Ang pagpapabuti ng mitochondria ay binabaligtad ang akumulasyon ng protina sa pagtanda at Alzheimer's

Matagal nang alam na ang isang tanda ng Alzheimer's disease at karamihan sa iba pang sakit na neurodegenerative ay ang pagbuo ng mga hindi matutunaw na pinagsama-samang protina sa utak. Kahit na may normal na pagtanda nang walang sakit, naiipon ang mga hindi matutunaw na protina.

Sa ngayon, hindi isinasaalang-alang ng mga diskarte sa paggamot ng Alzheimer's disease ang kontribusyon ng insolubility ng protina bilang isang pangkalahatang phenomenon, ngunit nakatuon ito sa isa o dalawang hindi matutunaw na protina. Kamakailan, nakumpleto ng mga mananaliksik sa Buck Institute ang isang sistematikong pag-aaral sa mga bulate na nagpinta ng isang kumplikadong larawan ng mga relasyon sa pagitan ng mga hindi matutunaw na protina sa mga sakit na neurodegenerative at pagtanda. Bilang karagdagan, ang gawain ay nagpakita ng interbensyon na maaaring baligtarin ang mga nakakalason na epekto ng mga pinagsama-samang sa pamamagitan ng pagpapabuti ng kalusugan ng mitochondrial.

"Iminumungkahi ng aming mga natuklasan na ang pag-target sa mga hindi malulutas na protina ay maaaring magbigay ng isang diskarte para sa pagpigil at paggamot sa iba't ibang mga sakit na may kaugnayan sa edad," sabi ni Edward Anderton, Ph.D., isang postdoctoral fellow sa laboratoryo ni Gordon Lithgow at isa sa mga unang may-akda ng pag-aaral na inilathala sa GeroScience magazine.

"Ang aming pag-aaral ay nagpapakita kung paano ang pagpapanatili ng malusog na mitochondria ay maaaring labanan ang pagsasama-sama ng protina na nauugnay sa parehong pagtanda at Alzheimer's disease," sabi ni Manish Chamoli, Ph.D., isang postdoctoral fellow sa laboratoryo nina Gordon Lithgow at Julie Andersen, at isa sa mga unang may-akda ng pag-aaral. "Sa pamamagitan ng pagpapabuti ng kalusugan ng mitochondrial, maaari nating pabagalin o baligtarin ang mga nakakapinsalang epektong ito, na nag-aalok ng mga bagong paggamot para sa parehong pagtanda at mga sakit na nauugnay sa edad."

Kinukumpirma ng mga resulta ang gerontological hypothesis

Ang malakas na koneksyon sa pagitan ng mga hindi matutunaw na protina na nag-aambag sa normal na pagtanda at sakit ay sumusuporta din sa isang mas malawak na larawan kung paano nangyayari ang pagtanda at mga kaugnay na sakit.

"Magtatalo kami na ang gawaing ito ay sumusuporta sa gerontological hypothesis na mayroong isang karaniwang landas sa parehong Alzheimer's disease at pagtanda mismo. Ang pagtanda ay nagdudulot ng sakit, ngunit ang mga salik na humahantong sa sakit ay nangyayari nang maaga sa buhay," - sabi ni Gordon Lithgow, Ph.D., Baca Professor, vice president para sa academic affairs at senior author ng pag-aaral.

Ang katotohanan na ang koponan ay nakatuklas ng isang pangunahing hindi matutunaw na proteome na pinayaman sa maraming protina na hindi pa naiisip noon ay lumilikha ng mga bagong target para sa pananaliksik, sabi ni Lithgow. "Sa ilang mga paraan, itinataas nito ang tanong kung dapat ba nating tingnan kung ano ang hitsura ng Alzheimer's disease sa mga napakabata," sabi niya.

Higit pa sa amyloid at tau

Karamihan sa pananaliksik sa Alzheimer's disease sa ngayon ay nakatuon sa akumulasyon ng dalawang protina: amyloid beta at tau. Gayunpaman, mayroon talagang libu-libong iba pang mga protina sa mga hindi matutunaw na pinagsama-samang ito, sinabi ni Anderton, at ang kanilang papel sa Alzheimer's disease ay hindi alam. Bilang karagdagan, ang kanilang laboratoryo at iba pa ay naobserbahan na sa panahon ng normal na proseso ng pagtanda na walang sakit, ang isang akumulasyon ng mga hindi matutunaw na protina ay nangyayari din. Ang mga hindi matutunaw na protinang ito mula sa mga lumang hayop, kapag inihalo sa amyloid beta in vitro, ay nagpapabilis sa pagsasama-sama ng amyloid.

