Bakit ang mga hindi naninigarilyo na mga pasyente ng kanser sa baga ay mas malala ang kinalabasan?

Natuklasan ng mga mananaliksik mula sa University College London (UCL), Francis Crick Institute at AstraZeneca ang dahilan kung bakit ang mga naka-target na paggamot para sa non-small cell lung cancer ay hindi gumagana para sa ilang pasyente, lalo na sa mga hindi pa naninigarilyo.

Ang pananaliksik na inilathala sa Nature Communications ay nagpapakita na ang mga selula ng kanser sa baga na may dalawang partikular na genetic mutation ay mas malamang na doblehin ang kanilang genomic load, na tumutulong sa kanila na makaligtas sa paggamot at magkaroon ng cancer. Katatagan nito.

Sa UK, ang kanser sa baga ay ang pangatlo sa pinakakaraniwang uri ng kanser at ang nangungunang sanhi ng pagkamatay ng kanser. Humigit-kumulang 85% ng mga pasyente ng kanser sa baga ay may non-small cell lung cancer (NSCLC), at ito ang pinakakaraniwang uri sa mga pasyenteng hindi pa naninigarilyo. Kung isasaalang-alang nang hiwalay, ang kanser sa baga sa "hindi kailanman naninigarilyo" ay ang ikalimang nangungunang sanhi ng pagkamatay ng cancer sa buong mundo.

Ang pinakakaraniwang genetic mutation na makikita sa NSCLC ay nasa epidermal growth receptor (EGFR) gene, na nagbibigay-daan sa mga selula ng kanser na lumaki nang mas mabilis. Ito ay matatagpuan sa humigit-kumulang 10–15% ng mga kaso ng NSCLC sa UK, lalo na sa mga pasyenteng hindi pa naninigarilyo.

Nakadepende ang kaligtasan sa yugto ng cancer, at halos isang-katlo lamang ng mga pasyente na may stage IV NSCLC at isang EGFR mutation ang nabubuhay nang tatlong taon.

Ang mga paggamot sa kanser sa baga na nagta-target sa mutation na ito, na kilala bilang EGFR inhibitors, ay magagamit nang higit sa 15 taon. Gayunpaman, habang lumiliit ang mga tumor ng kanser sa ilang mga pasyente kapag gumagamit ng mga EGFR inhibitor, ang ibang mga pasyente, lalo na ang mga may karagdagang mutation sa p53 gene (na gumaganap ng isang papel sa pagsugpo sa tumor), ay hindi tumutugon sa paggamot at mas malala ang mga rate ng kaligtasan. Ngunit hindi pa rin maipaliwanag ng mga siyentipiko at clinician kung bakit ito nangyayari.

Upang mahanap ang sagot, muling sinuri ng mga mananaliksik ang data mula sa mga pagsubok ng pinakabagong EGFR inhibitor, ang osimertinib, na binuo ng AstraZeneca. Tiningnan nila ang mga baseline scan at ang mga unang follow-up na pag-scan na ginawa pagkatapos ng ilang buwan ng paggamot sa mga pasyenteng may mutation ng EGFR o may mutation ng EGFR at p53.

Inihambing ng koponan ang bawat tumor sa mga pag-scan, na mas malaki kaysa sa sinukat sa orihinal na pag-aaral. Natagpuan nila na sa mga pasyente na may mga mutasyon lamang ng EGFR, ang lahat ng mga tumor ay lumiit bilang tugon sa paggamot. Ngunit sa mga pasyente na may parehong mutasyon, habang ang ilang mga tumor ay lumiit, ang iba ay lumaki, na nagbibigay ng katibayan ng mabilis na pagtutol sa gamot. Ang ganitong uri ng pagtugon, kung saan ang ilan ngunit hindi lahat ng bahagi ng cancer ay lumiliit bilang tugon sa paggamot sa droga sa loob ng isang pasyente, ay kilala bilang isang "halo-halong tugon" at nagdudulot ng hamon para sa mga oncologist na nangangalaga sa mga pasyenteng may kanser.

Upang imbestigahan kung bakit ang ilang mga tumor sa mga pasyenteng ito ay mas madaling kapitan sa paglaban sa droga, pinag-aralan ng team ang isang modelo ng mouse na may parehong EGFR at p53 mutations. Nalaman nila na sa loob ng mga lumalaban na tumor sa mga daga na ito, marami pang cancer cells ang nagdoble ng kanilang genomic load, na nagbibigay sa kanila ng mga karagdagang kopya ng lahat ng kanilang mga chromosome.

Pagkatapos ay ginamot ng mga mananaliksik ang mga selula ng kanser sa baga sa laboratoryo, ang ilan ay may isang EGFR mutation lamang at ang iba ay may parehong mutasyon, na may EGFR inhibitor. Nalaman nila na pagkatapos ng limang linggong pagkakalantad sa gamot, isang mas mataas na porsyento ng mga cell na may double mutation at double genomic load ang lumawak sa mga bagong cell na lumalaban sa gamot.

Si Propesor Charles Swanton, mula sa University College London at ang Francis Crick Institute, ay nagsabi: "Ipinakita namin kung bakit ang pagkakaroon ng p53 mutation ay nauugnay sa mas masamang kaligtasan ng buhay sa mga pasyente na may non-smoking-related lung cancer, na isang kumbinasyon ng EGFR at p53 mutations na nagpapahintulot sa genome duplication. Pinapataas nito ang panganib na magkaroon ng drug-resistant cells sa pamamagitan ng chromosome instability."

Ang mga pasyenteng may non-small cell lung cancer ay sinusuri na para sa EGFR at p53 mutations, ngunit sa kasalukuyan ay walang karaniwang pagsubok upang matukoy ang pagkakaroon ng whole-genome duplications. Ang mga mananaliksik ay tumitingin na ng mga paraan upang bumuo ng diagnostic test para sa klinikal na paggamit.

Si Dr Crispin Highley, mula sa University College London at consultant oncologist sa University Hospital London, ay nagsabi: "Sa sandaling matukoy natin ang mga pasyente na may EGFR at p53 mutations na ang mga tumor ay nagpapakita ng buong genome duplications, mas mapipili natin ang paggamot sa mga pasyenteng ito. Ito ay maaaring mangahulugan ng mas masinsinang pagsubaybay, maagang radiotherapy o ablation upang i-target ang mga lumalaban na tumor, o maagang paggamit ng mga kumbinasyon ng mga EGFR inhibitor gaya ng osimertinib sa iba pang mga gamot, kabilang ang chemotherapy."