Isang promising na diskarte sa pagbuo ng mga contraceptive pill para sa mga lalaki

Sa nakalipas na 60 taon, ang populasyon ng mundo ay tumaas ng higit sa 2.6 beses. Ang paglago na ito ay nagpapatuloy—ipinakikita ng mga pagtataya na sa 2037, ang populasyon ay aabot sa 9 bilyon, mula sa 8 bilyon noong 2022. Ang mga bilang na ito ay nagpapakita ng pangangailangan para sa pagpaplano ng pamilya; gayunpaman, ang mga tagumpay sa pagpipigil sa pagbubuntis ay kakaunti sa mga nakalipas na dekada. Ito ay totoo lalo na para sa mga lalaki, kung saan ang mga oral contraceptive pill ay hindi pa nagagawa.

Sa isang pag-aaral na inilathala sa journal Science, ipinakita ng mga mananaliksik mula sa Baylor College of Medicine at mga kasamahan sa mga modelo ng hayop na ang isang bagong, non-hormonal, sperm-specific na paraan ay nag-aalok ng isang promising na opsyon para sa nababaligtad na pagpipigil sa pagbubuntis ng lalaki.

"Sa kabila ng katotohanan na ang mga mananaliksik ay nagtatrabaho sa mga male contraceptive sa loob ng mahabang panahon, wala pa rin kaming birth control pill para sa mga lalaki," sabi ng lead study author na si Dr. Martin Matsuk, direktor ng Center for Drug Discovery at chair ng departamento ng patolohiya at immunology sa Baylor College of Medicine.

"Sa pag-aaral na ito, nakatuon kami sa isang bagong diskarte - paghahanap ng isang maliit na molekula na pumipigil sa serine/threonine kinase 33 (STK33), isang protina na mahalaga para sa pagkamayabong sa parehong mga lalaki at mga daga."

Ipinakita ng mga nakaraang pag-aaral na ang STK33 ay may mahalagang papel sa pagbuo ng functional sperm. Ang mga daga kung saan pinatay ang Stk33 gene ay baog dahil sa abnormal na sperm at mahinang sperm motility. Sa mga lalaki, ang STK33 gene mutation ay humahantong din sa kawalan ng katabaan para sa parehong mga dahilan. Ang mahalaga, ang mga daga at lalaking ito ay walang iba pang mga depekto at ang laki ng mga testicle ay nananatiling normal.

"Ang STK33 ay lumilitaw na isang promising target para sa male contraception na may kaunting mga alalahanin sa kaligtasan," sabi ni Matsuk, na nasa Baylor College of Medicine sa loob ng 30 taon at humahawak ng ilang prestihiyosong posisyon.

Paghahanap ng Makapangyarihang STK33 Inhibitor "Gumamit kami ng teknolohiyang DNA-Encoded Chemistry (DEC-Tec) upang i-screen ang aming koleksyon ng ilang bilyong compound at tumuklas ng makapangyarihang STK33 inhibitors," sabi ng unang may-akda ng pag-aaral, si Dr. Angela Ku, isang postdoctoral fellow sa Matsuka lab. "Ginamit namin at ng iba pang mga grupo ang pamamaraang ito upang matuklasan ang makapangyarihan at pumipili na mga inhibitor ng kinase."

Nakakita ang mga mananaliksik ng mga makapangyarihang STK33 inhibitors at lumikha ng mga binagong bersyon ng mga ito upang gawing mas matatag, makapangyarihan at pumipili ang mga ito. "Sa mga binagong bersyong ito, ang CDD-2807 ang pinakaepektibo," dagdag ni Ku.

"Pagkatapos ay sinubukan namin ang bisa ng CDD-2807 sa aming modelo ng mouse," sabi ng co-author ng pag-aaral na si Dr. Courtney M. Sutton, isang postdoctoral na kapwa sa Matsuk lab. "Sinuri namin ang maramihang mga dosis at mga iskedyul ng paggamot, at pagkatapos ay tinukoy ang motility ng tamud at bilang ng mga daga, pati na rin ang kanilang kakayahang lagyan ng pataba ang mga babae."

Ang gamot na CDD-2807 ay epektibong tumawid sa blood-testis barrier at nagpababa ng sperm motility, sperm count, at fertility sa mga daga sa mababang dosis. "Kami ay nalulugod na makita na ang mga daga ay hindi nagpakita ng mga palatandaan ng toxicity mula sa CDD-2807 na paggamot, ang gamot ay hindi naipon sa utak, at ang paggamot ay hindi nagbabago sa laki ng testicular tulad ng ginawa nito sa Stk33 knockout na mga daga at STK33 mutant men," sabi ni Sutton.

"Ang mahalagang punto ay ang contraceptive effect ay nababaligtad. Matapos ihinto ang CDD-2807, ang sperm motility at count ay naibalik sa mga daga, at sila ay naging fertile muli."

"Sa aming papel, ipinakita rin namin ang unang kristal na istraktura ng STK33," sabi ng co-author ng pag-aaral na si Dr. Choel Kim, associate professor ng biochemistry at molecular pharmacology at miyembro ng Dan L. Duncan Comprehensive Cancer Center sa Baylor College of Medicine.

"Ipinakita ng aming kristal na istraktura kung paano nakikipag-ugnayan ang isa sa aming makapangyarihang mga inhibitor sa STK33 kinase sa tatlong dimensyon. Nagbigay-daan ito sa aming magmodelo at magdisenyo ng aming panghuling gamot, CDD-2807, na may mas mahusay na mga katangian ng gamot."

"Ang pag-aaral na ito ay isang tunay na tagumpay para sa aming koponan sa Baylor Drug Discovery Center at sa aming mga collaborator," sabi ng co-author ng pag-aaral na si Dr. Minxing Teng, isang assistant professor ng pathology at immunology at biochemistry at molecular pharmacology sa Baylor College of Medicine. Si Teng ay isa ring scientist sa Texas Cancer Research Institute at miyembro ng Dan L. Duncan Comprehensive Cancer Center sa Baylor.

"Sa pamamagitan ng pagsisimula sa isang genetically validated contraceptive target, naipakita namin na ang STK33 ay isa ring chemically validated contraceptive target."

"Sa mga darating na taon, ang aming layunin ay upang higit pang suriin ang STK33 inhibitor na ito at mga compound tulad ng CDD-2807 sa mga primata upang matukoy ang kanilang bisa bilang nababaligtad na mga kontraseptibo ng lalaki," pagtatapos ni Matsuk.