Ang mekanismo ng conversion ng "magandang" lipoprotein sa "masamang" lipoprotein ay naipaliwanag

Ang mga Amerikanong siyentipiko mula sa Lawrence Berkeley National Laboratory ay sa wakas ay naisip kung paano tinitiyak ng cholesterol ester transfer protein (CETP) ang paglilipat ng kolesterol mula sa "magandang" high-density lipoproteins (HDLs ) patungo sa "bad" low-density lipoproteins (LDLs). Nagbubukas ito ng mga bagong paraan upang magdisenyo ng mas ligtas at mas epektibong mga susunod na henerasyong CETP inhibitor na maaaring pigilan ang pag-unlad ng mga sakit sa cardiovascular.

(1) Ang CETP ay tumagos sa HDL. (2) Pagbubuo ng mga pores sa magkabilang dulo ng CETP. (3) Ang mga pores ay nagsasama sa isang lukab sa CETP, na bumubuo ng isang channel para sa paglilipat ng kolesterol, (4) na nagreresulta sa pagbaba sa laki ng HDL. (Ilustrasyon ni Gang Ren/Berkeley Lab.)

Ang koponan na unang nagtala ng isang istrukturang representasyon ng mga pakikipag-ugnayan ng CETP sa mga HDL at LDL ay pinamumunuan ni Gan Ren, isang electron microscopy specialist at material physicist sa Lawrence Berkeley National Laboratory. Sinusuportahan ng kanyang mga structural mapping at structural analysis ang hypothesis na ang kolesterol ay inililipat mula sa mga HDL patungo sa mga LDL sa pamamagitan ng isang tunnel sa gitna ng molekula ng CETP.

Ayon sa mga mananaliksik, ang CETP ay isang maliit (53 kDa), asymmetric molecule na kahawig ng isang saging na may hugis-wedge na N-terminal na domain at isang spherical C-terminal domain. Natuklasan ng mga siyentipiko na ang N-terminal ay tumagos sa HDL, habang ang C-terminal ay nakikipag-ugnayan sa LDL. Ang pagsusuri sa istruktura ay nagpapahintulot sa kanila na mag-hypothesize na ang triple na pakikipag-ugnayan na ito ay may kakayahang makabuo ng isang puwersa na pumipihit sa mga terminal, na bumubuo ng mga pores sa magkabilang dulo ng CETP. Ang mga pores, sa turn, ay nakikipag-ugnayan sa isang gitnang lukab sa molekula ng CETP, na bumubuo ng isang tunel na nagsisilbing isang uri ng aqueduct para sa paggalaw ng kolesterol mula sa HDL.

Ang mga resulta ng trabaho ay nai-publish sa journal Nature Chemical Biology.

Ang mga sakit sa cardiovascular (pangunahin ang atherosclerosis) ay nananatiling pangunahing sanhi ng maagang pagkamatay sa Estados Unidos at sa buong mundo. Ang mataas na LDL-kolesterol at/o pagbaba ng mga antas ng HDL-kolesterol sa plasma ng dugo, para sa kanilang bahagi, ay ang mga pangunahing kadahilanan ng panganib para sa pag-unlad ng pagpalya ng puso. Iyon ang dahilan kung bakit ang pagbuo ng epektibong CETP inhibitors ay naging isang napaka-tanyag na pharmacological na diskarte sa paggamot ng mga sakit sa cardiovascular. Gayunpaman, sa kabila ng pinakamataas na klinikal na interes sa CETP, kaunti ang nalalaman tungkol sa mekanismo ng paglilipat ng kolesterol sa pagitan ng mga lipoprotein hanggang ngayon. Kahit na kung paano eksaktong nagbubuklod ang CETP sa mga lipoprotein na ito ay nanatiling hindi malinaw.

Ipinaliwanag ni Mr Ren na napakahirap pag-aralan ang mga mekanismo ng CETP gamit ang karaniwang mga pamamaraan ng structural imaging, dahil ang mga pakikipag-ugnayan sa CETP ay nagbabago sa laki, hugis at maging sa komposisyon ng mga lipoprotein, lalo na sa HDL. Nagawa ito ng kanyang grupo gamit ang isang paraan na tinatawag na negative contrast electron microscopy, isang naka-optimize na protocol kung saan siya at ang kanyang mga kasamahan ay binuo upang ilarawan kung paano nakikipag-ugnayan ang CETP sa mga spherical particle ng HDL at LDL. Ang isang espesyal na pamamaraan para sa pagproseso ng mga nagresultang imahe ay naging posible upang lumikha ng isang tatlong-dimensional na muling pagtatayo ng molekula ng CETP at ang pagdaragdag ng CETP-HDL. Ang pagmomodelo ng dynamics ng system ay naging posible upang makalkula ang molecular mobility ng CETP at mahulaan ang mga pagbabagong nauugnay sa paglilipat ng kolesterol.

Ayon kay Gan Ren, binabalangkas ng modelong nilikha ang mekanismo kung saan nangyayari ang paglilipat ng kolesterol. Ito ay talagang isang mahalagang hakbang patungo sa makatwirang disenyo ng susunod na henerasyong CETP inhibitors para sa paggamot ng mga sakit sa cardiovascular.