X-linked hyper-IgM syndrome type 1 (HIGM1)

Ang X-linked hyper-IgM syndrome type 1 (HIGM1) ay ang pinakakaraniwang anyo ng sakit, na nagkakahalaga ng humigit-kumulang 70% ng mga kaso ng hyper-IgM syndrome.

Mahigit sa 10 taon na ang nakalilipas, natuklasan ang isang gene, mga mutasyon kung saan humantong sa pagbuo ng HIGM1 na anyo ng sakit. Noong 1993, ang mga resulta ng gawain ng limang independiyenteng grupo ng pananaliksik ay nai-publish, na nagpapakita na ang mga mutasyon sa CD40 ligand gene (CD40L) ay isang molekular na depekto na pinagbabatayan ng X-linked form ng hyper-IgM syndrome. Ang gene na naka-encode ng protina gp39 (CD154) - CD40L, ay naisalokal sa mahabang braso ng X chromosome (Xq26-27). Ang CD40 ligand ay ipinahayag sa ibabaw ng activated T-lymphocytes.

Sa ngayon, higit sa 100 natatanging mutasyon sa CD40L gene ang natuklasan. Ang mga mutasyon ay nangyayari sa buong gene. Ang ilang mutasyon ay maaaring magpahayag ng maliit na halaga ng CD40L, na nagiging sanhi ng mas banayad na klinikal na phenotype ng sakit. Ang isang malawak na hanay ng mga nakakahawang pagpapakita sa mga pasyente na may XHIGM ay ipinaliwanag sa pamamagitan ng pinagsamang immunodeficiency. Ang depekto sa pagbuo ng antibody ay isang direktang bunga ng kapansanan sa interaksyon ng CD40-CD40L na pares ng receptor, na humahantong sa kapansanan sa paghahatid ng signal sa pamamagitan ng CD40 B-lymphocytes at IgG synthesis. Ang cellular defect, dahil sa kung saan ang anti-infective resistance sa intracellular pathogens ay may kapansanan, ang mga oportunistikong impeksyon ay nabubuo, at ang maturation ng T-lymphocytes ay may kapansanan, ay sanhi ng may kapansanan na pakikipag-ugnayan ng T-lymphocytes sa antigen-presenting cells (APCs). Malamang na ang mga antas ng IgM sa mga pasyente ay tumaas sa edad, lalo na sa mga kaso na may huling pagsisimula ng replacement therapy, na sumasalamin sa talamak na antigenic stimulation sa halip na isang direktang resulta ng isang molekular na depekto.

Mga sintomas ng X-linked hyper-IgM syndrome type 1 (HIGM1)

Ang mga unang klinikal na pagpapakita ng HIGM1 ay maaaring magsama ng mga impeksyon ng iba't ibang mga lokalisasyon.

Tulad ng iba pang mga depekto ng produksyon ng antibody, ang klinikal na larawan ng HIGMI ay pinangungunahan ng mga paulit-ulit na impeksiyong bacterial. Ang paglahok ng iba't ibang bahagi ng bronchopulmonary system at ENT organs ay nabanggit na may pinakamaraming dalas. Ang mga paulit-ulit na pneumonia ay nailalarawan sa pamamagitan ng isang pagkahilig sa isang matagal na kurso, isang hindi sapat na tugon sa karaniwang antibacterial therapy.

Bilang karagdagan, ang nakakahawang spectrum ay kinabibilangan ng Toxoplasma gondii P.carinii, Cryptosporidia, Mycobacterias, ibig sabihin, mga oportunistikong impeksiyon na katangian ng mga cellular defect. Ang mga impeksyon sa viral at fungal ay nabanggit din. Humigit-kumulang isang-katlo ng hyper-IgM na mga pasyente ay nasuri na may immunodeficiency kapag ang pasyente ay nagkakaroon ng pneumocystis pneumonia sa 1 taong gulang.

