Mga oncogenic virus (oncoviruses)

Upang ipaliwanag ang kalikasan ng kanser, ang dalawang nangingibabaw na mga teorya ay iminungkahi - mutational at viral. Alinsunod sa unang kanser ay ang resulta ng magkakasunod na mutasyon ng isang bilang ng mga gene sa isang cell, ibig sabihin, ito ay batay sa mga pagbabago na nangyayari sa antas ng gene. Ang teorya na ito ay nakumpleto noong 1974 ni F. Burnett: ang isang tumor ng kanser ay monoclonal mula sa isang solong orihinal na somatic cell, mutations na sanhi ng kemikal, mga pisikal na ahente at mga virus na nakapipinsala sa DNA. Sa populasyon ng gayong mga mutant cells, ang isang akumulasyon ng mga karagdagang mutasyon ay nagdaragdag ng kapasidad ng mga selula sa mga ipinagbabawal na pagpaparami. Gayunpaman, ang akumulasyon ng mutasyon ay nangangailangan ng isang tiyak na oras, kaya ang kanser ay unti-unti, at ang posibilidad ng paglitaw ng sakit ay depende sa edad.

Ang genetic theory ng virus ng kanser ay pinaka-malinaw na binuo ng Russian scientist na si LA Zilber: nagiging sanhi ng kanser ang mga oncogenic na virus, isinasama nila sa kromosoma ng cell at lumikha ng phenotype ng kanser. Ang kumpletong pagkilala sa viral genetic theory ay para sa ilang oras ay naharang sa pamamagitan ng ang katunayan na ang maraming mga oncogenic virus ay may isang RNA-genome, kaya hindi malinaw kung paano ito sumasama sa kromosoma ng cell. Matapos ang nasabing reverse transcriptase ay natagpuan sa gayong mga virus, na may kakayahang gawing DNA-provirus mula sa virion RNA, ang balakid na ito ay nawala at ang teorya ng virus-genetiko ay kinikilala kasama ng isang mutational.

Hindi mapag-aalinlanganan kontribusyon sa pag-unawa sa likas na katangian ng kanser ay gumawa ng isang pagtuklas sa komposisyon ng oncogenic mga virus kapaniraan gene - oncogene at ang kanyang hinalinhan, naroroon sa mga cell ng tao, mammals at ibon - proto-oncogene.

Ang proto-oncogenes ay isang pamilya ng mga gene na nagsasagawa ng mahahalagang function sa isang normal na selula. Kinakailangan ang mga ito para sa pagsasaayos ng paglago at pagpaparami nito. Ang mga produkto ng proto-oncogenes ay iba't ibang mga kinase sa protina, na nagtataglay ng phosphorylation ng mga protina ng cellular signaling, pati na rin ang mga salik na transcription. Ang huli ay mga protina - ang mga produkto ng proto-oncogenes c-myc, c-fos, c-jun, c-myh at cell suppressor genes.

Mayroong dalawang uri ng oncoviruses:

• Mga virus na naglalaman ng isang oncogene (isang + mga virus).
• Mga virus na walang naglalaman ng oncogene (mga virus na ").
• Ang isang + mga virus ay maaaring mawalan ng isang oncogene, ngunit hindi ito nakakagambala sa kanilang normal na paggana. Sa madaling salita, ang oncogene mismo ay hindi kinakailangan ng virus.

Ang pangunahing pagkakaiba sa pagitan ng mga virus at isa + isa "ay ang mga sumusunod:. + Isa virus, matalim sa cell nang walang nagiging sanhi ng ang pagbabago nito sa isang kanser o ay napaka-bihira na ang isa sa mga virus", Falling sa nucleus ng selula, ibahin ang anyo ito sa isang kanser.

