diplegia na may posibilidad na hanggang 25%). Walang nakitang makabuluhang pagkakaiba sa pagkamaramdamin sa pagitan ng malalim at mababaw na hemangiomas, ngunit may ilang impresyon na ang mababaw na hemangiomas ay nag-iiwan ng mga pagbabago sa telangiectatic sa balat, habang ang malalim na hemangiomas ay mas malamang na mawala nang tuluyan.

Sa dalawa sa 14 na mga pasyente na nakumpleto ang kurso ng paggamot, ang bahagyang muling paglaki at pagdidilim ng hyperplasia ay naobserbahan 8 linggo pagkatapos ihinto ang therapy. Ang mga pasyente na ito ay muling ginagamot ng propranolol sa loob ng 11 at 8.5 na buwan, ayon sa pagkakabanggit, na may matagumpay na mga resulta. Ang mga pag-ulit ay tila naganap sa humigit-kumulang 20-40% ng mga kaso. Kapansin-pansin na ang muling paglaki ng mga hemangiomas pagkatapos ng paghinto ng therapy ay naobserbahan din sa mga bata na mas matanda sa 12-14 na buwan, ibig sabihin, sa oras na ang proliferative phase ng hyperplasia ay pinaniniwalaang natapos na. Ang hindi inaasahang pangyayari na ito ay maaaring magpahiwatig na ang propranolol ay humahadlang sa natural na paglaki ng mga hemangiomas. Ang mga palatandaan na nagpapahiwatig ng posibilidad ng muling paglaki pagkatapos ihinto ang paggamot ay hindi pa alam. Gayunpaman, ang mga pag-ulit ng hemangiomas ay karaniwang banayad, at ang mga pasyente ay tumutugon nang maayos sa retreatment.

Ang mga pag-aaral ng mga Swiss na doktor ay nakikilala sa pamamagitan ng mahigpit na pamantayan sa pagpili, na naglalarawan sa mga grupo ng mga pasyente ng iba't ibang edad, na may iba't ibang yugto at kurso ng hemangiomas at tumatanggap ng alternatibong therapy kasama ang propranolol. Ang mahusay na epekto at magandang tolerability ng propranolol ay nakumpirma at iminungkahi na gamitin ito bilang isang first-line na gamot para sa paggamot ng mga hemangiomas sa pagkabata.

J. Goswamy et al. iniulat ang paggamit ng propranolol (2 mg/kg/araw, nahahati sa 3 dosis) sa 12 bata (9 na babae) na may average na edad na 4.5 buwan sa loob ng 1-9 na linggo (mean 4 na linggo) na dating ginagamot sa corticosteroids bilang first-line therapy. Walang mga side effect sa propranolol na paggamot, maliban sa lumilipas na bradycardia sa isang pasyente, na kusang nalutas. Iminumungkahi ng mga may-akda na ang propranolol ay maaaring isang ginustong opsyon para sa paggamot ng infantile hemangioma bilang isang first-line na gamot.

Ang mga katulad na resulta ay nakuha ng YBJin et al. sa isang prospective na pag-aaral ng propranolol bilang isang first-line na gamot para sa paggamot ng infantile hemangioma sa 78 mga bata na may average na edad na 3.7 buwan (1.1-9.2 na buwan). Ang Therapy ay tumagal ng average na 7.6 na buwan (2.1-18.3 na buwan). Pagkatapos ng isang linggo ng paggamot, ang hemangioma regression ay sinusunod sa 88.5% ng mga kaso, at pagkatapos ng 1 buwan - sa 98.7%. Bago ang paggamot, ang ulceration ng hemangiomas ay naganap sa 14 na mga pasyente, nalutas ito pagkatapos ng 2 buwan ng paggamot na may propranolol. Ang mga banayad na epekto ng propranolol ay naobserbahan sa 15.4% ng mga kaso, at ang paulit-ulit na paglaki ng hemangioma pagkatapos ihinto ang paggamot - sa 35.9%.