Ang katangian para sa XHIGM syndrome ay ang paglahok ng gastrointestinal tract sa nakakahawang proseso, na may mga ulcerative lesyon ng iba't ibang seksyon nito. Ang pagtatae, na nabubuo sa 50% ng mga pasyente, ay maaaring maging talamak at talamak, at kadalasang sanhi ng impeksyon sa cryptosporidiosis. Ang isang mataas na saklaw ng sclerosing cholangitis, isang malubha at madalas na nakamamatay na komplikasyon ng X-linked ginep-IgM syndrome, ay nauugnay din sa impeksyong ito. Ang mataas na saklaw ng mga tumor sa atay at biliary tract ay katangian din ng mga pasyenteng may XHIGM. Karaniwan, ang CD40 ay hindi ipinahayag ng biliary epithelium, at ang pagpapahayag nito ay nangyayari sa panahon ng pamamaga at impeksiyon. Ang kawalan ng CD40 binding ng biliary epithelial cells sa CD40 ligand ay humahantong sa kanilang hindi makontrol na paglaganap. Ang pinsala sa atay sa grupong ito ng mga pasyente ay maaaring matukoy bilang isa sa mga pinakamalubhang komplikasyon na tumutukoy sa kurso at pagbabala ng sakit.

Kabilang sa mga impeksyon sa CNS sa mga pasyente na may hyper-IgM syndrome, ang meningoencephalitis na dulot ng mga enterovirus at toxoplasma ay sinusunod.

Ang pinakakaraniwang hindi nakakahawang pagpapakita ng sakit ay neutropenia. Ang neutropenia, na may paulit-ulit na stomatitis, ay nangyayari sa 50% ng mga kaso ng X-linked hyper-IgM syndrome. Sa ilang mga pasyente, ang kurso ng neutropenia ay malubha, na may madalas na pagbabalik, habang sa iba ay pasulput-sulpot. Ang genesis ng neutropenia sa XH1GM ay hindi lubos na malinaw, ang mga autoantibodies sa neutrophils ay hindi nakita, at walang malinaw na ugnayan sa pagitan ng mutation variant sa CD40 ligand gene at ang pagbuo ng neutropenia. Nakikita rin ang neutropenia sa mga pasyenteng nahawaan ng B19 parvovirus infection. Ang B lymphocytes, thymic epithelial cells, at posibleng iba pa (bone marrow microenvironment cells) ay naglalabas ng granulocyte colony-stimulating factor bilang tugon sa pagpapasigla ng CD40 receptor, ngunit hindi nito ipinapaliwanag ang kawalan ng neutropenia sa natitirang mga pasyente na may kakulangan sa CD40 ligand.

Ang mga autoimmune disorder ay isang katangian na pagpapakita ng hyper-IgM syndrome. Sa mga komplikasyon ng autoimmune, ang dalas ng nonspecific ulcerative colitis at sclerosing cholangitis ay mataas. Immune cytopenias, seronegative arthritis, nephritis,

Ang X-linked form ng HI-IgM syndrome ay nailalarawan sa pamamagitan ng lymphadenopathy, sa ilang mga kaso ay makabuluhan, hepatosplenomegaly. Ang mga lymph node ng mga pasyente na may kakulangan sa CD40L ay nailalarawan sa pamamagitan ng mga structural disorder, underdevelopment o kawalan ng germinal centers, na ipinaliwanag ng hindi epektibong pakikipag-ugnayan ng CD40-CD40L sa mga exgrafollicular zone, at, bilang isang resulta, sa pamamagitan ng kapansanan sa pangangalap ng terminal center progenitor cells.

Diagnosis ng X-linked hyper-IgM syndrome type 1 (HIGM1)

Sa immunologically, ang mga pasyente na may CD40L mutations ay nailalarawan sa pamamagitan ng isang matalim na pagbaba sa serum IgG, IgA, IgE na may normal o mataas na antas ng IgM.

