Amyloidosis at pinsala sa bato - Mga sanhi at pathogenesis

Ang batayan ng mga deposito ng tissue ng amyloid ay amyloid fibrils - mga espesyal na istruktura ng protina na may diameter na 5-10 nm at isang haba ng hanggang sa 800 nm, na binubuo ng 2 o higit pang parallel filament. Ang mga subunit ng protina ng amyloid fibrils ay nailalarawan sa pamamagitan ng isang tiyak na spatial na oryentasyon ng molekula - cross-P-folded conformation. Ito ang tumutukoy sa tinctorial at optical properties na likas sa amyloid. Ang pinaka-tiyak sa kanila ay ang pag-aari ng dobleng repraksyon ng sinag sa panahon ng mikroskopya ng mga paghahanda na nabahiran ng pula ng Congo sa polarized na ilaw, na nagbibigay ng isang mansanas-berdeng glow. Ang pagtuklas ng ari-arian na ito ay ang batayan para sa pagsusuri ng amyloidosis.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Pathogenesis ng amyloidosis

Sa kabila ng pagkakaiba sa mga uri ng amyloid protein, ang mga mekanismo ng pagbuo ng amyloidosis ay magkatulad. Ang pangunahing kondisyon para sa pag-unlad ng sakit ay ang pagkakaroon ng isang tiyak, madalas na tumaas na halaga ng amyloidogenic precursor. Ang hitsura o pagtaas ng amyloidogenicity ay maaaring dahil sa molecular heterogeneity ng precursor proteins (variant transthyretins, light chains na may mga amino acid substitutions, iba't ibang isotypes ng SAA protein) at, bilang resulta, ang sirkulasyon ng mga variant ng protina na may tumaas na pangkalahatang hydrophobicity ng molekula at isang nababagabag na ratio ng surface molecular chargesability at nagpo-promote ng pagsasama-sama ng molekular sa ibabaw nito, na humahantong sa pagsasama-sama ng molekular sa ibabaw ng molekula, na humahantong sa pagsasama-sama ng molekular sa ibabaw nito. amyloid fibril. Ang mga mekanismong ito ay lalong malinaw na nakikita sa mga protina na ang pag-andar ay kinabibilangan ng pangangailangan para sa isang pisyolohikal na pagbabago sa conformation. Kaya, halos lahat ng apolipoproteins, ang pangalawang istraktura na nabuo sa panahon ng pagsasalin ng kolesterol sa pamamagitan ng pader ng daluyan, ay lumahok sa pathogenesis ng iba't ibang anyo ng amyloidosis.

Sa huling yugto ng amyloidogenesis, ang amyloid na protina ay nakikipag-ugnayan sa mga protina ng plasma ng dugo at tissue glycosaminoglycans. Sa kasong ito, kasama sa mga deposito ng amyloid ang serum amyloid P-component, heparan sulfates at dermatan sulfates ng interstitial glycocalyx. Bilang karagdagan sa mga tampok na istruktura, ang mga katangian ng physicochemical ng intercellular matrix kung saan ang amyloid fibril ay binuo ay mahalaga din (halimbawa, ang mababang pH ng renal interstitium ay maaaring magsulong ng pagsasama-sama ng mga negatibong sisingilin na protina). Sa pagsasagawa ng eksperimental na amyloidosis, ang kakayahan ng pagsususpinde ng mga masa ng amyloid na nakuha mula sa mga tisyu ng mga hayop na apektado ng amyloid upang pukawin ito kapag ibinibigay sa malusog na mga hayop (amyloid-accelerating substance) ay kilala. Ang kakayahan ng amyloid na magpadala ay kilala rin sa klinikal na kasanayan - sa mga pasyente na may ATTR amyloidosis: sa kabila ng pagtigil ng sirkulasyon ng pathological transthyretin pagkatapos ng paglipat ng isang malusog na atay, ang masa ng mga deposito ng amyloid sa puso ay patuloy na tumataas dahil sa pagkuha ng normal, hindi nagbabagong transthyretin. Ang isang kakaibang anyo ng nakakahawang amyloidosis ay pinsala sa utak sa mga sakit na prion. Maraming anyo ng amyloidosis ang pinag-isa ng katotohanang nangyayari ito sa matanda at senile age (AL, ATTR, AIAPP, AApoAl, AFib, ALys, AANF, Abeta); ito ay nagpapahiwatig ng pagkakaroon ng mga mekanismo ng ebolusyon na nauugnay sa edad ng istraktura ng isang bilang ng mga protina patungo sa pagtaas ng amyloidogenicity at nagpapahintulot sa amin na isaalang-alang ang amyloidosis bilang isa sa mga modelo ng pagtanda ng katawan.

