Bakit ang hindi naninigarilyo na mga pasyente ng kanser sa baga ay may mas masahol na kinalabasan?

Natuklasan ng mga mananaliksik mula sa University College London (UCL), Francis Crick Institute at AstraZeneca ang dahilan kung bakit hindi gumagana ang mga naka-target na paggamot para sa hindi maliit na cell lung cancer sa ilang mga pasyente, lalo na sa mga hindi pa naninigarilyo.

Ang isang pag-aaral na inilathala sa Nature Communications ay nagpapakita na ang mga selula ng kanser sa baga na may dalawang partikular na genetic mutations ay mas malamang na doblehin ang kanilang genomic load, na tumutulong sa kanila na makaligtas sa paggamot at magkaroon ng paglaban dito.

Sa UK, ang kanser sa baga ay ang pangatlo sa pinakakaraniwang uri ng kanser at ang nangungunang sanhi ng pagkamatay ng kanser. Humigit-kumulang 85% ng mga pasyenteng may kanser sa baga ay may non-small cell lung cancer (NSCLC), at ito ang pinakakaraniwang uri sa mga pasyenteng hindi pa naninigarilyo. Kung isasaalang-alang nang hiwalay, ang kanser sa baga sa "hindi kailanman naninigarilyo" ay ang ikalimang pinakakaraniwang sanhi ng pagkamatay ng kanser sa buong mundo.

Ang pinakakaraniwang genetic mutation na matatagpuan sa NSCLC ay kinabibilangan ng epidermal growth factor receptor (EGFR) gene, na nagpapahintulot sa mga selula ng kanser na lumaki nang mas mabilis. Ito ay matatagpuan sa humigit-kumulang 10-15% ng mga kaso ng NSCLC sa UK, lalo na sa mga pasyenteng hindi pa naninigarilyo.

Ang kaligtasan ng buhay ay nakasalalay sa yugto ng kanser, at halos isang-katlo lamang ng mga pasyente na may stage IV NSCLC at isang EGFR mutation ang nabubuhay sa loob ng tatlong taon.

Ang mga paggamot sa kanser sa baga na nagta-target sa mutation na ito, na kilala bilang EGFR inhibitors, ay umiral nang higit sa 15 taon. Gayunpaman, habang ang mga tumor ng kanser ng ilang mga pasyente ay lumiliit na may mga EGFR inhibitors, ang ibang mga pasyente, lalo na ang mga may karagdagang mutation sa p53 gene (na gumaganap ng isang papel sa pagsugpo sa mga tumor), ay hindi tumutugon sa paggamot at may mas masahol na mga rate ng kaligtasan. Ngunit hindi maipaliwanag ng mga siyentipiko at mga clinician kung bakit ganito.

Upang mahanap ang sagot, muling sinuri ng mga mananaliksik ang data mula sa mga pagsubok ng pinakabagong EGFR inhibitor ng AstraZeneca, osimertinib. Tiningnan nila ang mga baseline scan at ang unang follow-up na pag-scan na kinuha pagkatapos ng ilang buwan ng paggamot sa mga pasyenteng may mutation ng EGFR o isang mutation ng EGFR at p53.

Inihambing ng koponan ang bawat tumor sa mga pag-scan, higit pa kaysa sa nasusukat sa orihinal na pag-aaral. Natagpuan nila na sa mga pasyente na may lamang EGFR mutations, ang lahat ng mga tumor ay lumiit bilang tugon sa paggamot. Ngunit sa mga pasyente na may parehong mutasyon, habang ang ilang mga tumor ay lumiit, ang iba ay lumaki, katibayan ng mabilis na pagtutol sa gamot. Ang ganitong uri ng pagtugon, kung saan ang ilan ngunit hindi lahat ng bahagi ng kanser ay lumiliit bilang tugon sa paggamot sa droga sa loob ng isang pasyente, ay kilala bilang isang "halo-halong tugon," at ito ay nagpapakita ng hamon para sa mga oncologist na nangangalaga sa mga pasyenteng may kanser.

Upang imbestigahan kung bakit ang ilang mga tumor sa mga pasyenteng ito ay mas madaling kapitan sa paglaban sa droga, sinuri ng koponan ang isang modelo ng mouse na may parehong EGFR at p53 mutations. Natagpuan nila na sa loob ng mga lumalaban na tumor sa mga daga na ito, marami pang mga selula ng kanser ang nagdoble ng kanilang genomic load, na nagbibigay sa kanila ng mga karagdagang kopya ng lahat ng kanilang mga kromosom.

Pagkatapos ay ginagamot ng mga mananaliksik ang mga selula ng kanser sa baga sa lab, ang ilan ay may isang EGFR mutation at ang iba ay may parehong mutasyon, na may EGFR inhibitor. Nalaman nila na pagkatapos ng limang linggo ng pagkakalantad sa gamot, ang isang makabuluhang mas mataas na porsyento ng mga cell na may parehong double mutation at ang double genomic burden ay dumami sa mga bagong cell na lumalaban sa gamot.

Si Propesor Charles Swanton, mula sa University College London at ang Francis Crick Institute, ay nagsabi: "Ipinakita namin kung bakit ang pagkakaroon ng p53 mutation ay nauugnay sa mas masamang kaligtasan ng buhay sa mga pasyente na may non-smoking na kanser sa baga, na isang kumbinasyon ng EGFR at p53 mutations na nagpapahintulot sa genome na madoble. Pinatataas nito ang panganib na magkaroon ng mga cell na lumalaban sa droga sa pamamagitan ng chromosome instability."

Ang mga pasyente na may hindi maliit na cell lung cancer ay nasubok na para sa EGFR at p53 mutations, ngunit sa kasalukuyan ay walang karaniwang pagsubok upang makita ang pagkakaroon ng buong genome duplication. Ang mga mananaliksik ay naghahanap na ng mga paraan upang bumuo ng diagnostic test para sa klinikal na paggamit.

Si Dr Crispin Highley, mula sa University College London at consultant oncologist sa University Hospitals London, ay nagsabi: "Sa sandaling matukoy natin ang mga pasyenteng may EGFR at p53 mutations na ang mga tumor ay nagpapakita ng mga whole-genome duplications, mas mapipili natin ang paggamot sa mga pasyenteng ito. Ito ay maaaring mangahulugan ng mas masinsinang pagsubaybay, mas maagang radiotherapy o ablation upang i-target ang mga lumalaban na mga tumor ng iba pang mga kumbinasyon ng EGmersitini, o mas maagang paggamit ng mga gamot na lumalaban sa EGFRsitini, o mas maagang paggamit chemotherapy."