A. Zvulunov et al. iniulat sa mga resulta ng paggamot na may propranolol (2.1 mg/kg/araw, mula 1.5 hanggang 3 mg/kg/araw, para sa 1-8 na buwan, average na 3.6 na buwan) sa 42 mga pasyenteng pediatric (edad mula 7 hanggang 12 buwan) na may hemangiomas sa postproliferative phase. Ang visual hemangioma scale index ay bumaba mula 6.8 hanggang 2.6 bilang resulta ng paggamot (p <0.001). Bago ang paggamot, ang halaga ng index na ito ay bumaba ng 0.4% bawat buwan, at sa panahon ng paggamot na may propranolol - ng 0.9% (p <0.001). Ang mga side effect ay maliit at naobserbahan sa 4 na pasyente: 2 ay may lumilipas na mga karamdaman sa pagtulog, 1 ay may lumilipas na dyspnea, at 1 ay nagkaroon ng antok. Sa anumang kaso ay kinakailangan upang matakpan ang paggamot na may propranolol. Batay sa mga resultang ito, ang mga may-akda ay gumawa ng isang makatwirang konklusyon na ang propranolol ay may natatanging bisa sa paggamot ng mga hemangiomas at maaaring irekomenda bilang isang first-line na gamot para sa paggamot ng infantile hemangioma hindi lamang sa proliferative kundi pati na rin sa postproliferative phase.

Kaya, ayon sa panitikan, ang mga resulta ng paggamit ng propranolol sa infantile hemangioma sa loob ng 3 taon ay nagpapahiwatig ng mga halatang bentahe ng gamot na ito sa dating ginamit na prednisolone, interferon, at vincristine:

• paghinto hindi lamang paglago, ngunit din pagbabawas ng laki ng tumor na may isang 100% resulta;
• ang mga unang palatandaan ng pagpapabuti (pagbabago sa kulay at density ng tumor) na sa unang araw ng paggamot;
• makabuluhang pagbawas sa natural na kurso ng infantile hemangioma;
• posibilidad ng paghinto ng glucocorticoids;
• mas maikling tagal ng paggamot;
• bihira at magagamot na relapses;
• mas kaunti at mas banayad na mga epekto;
• mura ng gamot;
• multidirectional na mekanismo ng pagkilos.

Isaalang-alang natin ang mekanismo ng pagkilos ng propranolol nang mas detalyado. Ang propranolol ay nagdudulot ng vasoconstriction ng hemangioma. Tulad ng nalalaman, ito ay kinokontrol ng iba't ibang mga endogenous na kadahilanan, kung saan ang pangunahing papel ay nilalaro ng tagapamagitan ng autonomic nervous system, adrenaline, na may kakayahang magdulot ng vasoconstriction sa pamamagitan ng pag-activate ng beta1-adrenoreceptors, o vasodilation sa pamamagitan ng pag-activate ng beta2-adrenoreceptors. Depende sa bahagyang presyon ng oxygen at carbon dioxide, ang tono ng vascular ay tumataas o bumababa nang naaayon. Bilang karagdagan, ang tono na ito ay kinokontrol ng iba pang mga tagapamagitan na maaaring humahadlang sa mga sisidlan (endothelin-1, angiotensin II, vasopressin) o lumawak ang mga ito (prostacyclin, nitric oxide, dopamine).

Ang vasodilatory effect ng adrenaline, na sanhi ng pag-activate ng beta2-adrenoreceptors, ay pinapamagitan ng isang cascade ng biochemical signal transmission. Ang mga beta2-receptor na na-activate ng adrenaline ay nakikipag-ugnayan sa Gs-protein sa mga endothelial cells. Ang trimeric na GTP-binding protein na ito, sa pakikipag-ugnayan sa receptor, ay nawasak sa α-subunit, na isinaaktibo sa palitan ng GDP para sa GTP, at ang β-γ-subunit (maaaring mayroon itong sariling aktibidad), ang α-subunit ay nakikipag-ugnayan sa membrane enzyme adenylate cyclase. Adenylate cyclase catalyzes ang conversion ng ATP sa cyclic adenosine monophosphate (cAMP), na gumaganap bilang pangalawang messenger at nag-a-activate ng protina kinase A (cAMP-dependent A-kinase). Pagkatapos, ang activated catalytic subunits ng A-kinase phosphorylate iba't ibang mga protina na mga substrate nito. Sa kasong ito, ang pangkat ng pospeyt ay inililipat mula sa ATP sa isang tiyak na residue ng amino acid (seri o threonine). Sa mga endothelial cells, ang activated A-kinase ay pinasisigla ang NO synthase, na humahantong sa isang pagtaas sa pagbuo at pagpapalabas ng NO. Sa turn, ang NO ay kumakalat sa makinis na mga selula ng kalamnan, kung saan pinapagana nito ang natutunaw na guanylate cyclase, na nagpapagana sa pagbuo ng cyclic guanosine monophosphate (cGMP). Ang huli ay nag-activate ng protina kinase G, na nag-uudyok sa pagpapahinga ng vascular sa pamamagitan ng phosphorylating myosin.