Tinanong ng koponan ang kanilang sarili kung ano ang koneksyon sa pagitan ng akumulasyon ng mga pinagsama-samang Alzheimer at pagtanda nang walang sakit. Nakatuon sa amyloid beta, gumamit sila ng strain ng microscopic worm na Caenorhabditis elegans, matagal nang ginagamit sa pagtanda ng pananaliksik, na genetically modified para makagawa ng human amyloid protein.

Sinabi ni Anderton na pinaghihinalaan ng koponan na ang amyloid beta ay maaaring magdulot ng ilang antas ng kawalan ng pagkatunaw sa ibang mga protina. "Natuklasan namin na ang amyloid beta ay nagdudulot ng napakalaking insolubility, kahit na sa napakabata na mga hayop," sabi ni Anderton. Natagpuan nila na mayroong isang subset ng mga protina na mukhang lubhang mahina sa insolubility, alinman dahil sa pagdaragdag ng amyloid beta o sa panahon ng normal na proseso ng pagtanda. Tinawag nila itong vulnerable subset na "core insoluble proteome."

Ipinakita rin ng team na ang core ng hindi matutunaw na proteome ay puno ng mga protina na naiugnay na sa iba't ibang neurodegenerative na sakit na lampas sa Alzheimer's, kabilang ang Parkinson's, Huntington's, at prion disease.

"Iminumungkahi ng aming pag-aaral na ang amyloid ay maaaring kumilos bilang isang driver ng normal na pagsasama-samang ito na nauugnay sa edad," sabi ni Anderton. "Mayroon na tayong malinaw na katibayan, sa palagay ko sa unang pagkakataon, na ang amyloid at ang pagtanda ay nakakaapekto sa parehong mga protina sa magkatulad na paraan. Ito ay lubos na posible na isang mabisyo na bilog kung saan ang pagtanda ay nagdudulot ng insolubility, at ang amyloid beta ay nagdudulot din ng insolubility, at pinapalakas lamang nila ang bawat isa. Iba pa."

Ang amyloid protein ay lubos na nakakalason sa mga worm, at gusto ng team na humanap ng paraan para mabaliktad ang toxicity na ito. "Dahil daan-daang mga mitochondrial na protina ang nagiging hindi matutunaw sa panahon ng pagtanda at pagkatapos ng pagpapahayag ng amyloid beta, naisip namin kung mapapabuti namin ang kalidad ng mga protina ng mitochondrial na may isang tambalan, kung gayon marahil ay maaari naming baligtarin ang ilan sa mga negatibong epekto ng amyloid beta," sabi ni Anderton. Iyan mismo ang natuklasan nila gamit ang urolithin A, isang natural na metabolite na ginawa sa bituka kapag kumakain tayo ng mga raspberry, walnut at granada na kilala na nagpapahusay sa mitochondrial function: makabuluhang naantala nito ang mga nakakalason na epekto ng amyloid beta.

"Ang malinaw sa aming data ay ang kahalagahan ng mitochondria," sabi ni Anderton. Ang isang konklusyon, sabi ng mga may-akda, ay ang kalusugan ng mitochondrial ay kritikal sa pangkalahatang kalusugan. "Ang mitochondria ay may malakas na koneksyon sa pagtanda. Mayroon silang malakas na koneksyon sa amyloid beta," sabi niya. "Sa tingin ko ang aming pag-aaral ay isa sa iilan na nagpapakita na ang insolubility at pagsasama-sama ng mga protina na ito ay maaaring isang link sa pagitan ng dalawang proseso."

"Dahil ang mitochondria ay napakahalaga sa lahat ng ito, ang isang paraan upang masira ang cycle ng pagbaba ay ang palitan ang nasirang mitochondria ng bagong mitochondria," sabi ni Lithgow. "Paano ito gagawin? Kailangan mong mag-ehersisyo at kumain ng masustansyang diyeta."