Mga oncogenic na virus (oncovirus)

Upang ipaliwanag ang likas na katangian ng kanser, dalawang nangingibabaw na teorya ang iminungkahi - mutation at viral. Ayon sa una, ang kanser ay resulta ng sunud-sunod na mutasyon ng isang bilang ng mga gene sa isang cell, ibig sabihin, ito ay batay sa mga pagbabagong nagaganap sa antas ng gene. Ang teoryang ito ay binuo sa huling anyo nito noong 1974 ni F. Burnet: ang isang cancerous na tumor ay monoclonal - nagmula ito sa isang paunang somatic cell, mga mutasyon kung saan ay sanhi ng mga kemikal, pisikal na ahente at mga virus na pumipinsala sa DNA. Sa populasyon ng gayong mga mutant na selula, ang mga karagdagang mutasyon ay naipon, na nagdaragdag ng kakayahan ng mga selula sa walang limitasyong pagpaparami. Gayunpaman, ang akumulasyon ng mga mutasyon ay nangangailangan ng isang tiyak na tagal ng oras, kaya ang kanser ay unti-unting nabubuo, at ang posibilidad ng sakit ay nakasalalay sa edad.

Ang viral-genetic theory ng cancer ay pinaka-malinaw na binuo ng Russian scientist na si LA Zilber: ang cancer ay sanhi ng mga oncogenic virus, nagsasama sila sa cell chromosome at lumikha ng isang cancerous na phenotype. Sa loob ng ilang panahon, ang ganap na pagkilala sa viral-genetic theory ay nahadlangan ng katotohanan na maraming mga oncogenic na virus ang may RNA genome, kaya hindi malinaw kung paano ito sumasama sa cell chromosome. Matapos matuklasan ang reverse transcriptase sa mga naturang virus, na may kakayahang magparami ng DNA provirus mula sa virion RNA, nawala ang balakid na ito at natanggap ng viral-genetic theory ang pagkilala kasama ang mutation theory.

Ang isang mapagpasyang kontribusyon sa pag-unawa sa likas na katangian ng kanser ay ginawa sa pamamagitan ng pagtuklas ng isang malignancy gene, ang oncogene, sa mga oncogenic na virus, at ang precursor nito, na naroroon sa mga selula ng mga tao, mammal, at ibon, ang proto-oncogene.

Ang proto-oncogenes ay isang pamilya ng mga gene na gumaganap ng mahahalagang function sa isang normal na cell. Ang mga ito ay kinakailangan para sa pag-regulate ng paglaki at pagpaparami nito. Ang mga produkto ng proto-oncogenes ay iba't ibang mga kinase ng protina na nagpo-phosphorylate ng mga protina ng signal ng cellular, pati na rin ang mga salik ng transkripsyon. Ang huli ay mga protina - mga produkto ng proto-oncogenes c-myc, c-fos, c-jun, c-myh at cell suppressor genes.

Mayroong dalawang uri ng oncovirus:

• Mga virus na naglalaman ng oncogene (isang+ virus).
• Mga virus na walang oncogene (isang virus).
• Maaaring mawalan ng oncogene ang isang+ virus, ngunit hindi nito naaabala ang kanilang normal na paggana. Sa madaling salita, ang virus mismo ay hindi nangangailangan ng oncogene.

Ang pangunahing pagkakaiba sa pagitan ng one+ at one" na mga virus ay ang mga sumusunod: ang one+ virus, na tumagos sa cell, ay hindi nagiging sanhi ng pagbabago nito sa cancer o nagiging sanhi ito ng napakabihirang. Ang isang" virus, na tumagos sa cell nucleus, ay nagiging cancer.