Mga katangian ng mga pangunahing uri ng amyloidosis

Ang β-folded configuration ng fibril ay nauugnay sa paglaban ng amyloid sa proteolytic enzymes ng intercellular matrix, na nagiging sanhi ng makabuluhang akumulasyon nito na may progresibong pagkasira ng apektadong organ at pagkawala ng pag-andar nito. Sa kabila ng heterogeneity ng amyloid fibrils (glycoproteins), kabilang sa mga amyloidogenic na kadahilanan, ang nangungunang papel ay ibinibigay sa conformational lability ng amyloid precursor proteins, tiyak para sa bawat uri ng amyloidosis, ang nilalaman kung saan sa fibril ay umabot sa 80%.

Sa iba pang mga amyloid na protina, ang tinatawag na amyloid P-component ay partikular na kahalagahan. Ito ay isang derivative ng acute phase protein na na-synthesize ng atay at structurally katulad ng C-reactive na protina. Ang kakayahang pigilan ang cellular adhesion ay nagpapaliwanag sa partisipasyon ng amyloid P-protein sa paglilimita sa nagpapasiklab na reaksyon at pagharang sa autoimmunity. Bilang bahagi ng amyloid, pinoprotektahan ng P-component ang mga fibril mula sa pagkasira ng enzymatic ng amyloidoclast macrophage. Depende sa pangunahing protina na kasama sa amyloid fibrils, ilang uri ng amyloidosis ay nakikilala.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

AA amyloidosis

Kasama sa pangkat na ito ang reaktibo (pangalawang) amyloidosis; ang pinakakaraniwang sanhi nito ay rheumatoid arthritis (30-50%), talamak na purulent-destructive na sakit (osteomyelitis, bronchiectasis), nagpapaalab na sakit sa bituka (ulcerative colitis, Crohn's disease), tuberculosis, tumor (pinakadalas lymphogranulomatosis at kanser sa bato). Kasama rin sa AA amyloidosis ang amyloidosis sa cryopyrinopathies (halimbawa, sa Muckle-Wells syndrome - familial periodic fever na sinamahan ng pagkabingi at urticaria), panaka-nakang sakit.

Ang panaka-nakang sakit (familial Mediterranean fever) ay isang sakit na may autosomal recessive na uri ng mana na nangyayari sa mga residente ng Mediterranean: mga Hudyo, Armenian, mas madalas na mga Arabo, Turko, pati na rin ang mga residente ng Greece, Italy, at baybayin ng North Africa. Ito ay nailalarawan sa pamamagitan ng paulit-ulit na pag-atake ng aseptic serositis (peritonitis, pleurisy, synovitis), na ipinakita ng sakit sa tiyan, dibdib, mga kasukasuan na may kumbinasyon ng lagnat at sa 20-40% ng mga kaso ay humahantong sa pagbuo ng amyloidosis. Ang palagay tungkol sa namamana na katangian ng panaka-nakang sakit ay batay sa etnikong katangian ng sugat, familial na katangian ng sakit at ang simula ng sakit sa pagkabata. Ang genetic na konsepto ng sakit ay nakumpirma noong 1997, nang ang MEFV (Mediterranean Fever) na gene ay nakilala sa maikling braso ng chromosome 16. Ang MEFV gene, na pangunahing ipinahayag ng mga neutrophil, ay mga code para sa synthesis ng protina pyrin (marenostrin). Ayon sa mga modernong konsepto, ang pyrin ay ang pangunahing regulator ng nagpapasiklab na tugon ng mga neutrophil. Mahigit sa 20 mutasyon ng pyrin gene ang kilala, na nauugnay sa pag-unlad ng panaka-nakang sakit. Ang mga mutasyon na ito ay humahantong sa synthesis ng isang may sira na protina at, sa huli, sa isang paglabag sa kontrol ng pamamaga ng mga neutrophil, na pinapanatili ang kanilang patuloy na potensyal na proinflammatory.