Bilang resulta, ang mga conversion ng isang normal na cell sa isang tumor ay dahil sa ang katunayan na oncogene pagiging nagpapakilala sa chromosome ng cell, ito isinasangguni ang bagong kalidad, na nagbibigay-daan ito upang uncontrollably gumagaya sa katawan upang bumuo ng isang clone ng mga cell kanser. Ang mekanismo ng pagbabago ng isang normal na cell sa isang kanser ay kahawig transduction bakterya na kung saan mapagtimpi phage isinama sa chromosome ng mga bakterya, binibigyan ang mga ito sa mga katangian ng nobela. Ito ay mas malamang na oncogenic mga virus kumilos tulad transposons: maaari silang ma-isinama sa chromosome, upang ilipat ito mula sa isang lokasyon papunta sa iba o upang lumipat mula sa isang chromosome sa isa pa. Ang kakanyahan ng ang tanong ay ito: kung paano ang mga proto-oncogene magiging isang oncogene kapag ito nakikipag-ugnayan sa mga virus? Una sa lahat ng ito ay kinakailangan upang tandaan ang mga mahahalagang katotohanan na ang virus dahil sa ang mataas na rate ng pagpaparami promoters gumana sa mas higit na aktibidad kaysa sa promoters sa mga selulang eukaryotiko. Samakatuwid, kapag ang isang "-virus isinama sa chromosome ng cell katabi ang isa sa mga proto-oncogenes, siya ay nagsumite ng kanyang trabaho na ito gene tagataguyod. Pagdating sa labas ng chromosome, viral genome snatches ng kanyang proto-oncogene, ang huli ay nagiging bahagi ng viral genome at ay nagpapakunwaring oncogene at virus ng isa -. Sa isa + -virus isinama sa chromosome ng isa pang cell, ito ay may ONC "-virus nang sabay-sabay transduce ito oncogene at sa lahat ng mga kahihinatnan. Ito ang pinaka-karaniwang oncogenic mekanismo ng pagbubuo (isa +) - Virus at nagsisimula pagbabago ng isang normal na cell sa isang tumor. Ang iba pang mga mekanismo ay posible para sa conversion ng proto-oncogene sa isang oncogene:

• paglipat ng proto-oncogene, bilang isang resulta kung saan ang protooncogene ay katabi ng isang malakas na tagataguyod ng viral, na kumukuha nito sa ilalim ng kontrol nito;
• ang paglaki ng proto-oncogene, bilang isang resulta kung saan ang bilang ng mga kopya nito ay nagtataas, pati na rin ang halaga ng produkto na tinatakan;
• ang conversion ng proto-oncogene sa isang oncogene ay dahil sa mutations na dulot ng mga mutagens sa pisikal at kemikal.

Kaya, ang mga pangunahing dahilan para sa pagbabagong-anyo ng proto-oncogene sa isang oncogene ay ang mga sumusunod:

• Pagsasama ng proto-oncogene sa genome ng virus at ang conversion ng huli sa isang + virus.
• Ang pagpasok ng isang proto-oncogene sa ilalim ng kontrol ng isang malakas na tagataguyod, alinman sa bilang resulta ng pagsasama ng virus, o dahil sa paglipat ng gene block sa chromosome.
• Ituro ang mga mutasyon sa protooncogene.

Pagpapalaki ng proto-oncogenes. Ang mga kahihinatnan ng lahat ng mga pangyayaring ito ay maaaring:

• isang pagbabago sa pagtitiyak o aktibidad ng produkto ng protina sa oncogene, laluna't kadalasan dahil ang pagsasama ng isang protooncogene sa genome ng virus ay sinamahan ng protooncogene mutations;
• pagkawala ng tiyak na selula at temporal na regulasyon ng produktong ito;
• isang pagtaas sa halaga ng produkto ng protina ng oncogene na sinulat.

Ang mga produkto ng oncogene ay mga kinase ng protina at transcription factor, kaya ang mga kaguluhan sa aktibidad at pagtitiyak ng mga kinase sa protina ay itinuturing bilang paunang pag-trigger para sa pagbabagong-anyo ng isang normal na selula sa isang selulang tumor. Dahil ang pamilya ng proto-oncogenes ay binubuo ng 20-30 mga gene, ang pamilya ng mga oncogenes ay malinaw na nagsasama ng hindi hihigit sa tatlong dosenang variant.