Kaya, ang pagbabago ng isang normal na cell sa isang tumor cell ay nangyayari dahil sa ang katunayan na ang isang oncogene, na ipinakilala sa cell chromosome, ay pinagkalooban ito ng isang bagong kalidad na nagpapahintulot sa ito na magparami sa katawan nang hindi makontrol, na bumubuo ng isang clone ng mga selula ng kanser. Ang mekanismong ito ng pagbabago ng isang normal na selula sa isang selula ng kanser ay kahawig ng transduction ng bakterya, kung saan ang isang mapagtimpi na phage, na sumasama sa chromosome ng bakterya, ay nagbibigay sa kanila ng mga bagong katangian. Ito ay mas kapani-paniwala dahil ang mga oncogenic na virus ay kumikilos tulad ng mga transposon: maaari silang magsama sa isang chromosome, lumipat mula sa isang rehiyon patungo sa isa pa, o lumipat mula sa isang chromosome patungo sa isa pa. Ang esensya ng tanong ay ang mga sumusunod: paano nagiging oncogene ang isang proto-oncogene kapag nakipag-ugnayan ito sa isang virus? Una sa lahat, kinakailangang tandaan ang mahalagang katotohanan na sa mga virus, dahil sa mataas na rate ng kanilang pagpaparami, ang mga promotor ay gumagana nang may mas malaking aktibidad kaysa sa mga promotor sa mga eukaryotic na selula. Samakatuwid, kapag ang isang "virus ay sumasama sa chromosome ng isang cell sa tabi ng isa sa mga proto-oncogenes, isinasailalim nito ang gawain ng gene na ito sa tagapagtaguyod nito. Kapag umalis sa chromosome, inaagaw ng viral genome ang proto-oncogene mula dito, ang huli ay nagiging bahagi ng viral genome at nagiging isang oncogene - at ang isang virus ay nagiging isang. isa pang cell, tulad ng isang onc" virus sabay-sabay transduces ang oncogene sa ito kasama ang lahat ng mga kahihinatnan. Ito ang pinakakaraniwang mekanismo para sa pagbuo ng mga oncogenic (one+) na mga virus at ang simula ng pagbabago ng isang normal na cell sa isang tumor cell. Ang iba pang mga mekanismo para sa pagbabago ng isang proto-oncogene sa isang oncogene ay posible rin:

• proto-oncogene translocation, na nagreresulta sa proto-oncogene na katabi ng isang malakas na viral promoter, na kumukontrol dito;
• amplification ng isang proto-oncogene, bilang isang resulta kung saan ang bilang ng mga kopya nito ay tumataas, pati na rin ang dami ng synthesized na produkto;
• Ang pagbabago ng isang proto-oncogene sa isang oncogene ay nangyayari bilang resulta ng mga mutasyon na dulot ng pisikal at kemikal na mga mutagen.

Kaya, ang mga pangunahing dahilan para sa pagbabago ng isang proto-oncogene sa isang oncogene ay ang mga sumusunod:

• Pagsasama ng isang proto-oncogene sa viral genome at pagbabago ng huli sa isang one+ virus.
• Ang pagpasok ng isang proto-oncogene sa ilalim ng kontrol ng isang malakas na tagataguyod bilang resulta ng pagsasama ng viral o bilang isang resulta ng pagsasalin ng isang bloke ng mga gene sa chromosome.
• Point mutations sa proto-oncogene.

Pagpapalakas ng proto-oncogenes. Ang mga kahihinatnan ng lahat ng mga kaganapang ito ay maaaring:

• isang pagbabago sa pagtitiyak o aktibidad ng produkto ng protina ng oncogene, lalo na dahil madalas na ang pagsasama ng isang proto-oncogene sa viral genome ay sinamahan ng mga mutasyon ng proto-oncogene;
• pagkawala ng cell-specific at temporal na regulasyon ng produktong ito;
• isang pagtaas sa dami ng synthesized na produkto ng protina ng oncogene.

Ang mga produkto ng oncogene ay mga kinase ng protina at mga kadahilanan ng transkripsyon, samakatuwid, ang mga kaguluhan sa aktibidad at pagtitiyak ng mga kinase ng protina ay itinuturing na mga paunang pag-trigger para sa pagbabago ng isang normal na cell sa isang tumor cell. Dahil ang pamilyang protooncogene ay binubuo ng 20-30 mga gene, ang pamilya ng oncogene ay malinaw na kinabibilangan ng hindi hihigit sa tatlong dosenang mga variant.