Ang koneksyon sa pagitan ng namamana na talamak na nagpapaalab na sakit at AA amyloidosis na nagpapalubha nito ay humantong sa hypothesis ng isang genetic predisposition sa amyloidosis sa panaka-nakang sakit. Ang konsepto ng namamana na katangian ng amyloidosis sa sakit na ito ay umiral nang mahabang panahon, sa kabila ng katotohanang ito ay sinalungat ng parehong uri ng amyloid ultrastructure (AA protein) bilang pangalawang amyloidosis, na nagpapahintulot sa pag-uuri ng amyloidosis sa pana-panahong sakit bilang reaktibo, na umuunlad bilang resulta ng paulit-ulit na aseptikong pamamaga. Tanging ang pagtuklas ng SAA gene sa chromosome 11 at ang pagkakakilanlan ng mga mutasyon nito ay naging posible upang pabulaanan ang hypothesis ng isang solong genetic na kalikasan ng panaka-nakang sakit at amyloidosis at makilala ang pangalawang kalikasan ng huli.

Ang AA-amyloid ay nabuo mula sa serum protein precursor SAA - isang acute phase protein na karaniwang na-synthesize ng mga hepatocytes, neutrophils at fibroblast sa mga bakas na halaga. Ang konsentrasyon nito ay tumataas nang malaki sa ilalim ng impluwensya ng interleukins-1 at -6, TNF-a bilang tugon sa pamamaga, paglaki ng tumor. Ang isang pagtaas sa nilalaman ng SAA sa dugo ay gumaganap ng isang pangunahing papel sa pathogenesis ng AA-amyloidosis.

Gayunpaman, ang isang mataas na konsentrasyon ng SAA lamang ay hindi sapat upang bumuo ng amyloidosis - ang precursor protein ay dapat ding amyloidogenic. Ang genotype ng tao ay nag-encode ng 4 na SAA na protina, kung saan ang SAA1 at SAA2 lamang ang mga acute phase protein. Ang pag-unlad ng amyloidosis sa mga tao ay nauugnay sa pagtitiwalag ng SAA1; 5 isotypes ng SAA1 ay kilala, kung saan ang pinakamataas na amyloidogenicity ay iniuugnay sa 1a/a- at 18-isotypes. Ang huling yugto ng amyloidogenesis - ang pagbuo ng amyloid fibrils mula sa precursor protein ay nangyayari na may hindi kumpletong cleavage ng mga protease na nauugnay sa ibabaw na lamad ng monocytes-macrophages. Ang kasunod na pagsasama-sama ng protina ng AA sa amyloid fibrils ay nangyayari din sa ibabaw ng mga macrophage sa ilalim ng pag-activate ng impluwensya ng mga enzyme ng lamad. Ang pagpapapanatag ng amyloid fibril at ang matalim na pagbaba sa solubility ng macromolecular complex na ito ay higit sa lahat dahil sa pagdaragdag ng P-component at pakikipag-ugnayan sa interstitial polysaccharides.

Sa AA amyloidosis, ang amyloid ay matatagpuan sa iba't ibang organo: bato, atay, pali, adrenal glandula, gastrointestinal tract. Gayunpaman, ang klinikal na larawan at pagbabala ay tinutukoy ng pinsala sa bato.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

