Muling binisita ang Metformin: Pinagbabatayan ng Brain Pathway ang Antidiabetic Effect Nito

Bagama't ang metformin ay naging pangunahing panggagamot para sa type 2 na diyabetis sa loob ng higit sa 60 taon, ang mga mananaliksik ay wala pa ring ganap na pag-unawa sa eksakto kung paano ito gumagana.

Natuklasan ng mga siyentipiko sa Baylor College of Medicine, kasama ang mga internasyonal na kasamahan, ang isang dati nang hindi kilalang manlalaro na namamagitan sa mga klinikal na makabuluhang epekto ng metformin: ang utak. Sa pamamagitan ng pagtukoy sa pagkakasangkot ng pathway ng utak sa pagkilos ng antidiabetic ng metformin, nagbukas ang mga mananaliksik ng mga bagong posibilidad para sa mas epektibo at tumpak na paggamot sa diabetes.

Ang pag-aaral ay na-publish sa journal Science Advances.

"Matagal nang naisip ang metformin na babaan ang mga antas ng glucose sa dugo lalo na sa pamamagitan ng pagpigil sa produksyon nito sa atay. Ang ilang mga pag-aaral ay nagmungkahi ng epekto sa pamamagitan ng gat," sabi ng lead author na si Dr. Makoto Fukuda, isang assistant professor ng pediatrics (division of nutrition) sa Baylor College of Medicine.

"Nagpasya kaming pag-aralan ang utak dahil kinikilala ito bilang isang mahalagang regulator ng metabolismo ng glucose sa buong katawan. Nais naming malaman kung at kung paano ang utak ay kasangkot sa mga anti-diabetic na epekto ng metformin."

Ang koponan ay nakatuon sa isang maliit na protina na tinatawag na Rap1, na matatagpuan sa isang partikular na rehiyon ng utak na tinatawag na ventromedial hypothalamus (VMH). Natuklasan ng mga mananaliksik na ang kakayahan ng metformin na babaan ang asukal sa dugo sa mga klinikal na nauugnay na dosis ay nakasalalay sa pag-deactivate ng Rap1 sa rehiyon ng utak na ito.

Upang subukan ito, ginamit ni Fukuda at ng kanyang mga kasamahan ang genetically modified na mga daga na kulang sa Rap1 sa VMH. Ang mga daga na ito ay pinakain ng high-fat diet para gayahin ang type 2 diabetes. Kapag binigyan ng mababang dosis ng metformin, hindi pinababa ng gamot ang mga antas ng glucose. Gayunpaman, ang iba pang mga gamot sa diabetes, tulad ng insulin at GLP-1 agonists, ay patuloy na gumagana.

Upang higit pang kumpirmahin ang papel ng utak, ang mga mananaliksik ay nag-inject ng microdoses ng metformin nang direkta sa mga utak ng mga daga na may diabetes. Ang resulta ay isang makabuluhang pagbawas sa mga antas ng asukal sa dugo - kahit na sa mga dosis na libu-libong beses na mas mababa kaysa sa mga karaniwang kinukuha nang pasalita.

"Tiningnan din namin kung aling mga cell sa VMH ang kasangkot sa pagkilos ng metformin," sabi ni Fukuda. "Natuklasan namin na ang mga neuron ng SF1 ay isinaaktibo kapag ang metformin ay pumasok sa utak, na nagpapahiwatig na sila ay direktang kasangkot sa mekanismo ng pagkilos ng gamot."

Gamit ang mga hiwa ng utak, naitala ng mga siyentipiko ang aktibidad ng elektrikal ng mga neuron na ito. Ang Metformin ay nag-activate ng karamihan sa kanila, ngunit sa pagkakaroon lamang ng Rap1. Sa mga daga na kulang sa Rap1 sa mga neuron na ito, ang metformin ay walang epekto, na nagpapakita na ang Rap1 ay kinakailangan para sa metformin na "i-on" ang mga selula ng utak na ito at mapababa ang mga antas ng glucose.

"Ang pagtuklas na ito ay nagbabago sa paraan ng pag-iisip natin tungkol sa metformin," sabi ni Fukuda. "Ito ay gumagana hindi lamang sa atay at bituka, kundi pati na rin sa utak. Nalaman namin na habang ang atay at bituka ay nangangailangan ng mataas na konsentrasyon ng gamot, ang utak ay tumutugon sa napakababang dosis."

Bagama't kakaunti ang mga gamot na antidiabetic na nakakaapekto sa utak, ang pag-aaral na ito ay nagpapakita na ang malawakang ginagamit na metformin ay ginagawa ito sa lahat ng oras.

"Ang mga natuklasang ito ay nagbubukas ng pinto sa mga bagong paggamot sa diyabetis na direktang nagta-target sa landas ng utak na ito," sabi ni Fukuda.
"Sa karagdagan, ang metformin ay kilala na may karagdagang mga kapaki-pakinabang na epekto, tulad ng pagbagal ng pagtanda ng utak. Plano naming pag-aralan kung ang parehong Rap1 signaling pathway sa utak ang may pananagutan sa mga epektong ito."