Pathogenesis ng lymphogystyocytosis

Ang hereditary likas na katangian ng pangunahing hemophagocytic lymphohistiocytosis ay postulated na sa unang bahagi ng pag-aaral. Mataas na dalas ng inbreeding sa mga pamilyang may mga hemophagocytic lymphohistiocytosis, ang maramihang mga Puig sakit aqueous henerasyon sa panahon ng normal na mga magulang decrees katawan ng poste at autosomal umuurong mode ng inheritance, ngunit lamang na may pag-unlad ng modernong pamamaraan ng genetic pagtatasa ay bahagyang decode genesis family hemophagocytic lymphohistiocytosis (SGLG).

Ang unang mga pagtatangka upang i-localize ang genetic depekto ay ginawa sa unang bahagi ng 90 batay sa Linkage pagtatasa ng polymorphic marker na nauugnay sa mga gene na kasangkot sa regulasyon ng pag-activate ng T-lymphocytes at macrophages. Ang data ng trabahong ito pinapayagan upang ibukod mula sa listahan ng mga kandidato tulad gene bilang STLA-4, interleukin (IL) -10, CD80 / 86. Noong 1999 bilang isang resulta ng mga pagsusuri ng daan-daang mga polymorphic markers sa klats higit sa dalawampung mga pamilyang may familial hemophagocytic lymphohistiocytosis, Natukoy dalawang makabuluhang locus: 9q21.3-22 at 10qHl-22. 9q21.3-22 locus ay naka-map sa pagtatasa ng apat na Pakistani pamilya, ngunit sa pag-aaral ng mga pasyente ng iba pang mga ethnicities, ang paglahok ng locus na ito ay hindi pa nakarehistro, na nagpapahiwatig ng isang posibleng "founder epekto"; Ang mga kandidatong gene na matatagpuan sa lugar na ito ay hindi nakilala sa petsa. Sa pamamagitan ng di-tuwirang tinatantyang dalas 9q21.3-22-kaugnay hemophagocytic lymphohistiocytosis ay hindi higit sa 10% ng lahat ng mga pasyente Locus 10q21-22 ay nakilala sa pag-aaral ng 17 pamilya ng iba't ibang etnikong pinagmulan. Sa panahon ng paunang pag-aaral, wala sa mga gene na matatagpuan sa rehiyong ito, ay hindi mukhang halata kandidato para sa isang nangungunang papel sa pag-unlad ng hemophagocytic lymphohistiocytosis, gayunpaman, ang direct sequence pagtatasa ng perforin gene na matatagpuan sa 10q21, sa mga pasyente na may mga 10q21-22-kaugnay hemophagocytic lymphohistiocytosis pamilya nagsiwalat at katarantaduhan mutations missenc vo pangalawa at pangatlong exons ng gene. Pathogenetic papel na ginagampanan ng perforin mutation ay nakumpirma na sa pamamagitan ng kawalan ng protina expression sa cytotoxic cell ng mga pasyente na may PRF1-HLH at isang matalim tanggihan sa kanilang mga cytotoxic aktibidad. Na kinilala sa 20 iba't ibang mga mutations ng perforin, ang karamihan sa mga ito ay nauugnay sa mga klasikong phenotype hemophagocytic lymphohistiocytosis, ngunit may PRFl-HLH sa pagbuo ng komunikasyon sa edad na 22 at 25 taon, na nagpapahiwatig ng isang malawak na spectrum ng mga klinikal na manifestations ng genetic depekto. Kahalagahan ng pagpili ng mga pagbago ay nauugnay sa ang kakayahan upang ibukod ang isang potensyal na sakit na may kaugnayan donors para sa allogeneic buto utak transplant (katulad trahedya kaso ay inilarawan), na may ang posibilidad ng prenatal diagnosis. Ayon sa iba't-ibang mga estima, perforin pagbago rate sa mga pasyente na may hemophagocytic lymphohistiocytosis ay tungkol sa 30%. Noong 2003, bilang karagdagan sa mutations sa gene 1 perforin (PRF1), na matukoy ang bersyon ng hemophagocytic lymphohistiocytosis tinatawag FHL2. Feldmann J. Et al. Mutations ay nai-inilarawan sa Munc13-4 gene (UNC13D), 10 pasyente na may perforin-lozitivnym FHL. Ito ay natagpuan na ang 17q25 locus Binubuo Muncl3-4 protina, isang miyembro ng pamilya ng protina Munc13 at ang kakulangan ay humantong sa pagkagambala sa exocytosis ng cytolytic granules. Hemophagocytic lymphohistiocytosis, na kung saan sledstaiem ito mutation ay pinangalanang FHL3. Sa wakas, medyo kamakailan, bilang karagdagan sa mga mutations, na nauugnay sa dalawang magkaibang mga pamilya hemophagocytic lymphohistiocytosis - FHL2 at FHL3, zur Stadt et al. Inilarawan ang isa pa, responsable para sa susunod na variant ng sakit - FHL4. Ang katotohanan ay na sa panahon ng pagsusuri ng homozygotes sa isang malaking pamilya ng mga may malapit na kaugnayan Kurdish na kinilala sa limang mga bata na may hemophagocytic lymphohistiocytosis. Kasangkot locus napatunayang 6q24, na kung saan ay tinukoy bilang "ang bagong FHL-locus." Sa pamamagitan ng screening ng kandidato gene, siyentipiko nakilala ang isang homozygous pagtanggal sa gene 5BR syntaxin 11 (syntaxin 11) (STX11), kung saan sila ay magagawang upang ipakita na ang mga protina syntaxin 11 ay absent sa mga cell mononuklernoy maliit na bahagi ng mga pasyente na may homozygous pagtanggal 5BR. Bilang karagdagan sa pamilya na ito, STH11 homozygous mutations ay natagpuan sa limang iba pang mga malapit na mga kaugnay na Turkish-Kurdish pamilya. Batay sa ang katunayan na sa mga nakaraang taon sa ilang mga pasyente na may hemophagocytic lymphohistiocytosis na kinilala sa mutations sa gene Munc13-4 at STH11, ang mga may-akda ay naniniwala na ang isang paglabag ng sa loob at zhzotsitoza, na kinasasangkutan ng mga kanya-kanyang mga protina ay susi sa pathogenesis at FHL3 FHU.