AL amyloidosis

Kasama sa AL amyloidosis ang pangunahing (idiopathic) amyloidosis at amyloidosis na nauugnay sa sakit na myeloma, kung saan nabubuo ito sa 7-10% ng mga pasyente. Ayon sa mga modernong konsepto, ang pangunahing AL amyloidosis at myeloma disease (parehong nauugnay sa amyloidosis at hindi pinagsama dito) ay isinasaalang-alang sa loob ng balangkas ng isang solong B-lymphocyte dyscrasia - paglaganap ng isang abnormal na clone ng mga selula ng plasma o B-cell sa bone marrow na may labis na produksyon ng monoclonal immunoglobulin na may amyloidogenicity. Ang precursor protein sa AL amyloidosis ay itinuturing na monoclonal light chain ng immunoglobulins, kung saan nagmula ang abbreviation L, at sa primary amyloidosis, ang light chain ng A-type ay matatagpuan ng 3 beses na mas madalas kaysa sa K-type, sa kaibahan sa myeloma disease, na kung saan ay nailalarawan sa pamamayani ng light chain ng K-type. Sa pagbuo ng AL amyloid, ang isang paglabag sa proteolysis ng mga light chain na may pagbuo ng mga polypeptide fragment na may kakayahang pagsasama-sama ay napakahalaga.

Ang AL amyloidosis ay isang pangkalahatang proseso na may pangunahing pinsala sa puso, bato, gastrointestinal tract, nervous system at balat.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

ATTR amyloidosis

Kasama sa ATTR amyloidosis ang familial amyloid polyneuropathy, na minana sa isang autosomal dominant na paraan, at systemic senile amyloidosis. Ang precursor protein sa ganitong anyo ng amyloidosis ay transthyretin, isang bahagi ng prealbumin molecule na na-synthesize ng atay at kumikilos bilang isang thyroxine transport protein.

Ito ay itinatag na ang namamana na ATTR amyloidosis ay nagreresulta mula sa isang mutation sa gene encoding transthyretin, na nagreresulta sa amino acid substitution sa TTR molecule. Mayroong ilang mga uri ng namamana na amyloid neuropathy: Portuges, Swedish, Japanese, at iba pa. Sa pinakakaraniwang familial na variant (Portuguese), ang methionine ay pinalitan ng valine sa posisyon 30 mula sa N-terminus ng transthyretin molecule, na nagpapataas ng amyloidogenicity ng precursor protein at pinapadali ang polymerization nito sa amyloid fibrils. Maraming variant transthyretin ang kilala, na nagpapaliwanag sa pagkakaiba-iba ng mga klinikal na anyo ng namamana na neuropathy.

Sa klinika, ang sakit na ito ay nailalarawan sa pamamagitan ng progresibong peripheral at autonomic neuropathy, na sinamahan ng pinsala sa puso, bato at iba pang mga organo ng iba't ibang antas.

Ang systemic senile amyloidosis ay nabubuo pagkalipas ng 70 taon bilang resulta ng mga pagbabago sa conformational na nauugnay sa edad sa normal na transthyretin, na tila nagpapahusay sa amyloidogenicity nito. Ang mga target na organo ng senile amyloidosis ay ang puso, cerebral vessels, at aorta.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Iba pang anyo ng amyloidosis

Kasama rin sa mga pamilyang anyo ng amyloidosis ang mas bihirang AGel, AFib, ALys, kung saan ang mga mutant na anyo ng gelsolin, fibrinogen, at lysozyme, ayon sa pagkakabanggit, ay may amyloidogenicity.

Sa ganitong mga anyo ng amyloidosis, ang nangingibabaw na pinsala sa mga bato ay sinusunod, gayunpaman, ang gelsolin amyloidosis ay nailalarawan sa pamamagitan ng isang kumbinasyon ng nephropathy na may reticular corneal dystrophy at peripheral neuropathy (ang cranial nerves ay higit na apektado).

Sa kasalukuyan, higit sa 20 amyloidogenic precursor proteins at, nang naaayon, ang mga klinikal na anyo ng amyloidosis ay kilala. Kaya, ang AR-amyloid ay ang morphological na batayan ng Alzheimer's disease, AIAPP-amyloid - type 2 diabetes, gayunpaman, para sa mga anyo ng amyloidosis, ang pinsala sa bato ay karaniwang walang makabuluhang klinikal na kahalagahan.