Gayunpaman, ang kalungkutan ng naturang mga selula ay nakasalalay hindi lamang sa mga mutasyon ng proto-oncogenes, kundi pati na rin sa mga pagbabago sa impluwensya ng genetic na kapaligiran sa gawain ng mga gene sa kabuuan, na katangian ng isang normal na selula. Ito ang modernong gene theory ng cancer.

Kaya, ang pangunahing sanhi ng pagbabago ng isang normal na cell sa isang malignant ay ang mga mutasyon ng isang proto-oncogene o ang pagbagsak nito sa ilalim ng kontrol ng isang malakas na promoter ng viral. Ang iba't ibang mga panlabas na kadahilanan na nag-uudyok sa pagbuo ng mga tumor (mga kemikal, ionizing radiation, UV irradiation, mga virus, atbp.) ay kumikilos sa parehong target - proto-oncogenes. Ang mga ito ay naroroon sa mga chromosome ng mga selula ng bawat indibidwal. Sa ilalim ng impluwensya ng mga salik na ito, ang isa o isa pang genetic na mekanismo ay isinaaktibo, na humahantong sa isang pagbabago sa pag-andar ng proto-oncogene, at ito naman, ay nagdudulot ng pagkabulok ng isang normal na selula sa isang malignant.

Ang isang selula ng kanser ay nagdadala ng mga dayuhang viral protein o sarili nitong mga binagong protina. Ito ay kinikilala ng T-cytotoxic lymphocytes at nawasak sa pakikilahok ng iba pang mga mekanismo ng immune system. Bilang karagdagan sa mga T-cytotoxic lymphocytes, ang mga selula ng kanser ay kinikilala at sinisira ng iba pang mga killer cell: NK, Pit cells, B-killers, at K-cells, na ang aktibidad ng cytotoxic ay nakasalalay sa mga antibodies. Polymorphonuclear leukocytes; macrophage; monocytes; mga platelet; mononuclear cells ng lymphoid tissue na walang mga marker ng T- at B-lymphocytes; Ang mga T-lymphocytes na may Fc-receptor para sa IgM ay maaaring gumana bilang mga K-cell.

Ang mga interferon at ilang iba pang biologically active compound na nabuo ng mga immunocompetent na selula ay may epektong antitumor. Sa partikular, ang mga selula ng kanser ay kinikilala at sinisira ng isang bilang ng mga cytokine, lalo na ang tumor necrosis factor at lymphotoxin. Ang mga ito ay mga kaugnay na protina na may malawak na hanay ng biological na aktibidad. Ang tumor necrosis factor (TNF) ay isa sa mga pangunahing tagapamagitan ng nagpapasiklab at immune response sa katawan. Ito ay synthesize ng iba't ibang mga selula ng immune system, pangunahin ang mga macrophage, T-lymphocytes at mga selula ng Kupffer ng atay. Ang TNFa ay natuklasan noong 1975 ni E. Carswell at mga katrabaho; ito ay isang polypeptide na may mw 17 kD. Ito ay may isang kumplikadong pleiotropic effect: ito induces ang pagpapahayag ng MHC class II molecules sa immunocompetent cells; pinasisigla ang paggawa ng mga interleukin IL-1 at IL-6, prostaglandin PGE2 (nagsisilbi itong negatibong regulator ng mekanismo ng pagtatago ng TNF); ay may chemotactic effect sa mature T-lymphocytes, atbp. Ang pinakamahalagang physiological role ng TNF ay ang modulasyon ng cell growth sa katawan (growth-regulating at cytodifferentiating functions). Bilang karagdagan, pinipigilan nito ang paglaki ng mga malignant na selula at nagiging sanhi ng kanilang lysis. Ipinapalagay na ang aktibidad ng growth-modulating ng TNF ay maaaring gamitin sa kabaligtaran na direksyon, ibig sabihin, upang pasiglahin ang paglaki ng mga normal na selula at sugpuin ang paglaki ng mga malignant na selula.