Gayunpaman, ang pagkasira ng mga nasabing mga cell ay nakasalalay hindi lamang sa mga mutation ng proto-oncogenes, kundi pati na rin sa mga pagbabago sa epekto sa mga genes mula sa genetic na kapaligiran bilang isang buo, katangian ng isang normal na selula. Ito ang modernong teorya ng gene ng kanser.

Kaya, ang pangunahing dahilan ng pagbabago ng isang normal na selula sa isang malignant ay ang pagbago ng proto-oncogene o ang pagpasok nito sa kontrol ng isang malakas na promoter ng viral. Iba't ibang panlabas na mga kadahilanan na nagpapahiwatig ng pagbuo ng mga bukol (kemikal na sangkap, ionizing radiation, UV irradiation, mga virus, atbp.). Kumilos sa parehong target - protooncogen. Natagpuan ang mga ito sa mga chromosome ng mga selula ng bawat indibidwal. Sa ilalim ng impluwensiya ng mga salik na ito ay kinabibilangan ng genetic o iba pang mekanismo na humahantong sa isang pagbabago protooncogene function, at ito naman ay nagbibigay sa pagtaas sa pagbabagong-buhay ng mga normal na selula sa isang malignant.

Ang isang kanser cell ay nagdadala sa sarili viral viral protina o ang kanyang sariling binago protina. Ito ay kinikilala ng T-cytotoxic lymphocytes at nawasak sa paglahok ng iba pang mga mekanismo ng immune system. Higit pa rito cytotoxic T-lymphocyte cancer cells ay kinikilala at nawasak sa pamamagitan ng iba pang mga cell killer: NK, Hukay-cell, B-killer at K cells na cytotoxic aktibidad ay depende sa antibody. Bilang K-cells, maaaring gumana ang polymorphonuclear leukocytes; macrophages; monocytes; thrombocytes; mononuclear cells ng lymphoid tissue, walang mga marker ng T- at B-lymphocytes; T-lymphocytes na may Fc-receptors para sa IgM.

Ang isang antitumor effect ay nagmamay ari ng interferons at ilang iba pang biologically active compounds na nabuo ng immunocompetent cells. Sa partikular, ang mga selula ng kanser ay kinikilala at nawasak ng ilang mga cytokine, lalo na tulad ng tumor necrosis factor at lymphotoxin. Ang mga ito ay mga kaugnay na protina na may malawak na hanay ng biological activity. Ang tumor necrosis factor (TNF) ay isa sa mga pangunahing mediators ng nagpapaalab at immune reaksyon ng katawan. Ito ay isinama sa pamamagitan ng iba't ibang mga selula ng immune system, higit sa lahat ang macrophages, T-lymphocytes at Kupffer cells sa atay. Natuklasan ang TNOa noong 1975 ni E. Karswell at ng kanyang mga katrabaho; ito ay isang polypeptide na may isang mass ng 17 kD. Ito ay isang komplikadong pleiotropic effect: pinapahalagahan nito ang pagpapahayag ng mga molecule ng MHC class II sa immunocompetent cells; stimulates ang produksyon ng mga interleukins IL-1 at IL-6, prostaglandin PGE2 (nagsisilbing negatibong regulator ng mekanismo ng TNF secretion); Ito exerts chemotactic aktibidad laban mature T-lymphocytes, atbp Ang pinaka-mahalagang physiological papel na ginagampanan ng TNF - .. Sa modulasyon ng cell paglago sa isang organismo (paglago pagkontrol at tsitodifferentsiruyuschaya function na). Bilang karagdagan, pinipigilan nito ang paglago ng mga malignant na selula at nagiging sanhi ng kanilang lysis. Ipinapalagay na ang paglago ng aktibidad ng modulasyon ng TNF ay maaaring gamitin sa kabaligtaran na direksyon, samakatuwid, upang pasiglahin ang paglago ng normal at sugpuin ang paglago ng mga malignant na selula.