Pinipigilan ng propranolol ang vasodilatory effect ng adrenaline sa pamamagitan ng pagharang ng beta2-adrenoreceptors. Bilang resulta ng vasoconstriction, ang daloy ng dugo sa tumor ay bumababa, ang kulay ng tumor at ang pag-igting nito ay nagbabago (nagiging mas malambot) 1-3 araw pagkatapos ng pagsisimula ng paggamot.

1. Vasodilation. Ang kontrol sa vascular tone, beta-adrenergic agonist ay nagdudulot ng vasodilation sa pamamagitan ng NO release. Sa kaibahan, ang mga beta-adrenergic antagonist tulad ng propranolol ay nagdudulot ng vasoconstriction (sa pamamagitan ng pagsugpo sa NO synthesis at release).
2. Angiogenesis. Pinasisigla ng mga beta-adrenergic agonist ang synthesis ng mga proangiogenic factor (growth factor (VEGF at bFGF) at matrix metalloproteinases (MMP-2 at MMP-9)) at i-activate ang proangiogenic cascades (ERK/MAPK), na sinamahan ng pagtaas ng angiogenesis. Binabawasan ng propranolol ang antas ng mga proangiogenic na protina at pinipigilan ang ERK/MAPK cascade, na sinamahan ng pagbaba ng angiogenesis.
3. Apoptosis. Ang mga beta-adrenergic agonist ay pumipigil sa apoptosis sa pamamagitan ng src. Sa kaibahan, ang mga beta-blocker ay nag-uudyok ng apoptosis.

Binabawasan din ng propranolol ang pagpapahayag ng VEGF. Sa proliferative phase ng hemangioma, ang pagbuo ng collagenase IV, ang mga proangiogenic na kadahilanan ay nagdaragdag: vascular endothelial growth factor (VEGF) at, sa isang mas mababang lawak, fibroblast growth factor. Sa panahon ng hemangioma involution, bumababa ang kanilang pagbuo. Ang tissue inhibitor ng metalloproteinase (TIMP) ay ipinahayag lamang sa involution phase ng hemangioma. Sa ilalim ng hypoxia, tumataas ang expression ng VEGF dahil sa pagtaas ng transkripsyon ng hypoxia-inducible factor na HIF-la: ang kakulangan sa oxygen ay humahantong sa pagtaas ng intracellular na konsentrasyon ng HIF-la sa aktibong anyo nito. Ang HIF-la ay nagpapahiwatig ng transkripsyon ng VEGF gene, na nagreresulta sa pagtaas ng paglaganap ng mga kalapit na endothelial cells at pagtatago ng mga protease (metalloproteinases), na kinakailangan para sa muling pagsasaayos ng extracellular matrix, koordinasyon ng vascular cell differentiation (endothelial cells, makinis na mga selula ng kalamnan, pericytes) at angiogenesis. Ang mga bagong nabuong sisidlan ay nagdaragdag ng paghahatid ng oxygen, na humahantong sa pagbaba sa antas ng aktibong anyo ng HIF-la at kasunod na pagpapahayag ng VEGF. Samakatuwid, mayroong mga mekanismo ng physiological na kumokontrol sa angiogenesis na may mga pagbabago sa bahagyang presyon ng oxygen.