Ang Lymphotoxin, o TNF-beta, ay isang protina na may molekular na timbang na humigit-kumulang 80 kDa, na na-synthesize ng ilang subpopulasyon ng T-lymphocytes, at mayroon ding kakayahang mag-lyse ng mga target na cell na nagdadala ng mga dayuhang antigens. Ang iba pang mga peptide, sa partikular na mga peptide na mga fragment ng mga molekula ng IgG, tulad ng tuftein (isang cytophilic polypeptide na nakahiwalay sa domain ng CH2), Fab, Fc fragment, atbp., ay mayroon ding kakayahang i-activate ang mga function ng NK cells, K cells, macrophage, at neutrophilic leukocytes. Ang kaligtasan sa antitumor ay sinisiguro lamang sa pamamagitan ng patuloy na pakikipag-ugnayan ng lahat ng mga immunocompetent system.

Karamihan sa mga tao ay hindi nakakakuha ng cancer hindi dahil hindi sila nagkakaroon ng mutant cancer cells, ngunit dahil ang huli, na nabuo, ay agad na nakikilala at nawasak ng T-cytotoxic lymphocytes at iba pang bahagi ng immune system bago sila magkaroon ng oras upang makabuo ng mga malignant na supling. Sa ganitong mga tao, ang antitumor immunity ay gumagana nang mapagkakatiwalaan. Sa kabaligtaran, sa mga pasyente ng kanser, ang mga mutant na selula ay hindi agad na nakikilala o nawasak ng immune system, ngunit dumami nang malaya at hindi makontrol. Samakatuwid, ang kanser ay bunga ng immunodeficiency. Kinakailangang alamin kung aling bahagi ng immune system ang naghihirap upang mabalangkas ang mas mabisang paraan ng paglaban sa sakit. Sa pagsasaalang-alang na ito, maraming pansin ang binabayaran sa pag-unlad ng mga pamamaraan ng biotherapy ng kanser batay sa kumplikado at pare-parehong paggamit ng mga modulator ng biological at immunological reactivity, ibig sabihin, ang mga kemikal na sangkap na synthesize ng mga immunocompetent na mga cell na may kakayahang baguhin ang mga reaksyon ng pakikipag-ugnayan ng katawan sa mga selula ng tumor at nagbibigay ng kaligtasan sa antitumor. Sa tulong ng naturang mga modifier ng immunological reactivity, nagiging posible na maimpluwensyahan ang parehong immune system sa kabuuan at piliing mga indibidwal na mekanismo nito, kabilang ang mga kumokontrol sa pagbuo ng mga activation factor, paglaganap, pagkita ng kaibhan, synthesis ng interleukins, tumor necrosis factor, lymphotoxins, interferon, atbp., upang maalis ang estado ng immunodeficiency ng cancer at pagtaas ng pagiging epektibo ng paggamot nito. Ang mga kaso ng pagpapagaling ng myeloma ng tao na may mga lymphokine-activated killer at interleukin-2 ay inilarawan na. Ang mga sumusunod na direksyon ay nakabalangkas sa pang-eksperimentong at klinikal na immunotherapy ng kanser.

• Pagpapakilala ng mga activated immune system cells sa tumor tissue.
• Paggamit ng lympho- o (at) monokine.
• Ang paggamit ng mga immunomodulators ng bacterial na pinagmulan (ang pinaka-epektibo ay LPS at peptidoglycan derivatives) at ang mga produkto na sapilitan ng mga ito, sa partikular na TNF.
• Paggamit ng mga antitumor antibodies, kabilang ang mga monoclonal.
• Pinagsamang paggamit ng iba't ibang direksyon, halimbawa ang una at pangalawa.

Ang mga prospect para sa paggamit ng mga modulator ng immunological reactivity para sa cancer biotherapy ay napakalawak.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]