Lymphotoxin o TNF-beta, - .. M m isang protina na may tungkol sa 80 kDa at ay na-synthesize sa pamamagitan ng ilan subpopulations ng T-lymphocytes, ay mayroon ding ang kakayahan upang Lyse cell target tindig banyagang antigens. Kakayahang upang i-activate ang isang function ng NK-cell, K cell, macrophages, neutrophils nagtataglay ng iba pang mga peptides, lalo na peptides na fragment ng IgG molecule, hal taftein (cytophilous polypeptide ihiwalay mula sa CH2 domain), ang mga fragment Fab, Fc atbp Lamang salamat sa pare-pareho ang pakikipag-ugnayan ng immune system ay nagbibigay ng anti-tumor kaligtasan sa sakit.

Karamihan sa mga tao ay hindi magkaroon ng kanser, hindi dahil wala silang mga mutant cancer cells, kaya na sa huli, na kung saan lumitaw sa isang napapanahong paraan ay kinikilala at nawasak sa pamamagitan ng cytotoxic T-lymphocytes at iba pang bahagi ng immune system mas maaga kaysa sa oras upang bigyan ng isang lubhang mapagpahamak buto. Sa gayong mga tao, maaasahan ang kaligtasan sa antitumor. Sa kaibahan, sa mga pasyente na may kanser, mutant cell ay hindi napansin sa oras o ay hindi nawasak sa pamamagitan ng immune system, at malayang at i-multiply uncontrollably. Dahil dito, ang kanser ay isang resulta ng immunodeficiency. Ano ang link ng kaligtasan sa sakit sa gayon ay paghihirap - ito ay kinakailangan upang malaman, upang makilala ang mga mas epektibong paraan ng paglaban sa sakit. Kaugnay nito, mahusay na atensiyon ay binabayaran sa ang pag-unlad ng kanser Biotherapy paraan batay sa komprehensibong at pare-parehong paggamit ng mga modulators ng biological at immunological reaktibiti, ie. E. Chemical sangkap synthesized sa pamamagitan immunocompetent mga cell na may kakayahang pagbabago ng pakikipag-ugnayan sa pagitan ng isang reaksyon ng katawan na may tumor cells at upang magbigay ng anti-tumor kaligtasan sa sakit. Na may tulad na mga modifier immunological reaktibiti ay magiging posible upang maka-impluwensya sa pangkalahatan sa immune system, at nang pili sa kanyang hiwalay na mekanismo, kabilang ang pagkontrol ng pagbuo ng pag-activate kadahilanan, paglaganap, pagkita ng kaibhan, pagbubuo ng mga interleukin, tumor nekrosis kadahilanan, lymphotoxin, interferon at T. N ., upang maalis ang estado ng immunodeficiency sa kanser at pagbutihin ang pagiging epektibo ng paggamot nito. Mayroon ng naka-cured ng tao myeloma gamit lymphokine-activate killer cells, at interleukin-2. Sa experimental at clinical immunotherapy ng kanser, ang mga sumusunod na trend ay nakabalangkas.

• Panimula ng mga aktibong selula ng immune system sa tisyu ng tumor.
• Paggamit ng lymphatic at / o monokines.
• Ang paggamit ng mga immunomodulators ng bacterial origin (ang pinaka-epektibong LPS at peptidoglycan derivatives) at produkto na sapilitan sa pamamagitan ng mga ito, sa partikular TNF.
• Paggamit ng antitumor antibodies, kabilang ang monoclonal antibodies.
• Ang pinagsamang paggamit ng iba't ibang direksyon, halimbawa, una at pangalawa.

Ang mga prospect para sa paggamit ng mga modulator para sa reaktibiti ng immunologic para sa biotherapy ng kanser ay hindi karaniwang malawak.

[1], [2], [3], [4], [5],