Isang promising na diskarte sa pagbuo ng birth control pills para sa mga lalaki

Sa nakalipas na 60 taon, ang populasyon ng mundo ay tumaas ng higit sa 2.6 na beses. Ang paglago na ito ay nagpapatuloy, na may mga pagtataya na nagpapakita na ang populasyon ay aabot sa 9 bilyon pagsapit ng 2037, mula sa 8 bilyon noong 2022. Itinatampok ng mga bilang na ito ang pangangailangan para sa pagpaplano ng pamilya; gayunpaman, kakaunti ang mga tagumpay sa contraceptive sa mga nakalipas na dekada. Ito ay totoo lalo na para sa mga lalaki, kung saan ang mga oral contraceptive pill ay hindi pa nagagawa.

Sa isang pag-aaral na inilathala sa Science, ipinakita ng mga siyentipiko mula sa Baylor College of Medicine at kanilang mga kasamahan sa mga modelo ng hayop na nag-aalok ang isang bago, hindi hormonal, at sperm-specific na pamamaraan. Pangakong opsyon ng reversible male contraception.

"Sa kabila ng katotohanan na ang mga mananaliksik ay matagal nang nagsusumikap sa pagbuo ng mga kontraseptibo ng lalaki, wala pa rin kaming tableta para sa pagkontrol ng panganganak para sa mga lalaki," sabi ng lead study author na si Dr. Martin Matsuk, direktor ng Center for Drug Research at chair ng ang Kagawaran ng Patolohiya at Immunology sa Medical School. Baylor College.

"Sa pag-aaral na ito, nakatuon kami sa isang bagong diskarte - naghahanap ng isang maliit na molekula na pumipigil sa serine/threonine kinase 33 (STK33), isang protina na mahalaga para sa pagkamayabong sa parehong mga lalaki at mga daga."

Ipinakita ng mga nakaraang pag-aaral na ang STK33 ay gumaganap ng mahalagang papel sa pagbuo ng functional sperm. Ang mga daga kung saan na-knock out ang Stk33 gene ay nakaranas ng pagkabaog dahil sa abnormal na sperm at mahinang sperm motility. Sa mga lalaki, ang STK33 gene mutation ay humahantong din sa kawalan ng katabaan para sa parehong mga dahilan. Mahalagang tandaan na ang mga daga at lalaking ito ay walang iba pang mga depekto, at ang laki ng mga testes ay nananatiling normal.

"Ang STK33 ay itinuturing na isang promising target para sa contraception sa mga lalaki na may kaunting mga alalahanin sa kaligtasan," sabi ni Matsuk, na nasa Baylor College of Medicine sa loob ng 30 taon at humahawak ng ilang prestihiyosong posisyon.

Paghahanap ng Mabisang STK33 Inhibitor "Gumamit kami ng teknolohiyang DNA-encoded chemistry (DEC-Tec) para i-screen ang aming koleksyon ng ilang bilyong compound at tumuklas ng makapangyarihang STK33 inhibitors," sabi ng unang may-akda ng pag-aaral, si Dr. Angela Koo, isang postdoctoral kapwa sa Matsuka lab. "Ginamit na namin at ng iba pang mga grupo ang diskarteng ito upang matuklasan ang makapangyarihan at pumipili na mga inhibitor ng kinase."

Natuklasan ng mga mananaliksik ang mga makapangyarihang STK33 inhibitor at gumawa ng mga binagong bersyon ng mga ito upang gawing mas matatag, makapangyarihan at pumipili ang mga ito. "Sa mga binagong bersyong ito, ang CDD-2807 ang pinakaepektibo," dagdag ni Ku.

"Pagkatapos ay sinubukan namin ang pagiging epektibo ng CDD-2807 sa aming modelo ng mouse," sabi ng co-author ng pag-aaral na si Dr. Courtney M. Sutton, isang postdoctoral fellow sa Matsuka lab. "Sinusuri namin ang ilang dosis at iskedyul ng paggamot at pagkatapos ay tinukoy ang sperm motility at sperm count sa mga daga, pati na rin ang kanilang kakayahang lagyan ng pataba ang mga babae."

Epektibong nalampasan ng CDD-2807 ang blood-testis barrier at binawasan ang sperm motility, sperm count, at fertility sa mga daga sa mababang dosis. "Kami ay nalulugod na makita na ang mga daga ay hindi nagpakita ng mga palatandaan ng toxicity mula sa paggamot sa CDD-2807, ang gamot ay hindi naipon sa utak, at ang paggamot ay hindi nagbabago sa laki ng testicular tulad ng sa Stk33 knockout na mga daga at mga lalaki na may STK33 mutation," Sutton nabanggit.

"Ang mahalagang punto ay na ang contraceptive effect ay nababaligtad. Matapos ihinto ang CDD-2807, ang motility at sperm count sa mga daga ay naibalik, at sila ay naging fertile muli."

"Sa aming papel, ipinakita rin namin ang unang kristal na istraktura ng STK33," sabi ng co-author ng pag-aaral na si Dr. Choel Kim, assistant professor ng biochemistry at molecular pharmacology at miyembro ng Dan L. Duncan Comprehensive Cancer Research Center sa Baylor Kolehiyo ng Medisina.

"Ipinakita ng aming kristal na istraktura kung paano nakikipag-ugnayan ang isa sa aming makapangyarihang mga inhibitor sa STK33 kinase sa tatlong dimensyon. Nagbigay-daan ito sa aming magmodelo at bumuo ng aming panghuling gamot na CDD-2807 na may mas mahusay na mga katangian ng gamot."

"Ang pag-aaral na ito ay isang pambihirang tagumpay para sa aming koponan sa Baylor Drug Discovery Center at sa aming mga collaborator," sabi ng co-author ng pag-aaral na si Dr. Mingxing Teng, assistant professor ng pathology at immunology at biochemistry at molecular pharmacology sa Baylor College of Medicine. Si Teng ay isa ring scientist sa Texas Cancer Research Institute at miyembro ng Dan L. Duncan Comprehensive Cancer Center sa Baylor.

"Sa pamamagitan ng pagsisimula sa isang genetically validated contraceptive target, naipakita namin na ang STK33 ay isa ring chemically validated contraceptive target."

“Sa mga darating na taon, ang aming layunin ay upang higit pang suriin ang STK33 inhibitor na ito at mga compound tulad ng CDD-2807 sa mga primata upang matukoy ang pagiging epektibo ng mga ito bilang reversible male contraceptives,” pagtatapos ni Matsuk.