Ang kambal na pag-aaral ay nagpapakita ng mga maagang tagumpay sa pagbuo ng bakuna sa mRNA HIV

Ang mga pagsisikap na lumikha ng isang bakuna sa HIV ay pinabagal ng mga kahirapan sa pag-target sa pag-neutralize ng mga antibodies sa mga tamang site sa iba't ibang mga variant ng HIV. Ang pag-neutralize ng mga antibodies ay mga protina na ginawa ng immune system na nagbubuklod sa mga virus, bakterya, o iba pang mga pathogen at humaharang sa kanilang aktibidad.

Karamihan sa mga kasalukuyang diskarte ay umaasa sa mga natutunaw na trimer ng protina ng HIV-1 envelope glycoprotein (Env), mga istrukturang matatagpuan sa ibabaw ng virus na mahalaga para sa attachment at pagpasok sa mga host cell. Nakatuon ang mga pagsisikap na ito sa paglikha ng matatag at natural na hitsura ng mga Env trimer na malapit na ginagaya ang functional spike ng virus, na gumagana bilang isang target ng pagsasanay para sa pag-neutralize ng mga antibodies na posibleng mag-target ng mga conserved na rehiyon na karaniwan sa isang malawak na hanay ng mga variant ng HIV.

Ang isang bilang ng mga molekular na kumplikadong hadlang ay humadlang sa mga bakunang ito na gumana ayon sa nilalayon. Bagama't ang mga katutubong trimer ay nag-uudyok sa paggawa ng antibody, hindi sila nagne-neutralize, at may posibilidad silang mag-target ng mga bahagi ng Env trimer base na hindi humaharang sa attachment at entry function.

Dalawang bagong pag-aaral na inilathala sa journal Science Translational Medicine ay nagpapakita ng mga resulta mula sa mga pagsubok ng mga bakunang mRNA laban sa HIV.

Ang isang pangkat ng mga siyentipiko mula sa Scripps Institute ay nakabuo ng isang mRNA-encoded HIV vaccine na nagdidirekta sa immune response palayo sa mga hindi target na site at nakatutok sa mga attachment at entry site.

Sa pag-aaral, "Ang pagbabakuna gamit ang mRNA-Encoded Membrane-Bound HIV Envelope Trimer Induces Neutralizing Antibodies in Animal Models," binuo at inihambing ng mga mananaliksik ang mga bersyon na inihatid ng mRNA ng stabilized HIV Env trimer (BG505 MD39.3) sa mga soluble at membrane-bound na mga form upang masuri ang kanilang kakayahang idirekta ang mga site ng immune.

Sa natutunaw na bersyon, ang mga cell ay inutusang mag-synthesize ng mga trimer ng HIV Env, na inilabas sa extracellular space pagkatapos ng pagsasalin. Ang mga protina na ito ay hindi naka-angkla sa lamad ng cell at malayang lumutang.

Sa bersyong nakagapos sa lamad, ang mga cell ay nag-synthesize ng mga trimer ng HIV Env na nakakabit sa ibabaw ng cell sa pamamagitan ng isang transmembrane domain.

Ang mga resulta ay nagpakita na ang membrane-bound HIV envelope trimer elicited neutralizing antibodies sa mga kuneho at primates (rhesus macaques), mas mataas kaysa sa natutunaw na bersyon ng parehong antigen.

Ang mga pagsusuri sa pagtugon sa T cell ay nagsiwalat ng matatag na mga tugon ng CD4+ T cell sa parehong mga pangkat ng bakunang mRNA. Ang mga tugon ng CD8+ T cell ay nakita sa karamihan ng mga hayop na tumatanggap ng bakunang mRNA na nakagapos sa lamad at halos wala sa pangkat na natutunaw na bersyon, at ang off-target na memory B cell binding ay hindi gaanong madalas. Ang mga sample ng bone marrow na kinuha halos isang taon pagkatapos ng pagbabakuna ay nagpakita ng patuloy na mga selula ng plasma na partikular sa Env.

Ang isang klinikal na pagsubok na isinagawa ng Fred Hutchinson Cancer Center ay nagpakita sa unang pagkakataon sa mga tao na ang mga bakuna sa mRNA HIV ay maaaring magdulot ng neutralizing antibodies. Ang mga resulta ay nagpakita na ang mRNA-encoded membrane-bound HIV envelope trimers ay nakakuha ng neutralizing antibody response sa karamihan ng mga kalahok.

Sa yugto I klinikal na pagsubok, "Ang pagbabakuna gamit ang mRNA-Encoded Membrane-Bound HIV Envelope Trimers Induces Second-Tier Neutralizing Antibodies," ang mga mananaliksik ay nakabuo ng tatlong vaccine constructs na nag-encode ng mga nagpapatatag na HIV Env trimer sa alinman sa natutunaw o membrane-bound na mga form. Ang ikatlong bersyon ay may kasamang mutation na nakakasagabal sa CD4 binding upang mabawasan ang mga hindi gustong pagbabago sa conformational sa trimer.

Ang pag-aaral ay kinasasangkutan ng 108 HIV-negative adults na may edad 18 hanggang 55 sa 10 site sa Estados Unidos. Nakatanggap sila ng tatlong dosis ng isa sa anim na regimen ng bakuna. Tatlong pagbabakuna na may mga trimer na nakagapos sa lamad ay nakakuha ng neutralizing antibodies sa 80% ng mga kalahok. Ang tugon ay lumitaw pagkatapos ng pangalawang dosis at tumaas pagkatapos ng pangatlo.

Ang mga header antibodies sa serum ay nanatiling nakikita anim na buwan pagkatapos ng huling pagbabakuna. Ang antibody na nagbubuklod sa mga hindi target na epitope ay mas mataas sa pangkat na ito, at ang dalas ng memory B na mga cell na nagbubuklod sa mga neutralizing na bahagi ng Env trimer na responsable para sa attachment at entry function ay mas mataas.

Natukoy ang alerto sa kaligtasan: 6.5% ng mga kalahok ang nagkaroon ng banayad hanggang katamtamang talamak na urticaria. Ang lahat ng mga bersyon ng bakuna ay nauugnay sa kaganapang ito. Karamihan sa mga sintomas ay nalutas o bumuti gamit ang mga antihistamine, ngunit dalawang kalahok ay may mga sintomas na nagpatuloy nang higit sa 32 buwan. Ang isang matinding kaso ng urticaria ay nangangailangan ng panandaliang pag-ospital.

Napagpasyahan ng mga may-akda na ang mga bakuna sa mRNA na nag-encode ng mga trimer ng HIV na nakagapos sa lamad ay epektibo sa pagkuha ng mga second-tier neutralizing antibodies (lumalaban sa HIV), matibay na mga tugon sa memorya ng B-cell, at aktibidad ng CD4+ T-cell.

Bagama't ang mga antibodies na nabuo ay nananatiling partikular sa strain, ang mga resulta ng dalawang publikasyong ito ay kumakatawan sa mahahalagang hakbang sa pagbuo ng isang bakuna sa HIV gamit ang teknolohiya ng mRNA. Ang karagdagang pananaliksik sa pagtaas ng aktibidad sa pag-neutralize ay kinakailangan upang makamit ang malawak na proteksyon laban sa HIV.