Ang mga bagong genetic na mekanismo ay maaaring magbigay ng mga therapeutic target laban sa glioma

Ang pananaliksik mula sa lab ni Shi-Yuan Cheng, PhD, propesor sa Ken at Ruth Davey Division ng Neuro-Oncology sa Department of Neurology, ay natukoy ang mga bagong mekanismo na pinagbabatayan ng mga alternatibong RNA splicing na kaganapan sa glioma tumor cells na maaaring magsilbing bagong therapeutic target. Ang mga resulta ng pag-aaral ay na-publish sa Journal of Clinical Investigation.

"Nakakita kami ng ibang paraan upang gamutin ang glioma sa pamamagitan ng lens ng alternatibong splicing at nakatuklas ng mga bagong target na hindi pa natukoy dati ngunit mahalaga para sa glioma malignancy," sabi ni Xiao Song, MD, PhD, associate professor of neurology at lead author ng pag-aaral.

Ang mga glioma ay ang pinakakaraniwang uri ng pangunahing tumor sa utak sa mga nasa hustong gulang at nagmumula sa mga glial cell, na matatagpuan sa central nervous system at sumusuporta sa mga kalapit na neuron. Ang mga glioma ay lubos na lumalaban sa mga karaniwang paggamot, kabilang ang radiation at chemotherapy, dahil sa genetic at epigenetic heterogeneity ng tumor, na nagbibigay-diin sa pangangailangang humanap ng mga bagong therapeutic target.

Ang mga nakaraang pag-aaral ng Cheng lab, na inilathala sa Cancer Research, ay nagpakita na ang mahalagang splicing factor na SRSF3 ay makabuluhang nakataas sa mga glioma kumpara sa mga normal na utak, at SRSF3-regulated Itinataguyod ng RNA splicing ang paglaki at pag-unlad ng glioma sa pamamagitan ng pag-impluwensya sa maraming proseso ng cellular sa mga tumor cells.

Ang RNA splicing ay isang proseso na kinasasangkutan ng pag-alis ng mga intron (mga non-coding na rehiyon ng RNA) at ang pagsasama ng mga exon (mga rehiyon ng coding) upang bumuo ng isang mature na molekula ng mRNA na sumusuporta sa expression ng gene sa cell.

Sa kasalukuyang pag-aaral, itinakda ng mga siyentipiko na tukuyin ang mga pagbabago sa alternatibong pag-splice sa mga glioma tumor cells, ang mga mekanismong pinagbabatayan ng mga pagbabagong ito, at tukuyin ang kanilang potensyal bilang mga therapeutic target.

Gamit ang mga computational method at RNA sequencing technologies, sinuri ng mga researcher ang mga pagbabago sa splicing sa glioma tumor cells mula sa mga sample ng pasyente. Para kumpirmahin ang mga pagbabagong ito, gumamit sila ng mga teknolohiya sa pag-edit ng gene ng CRISPR para ipakilala ang iba't ibang glioma driver mutations sa human induced pluripotent stem cell (iPSC) -derived glioma models.

Nalaman nila na ang mga pagbabagong ito sa pag-splice ay pinahusay ng isang variant ng epidermal growth factor receptor III (EGFRIII), na kilalang overexpressed sa maraming mga tumor, kabilang ang mga glioma, at inhibited ng isang mutation sa IDH1 gene. p>

Kinumpirma ng mga mananaliksik ang paggana ng dalawang RNA splicing event na lumilikha ng magkakaibang isoform ng protina na may magkakaibang mga pagkakasunud-sunod ng amino acid.

"Isa lang sa mga isoform na ito ang maaaring magsulong ng paglaki ng tumor, kumpara sa iba pang isoform, na karaniwang ipinahayag sa normal na utak. Ginagamit ng mga tumor ang mekanismong ito upang piliing ipahayag ang isoform na nagpo-promote ng tumor sa normal na isoform ng utak," Song sabi.

Susunod na sinuri ng team ang upstream na RNA-binding protein at nalaman na ang PTBP1 gene ay kinokontrol ang tumor-promoting RNA splicing sa mga glioma cells. Gamit ang orthotopic immunodeficient mouse model ng glioma, tina-target ng mga mananaliksik ang PTBP1 gamit ang antisense oligonucleotide (ASO) therapy, na sa huli ay pinigilan ang paglaki ng tumor.

"Hina-highlight ng aming data ang papel ng alternatibong RNA splicing sa pag-impluwensya sa glioma malignancy at heterogeneity at ang potensyal nito bilang therapeutic vulnerability para sa paggamot ng mga adult glioma," isinulat ng mga may-akda ng pag-aaral.

Susunod na plano ng mga mananaliksik na tuklasin ang potensyal ng pag-target sa PTBP1 upang mag-udyok ng antitumor immune response, sabi ni Song.

"Gamit ang matagal nang nabasang pagsusuri sa RNA-seq, natuklasan namin na ang pag-target sa PTBP1 sa mga glioma cell ay nagreresulta sa paggawa ng maraming alternatibong pinagdugtong na mga transcript na wala sa mga normal na tisyu. Samakatuwid, ang aming susunod na proyekto ay upang malaman kung ang isoform na ito ay maaaring makabuo ng ilang antigens." para mas makilala ng immune system ang tumor," sabi ni Song.

Idinagdag din ni Song na interesado ang kanyang team sa pagsusuri ng mga pagbabago sa pag-splice sa mga non-tumor cells mula sa mga pasyente ng glioma, gaya ng mga immune cell.

"Alam na natin na ang pag-splice ay napakahalaga para sa pag-regulate ng paggana sa isang cell, kaya hindi lamang nito dapat i-regulate ang tumor malignancy, ngunit maaari din itong i-regulate ang function ng immune cells upang matukoy kung epektibo nilang mapatay ang cancer. Kaya tayo rin paggawa ng ilang bioinformatics na pagsusuri sa tumor-infiltrated immune cells upang malaman kung may pagbabago sa splicing pagkatapos mapasok ng immune cell ang tumor.

“Ang aming layunin ay tukuyin ang papel ng alternatibong splicing sa paghubog ng immune-suppressive tumor microenvironment at tukuyin ang mga potensyal na target para mapahusay ang pagiging epektibo ng immunotherapies sa glioma,” sabi ni Song.