Ang mga derivatives ng Thalidomide ay humahantong sa pagkamatay ng mga lumalaban na selula ng kanser

Itinuturo ng isang pag-aaral na isinagawa ng Goethe-University Frankfurt ang posibilidad na ang mga thalidomide derivatives ay potensyal na angkop para sa paggamot sa cancer. Noong 1950s, ibinenta ang thalidomide bilang pampatulog. Nang maglaon, naging kilalang-kilala ito sa pagdudulot ng malubhang malformations sa fetus sa mga unang yugto ng pagbubuntis.

Ang molekula ay kilala rin na nagmamarka ng mga protina sa cell para sa kanilang pagkasira. Bilang bahagi ng kasalukuyang pananaliksik, ang mga siyentipiko ay lumikha ng mga derivatives ng thalidomide. Naipakita nila na ang mga sangkap na ito ay nakakaapekto sa pagkasira ng mga protina na responsable para sa kaligtasan ng mga selula ng kanser.

Marahil walang ibang molekula ang may tulad na kaguluhang nakaraan gaya ng thalidomide. Ito ang pangunahing bahagi ng isang gamot na inaprubahan sa maraming bansa noong 1950s bilang isang pampakalma-hypnotic. Gayunpaman, sa lalong madaling panahon naging malinaw na ang mga buntis na umiinom ng thalidomide ay kadalasang nagsilang ng mga batang may malubhang deformidad.

Gayunpaman, sa nakalipas na mga dekada, ang medisina ay muling naglagay ng mataas na pag-asa dito. Ipinakita ng pananaliksik, bukod sa iba pang mga bagay, na pinipigilan nito ang paglaki ng mga daluyan ng dugo at samakatuwid ay potensyal na angkop para sa pagputol ng mga tumor mula sa kanilang nutrient medium. Pagkatapos ay napatunayang napakabisa rin nito sa paggamot ng multiple myeloma, mga malignant na tumor sa bone marrow.

"Alam na namin ngayon na ang thalidomide ay maaaring tawaging 'molecular glue'," paliwanag ni Dr. Xinglai Cheng mula sa Institute of Pharmaceutical Chemistry sa Goethe-University Frankfurt. "Ito ay nangangahulugan na ito ay nakakakuha ng dalawang protina at sumali sa kanila."

Ito ay lalo na kawili-wili dahil ang isa sa mga protina na ito ay isang uri ng "labeling machine": ito ay nakakabit ng hindi malabo na "TRASH" na label sa isa pang protina.

Binabago ng Thalidomide derivatives na C5, C6 at C7 ang CRBN, ang "labeling machine", upang ito ay maiugnay sa BCL-2. Kaya, ang BCL-2 molecule ay minarkahan para sa pagkasira—isang posibleng bagong diskarte upang labanan ang cancer. May-akda: Dr. Xinglai Cheng

Kinikilala ng sistema ng pagtatapon ng basura ng cell ang tag na ito: kinukuha nito ang may label na molekula ng protina at pinuputol ito. "Ito ang mekanismong ito na nagpapaliwanag sa iba't ibang epekto ng thalidomide," sabi ni Cheng. "Depende sa kung aling protina ang naka-tag, maaari itong humantong sa mga deformidad sa panahon ng pagbuo ng embryonic o sa pagkasira ng mga malignant na selula."

Ang mekanismong ito ay nag-aalok ng mahusay na pangakong medikal dahil ang mga selula ng kanser ay umaasa sa ilang partikular na protina upang mabuhay. Kung sila ay maaaring sistematikong i-target at gutay-gutay, ang sakit ay maaaring gumaling. Ang problema ay ang molecular glue ay medyo kakaiba.

Ang isa sa mga binding partner nito ay palaging isang cell marking machine, o sa scientific parlance, isang E3 ligase na tinatawag na CRBN. Iilan lamang sa libu-libong protina sa katawan ang maaaring maging pangalawang partner - alin ang nakadepende sa pandikit.

"Kaya gumawa kami ng serye ng mga thalidomide derivatives," sabi ni Cheng. "Pagkatapos ay sinisiyasat namin kung mayroon silang mga katangian ng malagkit at, kung gayon, kung anong mga protina ang kanilang epektibo laban." Upang gawin ito, idinagdag ng mga mananaliksik ang kanilang mga derivatives sa lahat ng mga protina sa lumaki na linya ng cell. Pagkatapos ay napagmasdan nila kung alin sa mga protinang ito ang nasira sa pagkakaroon ng CRBN.

"Sa proseso, natukoy namin ang tatlong derivatives na maaaring mag-tag ng isang cellular protein na napakahalaga para sa pagkasira, BCL-2," paliwanag ni Cheng. "Pinipigilan ng BCL-2 ang mga cell na i-activate ang kanilang self-destruction program, kaya kung ito ay nawawala, ang mga cell ay mamamatay."

Ang BCL-2 ay matagal nang pinagtutuunan ng pansin ng pananaliksik sa kanser. Mayroon nang gamot para sa leukemia na tinatawag na venetoclax, na nagpapababa sa bisa ng BCL-2 at sa gayo'y nagiging sanhi ng pagkasira ng sarili ng mga mutated na selula.

"Gayunpaman, sa maraming mga selula ng kanser, ang BCL-2 mismo ay na-mutate. Bilang resulta, hindi na pinipigilan ng venetoclax ang protina," sabi ni Cheng. "Naipakita namin na ang aming mga derivatives ay minarkahan din ang mutated form na ito para sa degradation. Bilang karagdagan, ang aming mga kasosyo sa Max Planck Institute for Biophysics ay ginagaya ang pakikipag-ugnayan ng thalidomide derivatives sa BCL-2 sa computer. Ito ay nagpakita na ang mga derivatives ay nagbubuklod sa ganap na naiibang mga site kaysa sa venetoclax - isang resulta na kalaunan ay nakumpirma rin namin sa pamamagitan ng eksperimentong paraan."

Sa karagdagan, sinubukan ng mga mananaliksik ang kanilang mga sangkap sa mga langaw ng prutas na may mga selula ng kanser. Ang survival rate ng mga langaw na ginagamot sa ganitong paraan ay mas mataas. Gayunpaman, nagbabala si Cheng laban sa sobrang pagkasabik dahil ang mga resultang ito ay pangunahing pananaliksik pa rin. "Kahit na ipinakita nila na ang binagong mga molekula ng thalidomide ay may mahusay na potensyal na panterapeutika, hindi pa natin masasabi kung mapapatunayan nila ang kanilang sarili sa pagsasanay sa anumang punto ng oras."

Na-publish ang mga resulta ng pag-aaral sa journal Cell Reports Physical Science.