Ang bilang ng mga nagpapalipat-lipat na B lymphocyte at mga pangunahing subpopulasyon ng lymphocyte ay normal, kahit na ang populasyon ng IgDCD27+ memory B lymphocytes sa mga pasyenteng ito ay makabuluhang nabawasan. Sa karamihan ng mga kaso, ang proliferative na tugon sa anti-CD3 antibodies at FHA ay hindi may kapansanan, ang mga pagsusuri sa balat na may bacterial at fungal antigens ay positibo. Ang pag-andar ng CD40 receptor ng B lymphocytes sa X-linked form ng hyper-IgM ay napanatili, na ipinakita sa vitro sa pamamagitan ng kakayahan ng peripheral blood lymphocytes na makagawa ng IgG at IgE kapag natupok ng anti-CD40 antibodies o natutunaw na CD40L sa pagkakaroon ng mga cytokine. Sa mga pasyente na may X-linked form, ang expression ng CD40L sa pamamagitan ng activated CD4+ lymphocytes ay wala o biglang nabawasan (bihirang), na isang diagnostic criterion para sa X-linked form ng hyper-IgM.

Paggamot ng X-linked hyper-IgM syndrome type 1 (HIGM1)

Kung ang pasyente ay wala pang 8 taong gulang, sa kawalan ng malubhang nakakahawang pagpapakita, at sa pagkakaroon ng isang pinakamainam na donor, ang bone marrow stem cell transplantation ay ang paggamot na pinili. Ang konserbatibong therapy para sa XHIGM ay binubuo ng prophylactic replacement ng intravenous immunoglobulin (DIGI) na paghahanda sa mga dosis na 400-600 mg/kg bawat buwan.

Ang antas ng pretransfusion IgG sa mga pasyente ay dapat mapanatili sa 500 mg/dl. Ang pagkontrol sa impeksyon ay nakakamit sa pamamagitan ng pagpapanatili ng normal na antas ng serum IgG at antibacterial therapy. Ang mga maliliit na bata ay partikular na madaling kapitan sa Pneumocystis pneumonia at pag-unlad ng pneumonia, at samakatuwid ay dapat tumanggap ng prophylaxis na may trimetprim/sulfamethoxazole (Biseptol). Ang mga pasyente na may neutropenia ay inireseta ng granule-containing colony-stimulating factor preparations (Granocyte, Neurogen). Sa kaso ng malubhang komplikasyon ng autoimmune, ang mga glucocorticosteroid, immunosuppressive na gamot, at high-dose intravenous immunoglobulin (1-5 g/kg) ay kasama sa therapy. Upang maiwasan ang pag-unlad ng pinsala sa atay at biliary tract, kinakailangan ang maingat na pagsubaybay sa kanilang kondisyon, kabilang ang regular na pagsusuri sa ultrasound at, kung kinakailangan, biopsy sa atay. Dahil ang pag-unlad ng talamak na cholangitis sa mga pasyenteng ito ay nauugnay sa cryptosporidiosis, kinakailangan na ibukod ang mga posibleng mapagkukunan ng impeksyon, ibig sabihin, uminom ng pinakuluang o na-filter na tubig.

Prognosis ng X-linked hyper-IgM syndrome type 1 (HIGM1)

Ang pangmatagalang pagbabala ng XHIGM ay nananatiling mahirap. Ipinakita ng isang multicenter European na pag-aaral na 20% lamang ng mga pasyente ang nabubuhay hanggang sa edad na 25. Kabilang sa mga sanhi ng kamatayan ang maagang pagsisimula ng mga impeksyon, sakit sa atay, at mga proseso ng tumor. Samakatuwid, ang pinakamainam na paggamot para sa mga pasyenteng ito ay ang bone marrow transplantation mula sa isang kapatid na katugma sa HLA, isang kaparehong hindi nauugnay na donor, o isang bahagyang tugmang dugo ng kurdon. Kahit na ang mga maagang ulat ng bone marrow transplantation sa mga pasyenteng ito ay lubhang nakapagpapatibay, ang mga resulta ng isang kamakailang pag-aaral sa isang pangkat ng mga pasyenteng XHIM na inilipat sa mga sentro ng Europa ay nagpakita lamang ng 68% na survival rate.