Ginagawang sandata laban sa sarili nito ang "kalasag" ng tumor

Ayon kay Peter Insio Wang, ang mga tumor cell ay "tuso." Mayroon silang masasamang paraan ng pag-iwas sa mga immune response ng tao na nakikipaglaban sa mga cancerous invader na ito. Ang mga tumor cell ay nagpapahayag ng naka-program na death ligand 1 (PD-L1) na mga molekula, na nagsisilbing proteksiyon na kalasag na pumipigil sa ating mga immune cell, na lumilikha ng isang balakid sa na-target na cancer immunotherapies.. P >

Wang, ang Alfred E. Mann Chair sa Biomedical Engineering at ang Dwight K. At Hildagard E. Baum Chair sa Biomedical Engineering, ay namumuno sa isang laboratoryo na nakatuon sa pangunguna sa pananaliksik sa mga engineered immunotherapies na ginagamit ang immune system ng tao upang bumuo ng isang hinaharap na arsenal sa paglaban sa kanser.

Ang mga mananaliksik sa lab ni Wang ay nakabuo ng isang bagong diskarte na lumiliko sa mapanlinlang na mekanismo ng depensa ng isang tumor cell laban sa sarili nito, na ginagawang mga target ang mga "shield" na molekula na ito para sa mga cell ng chimeric antigen receptor (CAR) T ng lab ng Wang, na naka-program para atakehin ang cancer.

Ang gawain, na isinagawa ng lab postdoctoral fellow ni Wang na si Lingshan Zhu, kasama si Wang, postdoctoral fellow Longwei Liu, at ang kanilang mga co-authors, ay na-publish sa journal ACS Nano.

Ang CAR T-cell therapy ay isang rebolusyonaryong paggamot sa kanser kung saan ang mga T-cell, isang uri ng white blood cell, ay tinanggal mula sa pasyente at nilagyan ng natatanging chimeric antigen receptor (CAR). Ang CAR ay nagbubuklod sa mga antigen na nauugnay sa mga selula ng kanser, na nagdidirekta sa mga selulang T na sirain ang mga selula ng kanser.

Ang pinakabagong gawa ng Wang's lab ay isang dinisenyong monobody para sa CAR T cells, na tinatawag ng team na PDbody, na nagbubuklod sa PD-L1 protein sa isang cancer cell, na nagpapahintulot sa CAR na makilala ang tumor cell at harangan ang mga panlaban nito. p>

"Isipin na ang CAR ay isang tunay na kotse. Mayroon kang makina at gasolina. Ngunit mayroon ka ring preno. Sa esensya, ang makina at gasolina ay itinutulak ang CAR T upang sumulong at sirain ang tumor. Ngunit kumikilos ang PD-L1 bilang isang preno, na pumipigil sa kanya," sabi ni Wang.

Sa gawaing ito, si Zhu, Liu, Wang at ang koponan ay nag-engineer ng mga T cell upang harangan ang nakakahadlang na mekanismong "pagpepreno" na ito at gawing target ng pagpatay ang molekula ng PD-L1.

"Ang PDbody-CAR chimeric molecule na ito ay maaaring humantong sa ating CAR T na atakehin, kilalanin at sirain ang tumor. Kasabay nito, haharangin at pipigilan nito ang tumor cell sa paghinto sa pag-atake ng CAR T. Kaya, ang ating CAR T ay maging mas makapangyarihan," sabi ni Wang.

Ang CAR T-cell therapy ay pinakaepektibo para sa mga “likido” na kanser gaya ng leukemia. Ang layunin para sa mga mananaliksik ay bumuo ng mga advanced na CAR T cell na maaaring makilala sa pagitan ng mga selula ng kanser at malusog na mga selula.

Ang lab ni Wang ay nag-e-explore ng mga paraan upang i-target ang teknolohiya sa mga tumor para ma-activate ang CAR T cells sa lugar ng tumor nang hindi naaapektuhan ang malusog na tissue.

Sa gawaing ito, nakatuon ang team sa isang napaka-invasive na anyo ng kanser sa suso na nagpapahayag ng protina na PD-L1. Gayunpaman, ang PD-L1 ay ipinahayag din ng iba pang mga uri ng cell. Samakatuwid, tiningnan ng mga mananaliksik ang natatanging tumor microenvironment—ang mga cell at matrice na agad na nakapaligid sa tumor—upang matiyak na ang kanilang dinisenyong PDbody ay mas partikular na magbubuklod sa mga selula ng kanser.