Mahalaga, ang ekspresyon ng VEGF ay kinokontrol hindi lamang ng bahagyang presyon ng oxygen (sa pamamagitan ng HIF-la) kundi pati na rin ng adrenergic stimulation. Ipinakita na ang epinephrine at norepinephrine ay maaaring mag-udyok sa pagpapahayag ng VEGF. Ang Src ay isang tagapamagitan ng protina kinase A, na kabilang sa pamilya ng cytoplasmic tyrosine kinases na kasangkot sa extracellular signal-dependent kinase (ERK)/mitogen-stimulated protein kinase (MAPK) signal transduction cascade. Ang ERK at MAPK ay mga serine/threonine kinases na nag-phosphorylate ng nuclear transcription factor na kumokontrol sa pagpapahayag ng maraming mga gene na kasangkot sa kontrol ng paglaganap. Ang VEGF mismo ay may mga proangiogenic effect, hindi bababa sa bahagi dahil sa pag-activate ng ERK/MAPK cascade. Kaya, ang pagpapasigla ng mga beta2-adrenergic receptor ay maaaring mag-activate ng endothelial cell proliferation sa pamamagitan ng dalawang magkaibang mekanismo: upregulation ng ERK/MAPK signaling pathway (marahil sa pamamagitan ng src, na hindi nauugnay sa isang cell receptor) at induction ng VEGF release, na kung saan mismo ay maaaring buhayin ang ERK/MAPK cascade. Samakatuwid, ang mga beta-blocker tulad ng propranolol, sa pamamagitan ng pagbabawas ng expression ng VEGF, ay pumipigil sa angiogenesis. Isinasaalang-alang na ang kapansanan sa paglaganap ng endothelial cell ay may mahalagang kahalagahan sa pathogenesis ng hemangioma, ang kakayahan ng mga beta-blocker na sugpuin ang aktibidad ng VEGF ay maaaring ipaliwanag ang kanilang binibigkas na epekto sa paglaganap ng hemangioma. Kapansin-pansin, ang isang katulad na epekto ay natagpuan para sa corticosteroids, na ginagamit pa rin upang gamutin ang mga hemangiomas.

Ang isa pang tampok ng beta-blockers ay ang epekto nito sa aktibidad ng matrix metalloproteinases (MMPs), na natutunaw at membrane-bound proteinases na nagpapagana sa pagkasira at pagbabago ng mga extracellular matrix protein. Gumaganap sila ng isang mahalagang papel sa mga proseso ng physiological at pathophysiological tulad ng paglaganap ng cell, paglipat at pagdirikit, embryogenesis, pagpapagaling ng sugat, at mga proseso ng angiogenesis na kasangkot sa paglaki ng tumor at metastasis. Sa ilalim ng mga pisyolohikal na kondisyon, ang aktibidad ng MMP ay kinokontrol sa iba't ibang antas: transkripsyon, pag-activate ng mga hindi aktibong precursor (cymogens), pakikipag-ugnayan sa mga bahagi ng extracellular matrix, at pagsugpo ng mga endogenous na inhibitor tulad ng TIMP.

Ang mga batang may hemangiomas sa proliferative phase ay may mataas na antas ng MMP-2 at MMP-9 isoenzymes sa mga sample ng dugo at tissue. Ang MMP-9 ay kasangkot sa paglipat ng endothelial cell at tubulogenesis (ang paunang yugto ng angiogenesis). Ang pagsugpo sa MMP-9 ay ipinakita na nagpapabagal sa angiogenesis sa mga microvascular endothelial cells ng tao.

Mayroong katibayan na ang pagpapahayag ng MMP-9 at MMP-2 ay kinokontrol ng mga beta-adrenergic receptor. Ang pagtaas sa expression ng MMP-2 at MMP-9 na dulot ng mga agonist (epinephrine at norepinephrine) ay pinipigilan ng propranolol. Ang pagbaba sa MMP-9 expression ng propranolol ay humahantong sa pagsugpo sa endothelial cell tubulogenesis, na siyang mekanismo ng antiangiogenic na epekto ng propranolol.