Kaya, ibinigay ang iba't-ibang mga mutations at mga gene na kasangkot sa pathogenesis ng pangunahing hemophagocytic lymphohistiocytosis, dapat itong ituring bilang genetically magkakaiba sakit kung saan ang mga depekto ng mga iba't ibang mga gene, ang ilan sa kung saan ay nakilala, ay maaaring humantong sa pagbuo ng isang katulad na klinikal na phenotype. Ang clinical manifestations ng FHL2 ay pinaka-magkakaiba, dahil depende ito sa likas na katangian ng mutations ng perforin gene. Ay mas homogenous FHL3, hMunc13-4 na nagreresulta mula sa gene mutations at FHL4, na kung saan ay isang resulta syntaxin-11 kakulangan. Marahil deciphering ang molekular mekanismo ng pangunahing hemophagocytic lymphohistiocytosis tulong na maunawaan ang papel na ginagampanan ng genetic mga kadahilanan sa pag-unlad ng pangalawang hemophagocytic syndrome. Sa koneksyon na ito, sa aming view ng ang pangunahing, sa partikular familial hemophagocytic lymphohistiocytosis dapat na matingnan bilang sakit prototype lymphohistiocytic.

Ang gitnang elemento ng ang pathogenesis ng hemophagocytic lymphohistiocytosis ay isang gulo control activation at paglaganap ng T cell at tissue macrophages. Physiological pag-unlad ng isang immune tugon sa impeksiyon, na sa karamihan ng mga kaso "Ilulunsad" pagbuo ng clinically overt hemophagocytic lymphohistiocytosis Pinaghihigpitan ng pag-activate ng immune cell bilang mahusay na pag-ubos ng nakahahawang ahente. Molecular mekanismo ng mga negatibong regulasyon ng immune tugon ay lamang bahagyang naunawaan at isama ang mga proseso tulad ng activation-sapilitan kamatayan ng mga cell effector, clonal anergy, mga produkto immunosuppressive mediators. Mga Pag-aaral sa mga pasyente na may pangunahing hemophagocytic lymphohistiocytosis ipahiwatig ang mahalagang papel na ginagampanan ng cell cytotoxicity sa negatibong regulasyon ng immune tugon. Hindi nakokontrol na pag-activate ng T-lymphocytes ay humantong sa labis na produksyon ng mga cytokines, lalo na Th1 cytokines: INF-y, IL-2, IL-12, TNF-alpha, at di-tuwirang - sa pag-activate ng monocytes, macrophages at ang produksyon ng mga proinflammatory cytokines IL1a, IL-b , TNF-alpha. Lymphohistiocytic paglusot ng laman-loob at systemic epekto hypercytokinemia humantong sa organ pinsala at ang katangi-clinical manifestations ng hemophagocytic lymphohistiocytosis. Hypercytokinemia ipinaliwanag hemophagocytic lymphohistiocytosis manifestations tulad ng lagnat, gipofibrinogeniemiya, gipertrigletsiridemiya (pagsugpo ng lipoprotein lipase) giperferritinemiya, edema syndrome, gemofagatsitoz. Utak ng buto Gipokletochnost sa ilang mga lawak ay malamang din na may kaugnayan sa mga pagkilos ng cytokines.

Kawalan ng kakayahan ng mga NK cell. Wasp schestvd ive zffe ktorkye cytotoxic function ay isang unibersal na kababalaghan sa pangunahing hemophagocytic lymphohistiocytosis at konektado sa ilang mga pasyente na may mga mutations sa gene perforin - isang pangunahing bahagi ng cytotoxic granules T- at NK-cells. Kapag secondary hemophagocytic syndrome ay maaari ring ipakita ang isang pagbawas sa ang pag-andar ng NK-cell, ngunit ito depekto ay naibunyag hindi sa lahat ng mga pasyente, at halos hindi kumpleto.

Ang pagpapakilos ng T-lymphocytes ay isang mapagkakatiwalaang paghahanap sa pangunahing hemophagistytosis ng hemophagocytic. Activation markers ay ang pagtaas ng isinaaktibo (CD25 + HLA-DR + CD69 +) T-lymphocytes sa paligid ng dugo, mataas na antas ng natutunaw receptor sa IL-2 at isang bilang ng mga cytokines sa suwero.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],