"Alam namin na ang pH sa tumor microenvironment ay medyo mababa—ito ay medyo acidic," sabi ni Zhu. "Kaya gusto naming magkaroon ng mas mahusay na kakayahang mag-binding ang aming PDbody sa isang acidic na microenvironment, na tutulong sa aming PDbody na makilala ang mga tumor cell mula sa iba pang nakapaligid na mga cell."

Upang mapahusay ang katumpakan ng paggamot, gumamit ang team ng proprietary genetic gate system na tinatawag na SynNotch, na nagsisiguro na ang mga CAR T cell na may PDbody ay umaatake lamang sa mga cancer cells na nagpapahayag ng ibang protina na kilala bilang CD19, na binabawasan ang panganib na masira ang mga malulusog na selula.

"Sa madaling salita, maa-activate lang ang mga T cell sa tumor site salamat sa SynNotch gating system na ito," sabi ni Zhu. "Hindi lamang mas acidic ang pH, ngunit tutukuyin ng ibabaw ng tumor cell kung ang T cell ay aktibo, na nagbibigay sa amin ng dalawang antas ng kontrol."

Nabanggit ni Zhu na ang team ay gumamit ng modelo ng mouse, at ang mga resulta ay nagpakita na ang SynNotch gating system ay nagdidirekta sa CAR T cells na may PDbody na mag-activate lamang sa tumor site, pumatay ng mga tumor cell at mananatiling ligtas para sa iba pang bahagi ng hayop.

Evolution-inspired na proseso para gawin ang PDbody

Gumamit ang koponan ng mga pamamaraan ng pagkalkula at kumuha ng inspirasyon mula sa proseso ng ebolusyon upang lumikha ng kanilang mga custom na PDbodies. Ang direct evolution ay isang prosesong ginagamit sa biomedical engineering para gayahin ang proseso ng natural selection sa isang laboratoryo.

Gumawa ang mga mananaliksik ng isang direktang platform ng ebolusyon na may malaking library ng mga pag-ulit ng kanilang idinisenyong protina upang matuklasan kung aling bersyon ang maaaring pinakaepektibo.

"Kailangan naming gumawa ng isang bagay na makikilala ang PD-L1 sa ibabaw ng tumor," sabi ni Wang.

"Gamit ang nakadirekta na ebolusyon, pumili kami ng malaking bilang ng iba't ibang monobody mutations upang piliin kung alin ang magbubuklod sa PD-L1. Ang napiling bersyon ay may mga feature na ito na hindi lamang nakakakilala ng tumor PD-L1, ngunit hinaharangan din ang mekanismo ng pagbabawal, na mayroon ito, at pagkatapos ay idirekta ang CAR T cell sa ibabaw ng tumor upang atakehin at sirain ang mga selula ng tumor."

"Isipin kung gusto mong makahanap ng isang napaka-espesipikong isda sa karagatan - ito ay talagang mahirap," sabi ni Liu. "Ngunit ngayon sa nakadirekta na platform ng ebolusyon na aming binuo, mayroon kaming isang paraan upang i-target ang mga partikular na protina na ito na may gustong function."

Ginagalugad na ngayon ng pangkat ng pananaliksik kung paano i-optimize ang mga protina upang lumikha ng mas tumpak at epektibong mga CAR T cell bago lumipat sa mga klinikal na aplikasyon. Kasama rin dito ang pagsasama ng mga protina sa mga application ng ultrasound na nakatuon sa pambihirang tagumpay ng lab ni Wang upang malayuang makontrol ang mga CAR T cells upang mag-activate lang ang mga ito sa mga tumor site.

"Mayroon na kaming lahat ng mga genetic na tool na ito upang manipulahin, kontrolin, at i-program ang mga immune cell na ito upang magkaroon ng mas maraming kapangyarihan at paggana sa abot ng kanilang makakaya," sabi ni Wang. "Umaasa kaming lumikha ng mga bagong paraan upang idirekta ang kanilang paggana para sa partikular na mapaghamong mga solidong paggamot sa tumor."