Ang mga apoptikong proseso ay kinokontrol ng ilang capsases, procapsases at protina ng B-cell lymphoma 2 (bcl-2) na pamilya. Sa proliferative phase, ang isang mababang antas ng apoptosis ay sinusunod sa hemangiomas. Gayunpaman, sa yugto ng involution, ang dalas ng apoptosis ay tumataas ng 5-tiklop, at ang pagpapahayag ng protina ng bcl-2, na pumipigil sa apoptosis, ay bumababa nang magkatulad. Ang pagbara ng mga beta-adrenergic receptor na may propranolol ay maaaring mag-udyok ng apoptosis sa iba't ibang mga selula: sa mga endothelial o pancreatic cancer cells. Kapansin-pansin, ang beta1-selective blocker metoprolol ay may makabuluhang hindi gaanong binibigkas na apoptotic na epekto, at ang beta2-selective blocker na butoxamine ay nagpapahiwatig ng apoptosis nang mas malakas kaysa propranolol. Samakatuwid, ang induction ng apoptosis ay maaaring isa pang posibleng mekanismo ng therapeutic effect ng propranolol sa infantile hemangiomas.

Sa lahat ng mga pakinabang ng propranolol, ito, tulad ng anumang gamot, ay walang mga disbentaha nito - mga epekto. Ito ang mga kilalang bradycardia, hypotension, AV block, bronchospasm (kadalasan sa mga batang may atopy), Raynaud's syndrome, at bihira - mga reaksiyong alerdyi sa balat.

Kung ang gayong mga abnormalidad ay naroroon sa simula, ito ay isang kontraindikasyon sa paggamit ng propranolol. Samakatuwid ang maingat na pagpili ng mga pasyente bago simulan ang therapy sa gamot na ito. Ang paggamit ng mga beta-blocker ay dapat na iwasan sa unang linggo ng buhay, kapag ang mga bagong silang ay unti-unting nakakamit ang pinakamainam na paggamit ng gatas at ang mga pagkakataon na magkaroon ng kusang hypoglycemia ay mataas. Karamihan sa mga sanggol na may hemangiomas na tumatanggap ng paggamot ay mas matanda at may sapat na nutrisyon.

Ang propranolol ay ginagamit sa maliliit na bata para sa iba't ibang indikasyon (hypertension, congenital heart defects, supraventricular tachycardia, long QT syndrome, thyrotoxicosis) sa dosis na hanggang 8 mg/kg/araw. Ang mga komplikasyon tulad ng hypotension, sinus bradycardia, at hypoglycemia ay naobserbahan sa panahon ng propranolol na paggamot ng mga hemangiomas at hindi ito seryosong klinikal na kahalagahan, ngunit ipinahiwatig ang pangangailangan para sa maingat na pagmamasid at pagsubaybay sa lahat ng mga sanggol na may hemangiomas na ginagamot sa propranolol. Ang mga posibleng epekto ng propranolol ay hindi gaanong klinikal na kahalagahan kumpara sa malubhang epekto (spastic diplegia) ng mga dating ginamit na antiangiogenic na gamot tulad ng interferon-a. Ang mga hindi kanais-nais na epekto na likas sa corticosteroid therapy ay kilala rin.

Ang iminungkahing propranolol dosing regimen - 2-3 mg/kg sa 2-3 dosis - ay hindi isinasaalang-alang ang mga indibidwal na katangian ng mga pasyente. Ang antas ng propranolol biotransformation ay makabuluhang nag-iiba sa mga pasyente, at samakatuwid, kapag inireseta ang parehong dosis ng gamot, ang mga konsentrasyon ay maaaring mag-iba sa bawat isa ng 10-20 beses. Ito ay dahil sa ang katunayan na ang propranolol ay na-metabolize sa pakikilahok ng cytochrome B-450 CYP2D6 isoenzyme, na mayroong genetic polymorphism. Ang buong populasyon ay nahahati sa mabagal, mabilis at normal na mga metabolizer. Ang mutation sa CYP2D6 gene ay maaaring magresulta sa kawalan ng synthesis ng enzyme na ito, synthesis ng isang depektong protina na walang aktibidad o nabawasan na aktibidad. Ang paglaganap ng mabagal na metabolizer sa iba't ibang grupong etniko ay lubhang nag-iiba. Ito ay kilala na sa populasyon ng Europa, kabilang ang mga Ruso, sila ay nagkakahalaga ng 5-10%.

Ang klinikal na kahalagahan ng mabagal na metabolismo ay sa pagpapahusay ng epekto ng propranolol na inireseta sa mga normal na therapeutic na dosis at ang mas madalas at maaga (dahil sa pagbaba ng clearance) na pag-unlad ng mga side effect tulad ng hypotension, bradycardia, atrioventricular block at bronchospasm.

Ang mga malawak na metabolizer ng CYP2D6 ay mga carrier ng isang mutant allele na isang duplication ng CYP2D6 gene.

Sa ganitong mga pasyente, ang pagbaba sa therapeutic effect ay dapat asahan dahil sa pinabilis na biotransformation at pag-aalis ng gamot, kaya ang propranolol ay dapat na inireseta sa kanila sa isang pagtaas ng dosis ng 3 mg / kg o mas madalas - 4 na beses sa isang araw.

Gayunpaman, kahit na sa isang normal na antas ng propranolol metabolismo, ang pangmatagalang paggamit nito ay humahantong sa pagbawas sa biotransformation ng gamot, na sinamahan ng pagtaas sa panahon ng kalahating pag-aalis nito. Alinsunod dito, ang dalas ng pangangasiwa ng gamot ay dapat bawasan o ang dosis ay dapat bawasan sa 1/4-1/2 ng paunang isa. Samakatuwid, maipapayo na matukoy ang paunang aktibidad ng CYP2D6 sa mga pasyente na may infantile hemangioma bago magreseta ng propranolol, na magpapahintulot sa pagkilala sa mga grupo ng mga tao na may mabagal, mabilis at normal na metabolismo ng propranolol na pumili ng regimen ng dosing na angkop para sa isang partikular na pasyente upang ma-optimize ang dosis ng propranolol at ang therapeutic effect nito. Kasabay nito, kung imposibleng matukoy ang mga isoenzymes ng cytochrome P450, ang paggamot sa propranolol ay maaaring magsimula sa isang panimulang dosis na 1 mg / kg na may dalas ng pangangasiwa 2 beses sa isang araw, at sa kawalan ng isang makabuluhang pagbabago sa rate ng puso, presyon ng dugo o anumang iba pang mga epekto, maaari itong tumaas sa inirekumendang antas ng 2 mg / kg 3 beses sa isang araw.

Isinasaalang-alang ang nasa itaas, iminungkahi ng mga may-akda ang mga sumusunod na taktika para sa pagsubaybay sa mga pasyente na inireseta ng propranolol.

Sa unang 6 na oras pagkatapos ng pangangasiwa ng propranolol, ang presyon ng dugo at pulso ay sinusubaybayan bawat oras. Kung walang mga side effect, ang bata ay inilabas para sa paggamot sa bahay at pagkatapos ay susuriin pagkatapos ng 10 araw, pagkatapos ay isang beses sa isang buwan - upang masuri ang tolerability ng gamot. Kasabay nito, ang presyon ng dugo at pulso ay sinusukat, timbang (upang ayusin ang dosis). Kung maaari, ang pagsukat ng ultrasound ng tumor ay isinasagawa sa ika-60 araw ng paggamot. Sa bawat pagbisita, kinukunan ng litrato ang tumor. Ang isang regular na measuring tape ay maaari ding gamitin upang sukatin ang tumor.

Ang mga klinikal na pag-aaral ng paggamit ng propranolol para sa paggamot ng infantile hemangioma ay isinagawa sa Russian Children's Clinical Hospital (Moscow).

Ang layunin ng pag-aaral ay upang matukoy ang mga indikasyon, bumuo ng mga regimen ng paggamot, subaybayan ang therapy sa gamot at pamantayan para sa pagiging epektibo sa paggamot ng infantile hemangioma na may mga blocker ng angiogenesis.

Ang mga pasyente na may infantile hemangioma sa proliferative stage ay napili (45 mga pasyente mula 2 buwan hanggang 1.5 taon). Ang pag-aaral ay hindi kasama ang mga pasyente na may contraindications sa pangangasiwa ng beta-blockers.

Ang lahat ng mga pasyente na kasama sa pag-aaral ay inireseta ng propranolol sa loob ng 6 na buwan. Ang panimulang dosis ay 1 mg/kg/araw. Sa kaso ng banayad na pagbabalik ng tumor, ang dosis ay nadagdagan sa 3 mg / kg / araw o ang prednisolone ay karagdagang inireseta, at sa mga pasyente na higit sa 1 taong gulang, ang endovascular occlusion ay ginanap.

Bago ang paggamot, ang isang detalyadong paglalarawan ng lokal na katayuan at pagkuha ng litrato ay isinagawa. Matapos maireseta ang therapy, ang lokal na katayuan ay tinasa araw-araw sa loob ng 7 araw, pagkatapos ay isang beses sa isang buwan.

Upang matukoy ang kaligtasan ng therapy, ang mga pasyente ay sumailalim sa electrocardiography na may pagtatasa ng rate ng puso at atrioventricular conduction bago inireseta ang paggamot. Sa unang 7 araw, sinusukat ang rate ng puso araw-araw, at sa ikapitong araw, isinagawa ang electrocardiography (pagkatapos - buwanang). Sa mga pasyente na higit sa 10 taong gulang, ang presyon ng dugo ay sinusubaybayan din at ang panlabas na paggana ng paghinga ay tinasa.

Sa kaganapan ng bradycardia, grade II-III atrioventricular blocks, arterial hypotension at broncho-obstruction, ang therapy ay hindi na ipinagpatuloy.

Ang mga resulta ay nasuri sa pamamagitan ng pagtigil ng paglaki at pagbawas sa laki ng hemangioma, sa pamamagitan ng pagbawas sa density at ningning ng kulay nito, pati na rin sa pagpapagaling ng mga trophic disorder sa ibabaw ng tumor at ang kawalan ng negatibong klinikal na dinamika.

Nakumpleto ang anim na buwang paggamot sa 10 pasyente, hindi na ipinagpatuloy ang paggamot sa 6 na pasyente dahil sa mga side effect, at ipinagpatuloy ang paggamot sa 29 na pasyente. Ang lahat ng mga nakakumpleto ng paggamot ay nagpakita ng kumpletong regression ng hemangioma, ngunit tatlong pasyente ang nangangailangan ng pagtaas sa dosis ng propranolol, at isang pasyente ang sumailalim sa endovascular occlusion. Sa mga patuloy na paggamot, ang mga hemangiomas ay nasa iba't ibang yugto ng regression, ngunit ang rate ng regression ay nag-iiba. Sa 11 mga pasyente, ito ay hindi sapat, na nangangailangan ng mga pagsasaayos ng paggamot: isang pagtaas sa dosis ng propranolol (10 mga pasyente), pagdaragdag ng iba pang mga paraan ng paggamot, kabilang ang pangangasiwa ng corticosteroids (3 mga pasyente) at endovascular occlusion (5 mga pasyente).

Ipinapakita ng aming mga pag-aaral na ang propranolol ay epektibo at sapat na ligtas para sa paggamot sa infantile hemangioma at maaaring magamit bilang isang first-line na gamot. Ang binibigkas na therapeutic effect ng propranolol sa paglago ng hemangioma ay maaaring dahil sa tatlong molekular na mekanismo: vasoconstriction, angiogenesis inhibition, at apoptosis induction. Ang lahat ng mga ito ay maaaring kasangkot sa lahat ng mga yugto ng paggamot: maaga (pagbabago sa kulay ng ibabaw ng hemangioma), intermediate (paghinto ng paglago ng hemangioma), at huli (pagbabalik ng tumor). Ang apoptosis ay hindi palaging nagreresulta sa kumpletong pagbabalik ng hemangioma, at ang paglaki nito ay maaaring magpatuloy pagkatapos ihinto ang paggamot sa propranolol. Dapat magpatuloy ang paggamot hanggang sa makumpleto ang proliferative phase ng hemangioma. Ang mga karagdagang pag-aaral ay kailangan para makabuo ng pinakamainam na dosing protocol para sa bawat pasyente.

Yu. A. Polyaev, Prof. SS Postnikov, Ph.DAA Mylnikov, Ph.DRV Garbuzov, AG Narbutov. Mga Bagong Posibilidad sa Paggamot ng Infantile Hemangiomas na may Propranolol // Practical Medicine. 8 (64) Disyembre 2012 / Volume 1

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]