Ang AR ₂ M-amyloidosis (na nauugnay sa talamak na hemodialysis) ay may malaking kahalagahan sa nephrological practice. Ang precursor protein sa ganitong anyo ng amyloidosis, beta ₂ -microglobulin, ay karaniwang nasa dugo, ihi, cerebrospinal at synovial fluid. Sa normal na pag-andar ng bato, ang konsentrasyon nito sa dugo ay 1-2 mg / l. Ang protina na ito ay sinala sa glomeruli ng mga bato at na-metabolize pagkatapos ng reabsorption sa proximal tubules. Sa mga pasyente na may talamak na pagkabigo sa bato, ang konsentrasyon ng beta ₂ -microglobulin sa dugo ay tumataas, na nauugnay sa nilalaman ng creatinine, ngunit umabot ito sa pinakamataas na halaga nito (20-70 beses na mas mataas kaysa sa normal) pagkatapos ng ilang taon ng regular na hemodialysis. Dahil ang beta ₂ -microglobulin ay hindi inalis sa panahon ng pamamaraan, may mga kinakailangan para sa pagbuo ng amyloidosis pagkatapos ng 7 taon ng paggamot o higit pa. Sa mga pasyenteng higit sa 60 taong gulang, ang dialysis amyloidosis ay mas mabilis na umuunlad. Bilang karagdagan sa mataas na konsentrasyon ng precursor protein, ang iba pang mga kadahilanan ay may mahalagang papel din sa pathogenesis ng dialysis amyloidosis. Ang amyloidogenicity ng beta ₂ -microglobulin ay tumataas na may hindi kumpletong proteolysis na nauugnay sa pagkilos ng mga cytokine (interleukins-1 at -6, TNF-a), ang produksyon nito ng mga monocytes ay pinasigla ng mga bahagi ng dialysate at dialysis membrane. Napag-alaman na ang beta ₂ -microglobulin ay may mataas na aktibidad na nagbubuklod ng collagen, na tumataas sa pagtaas ng konsentrasyon nito sa dugo. Bilang karagdagan, ang affinity ng beta ₂ -microglobulin para sa cartilage glycosaminoglycans ay ipinakita, na maaaring ipaliwanag ang nangingibabaw na deposition ng amyloid fibrils sa articular tissues. Sa ganitong uri ng amyloidosis, ang pinsala sa mga buto at periarticular tissue ay nabanggit, mas madalas - mga sisidlan.

Pag-uuri ng amyloidosis

Hanggang kamakailan lamang, ang pangkalahatang tinatanggap na pag-uuri ng amyloidosis ay batay sa pagkakaroon ng sakit na sanhi nito. Matapos mapatunayan na ang heterogeneity ng amyloid ay dahil sa pagkakaiba-iba ng serum precursor protein at mayroong koneksyon sa pagitan ng mga klinikal na anyo ng sakit at ang uri ng mga protina na ito, isang klasipikasyon ng amyloidosis ay nilikha batay sa biochemical type ng precursor protein.

Amyloid na protina	Precursor na protina	Klinikal na anyo ng amyloidosis
AA	Protina ng SAA	Pangalawang amyloidosis sa mga malalang sakit na nagpapasiklab, kabilang ang panaka-nakang sakit at Muckle-Wells syndrome
AL	Lambda, k-light chain ng mga immunoglobulin	Amyloidosis sa plasma cell dyscrasias - idiopathic, sa myeloma disease at Waldenstrom's macroglobulinemia
ATTR	Transthyretin	Pamilyang mga anyo ng polyneuropathic, cardiopathic at iba pang amyloidosis, systemic senile amyloidosis
Abeta2M	Beta 2 -Microglobulin	Dialysis amyloidosis
AGel	Gelsolin	Finnish familial amyloid polyneuropathy
AApoAI	Apolipoprotein AI	Amyloid polyneuropathy (uri III, ayon kay van Allen, 1956)
AFib	Fibrinogen	Amyloid nephropathy
Abeta	Beta Protina	Alzheimer's disease, Down syndrome, hereditary cerebral hemorrhage na may amyloidosis (Holland)
APrpscr	Prion protina	Sakit na Creutzfeldt-Jakob, sakit na Gertsmann-Straussler-Scheinker
AAN	Atrial natriuretic factor	Nakahiwalay na atrial amyloidosis
AIAPP	Amilin	Nakahiwalay na amyloidosis sa mga islet ng Langerhans sa type 2 diabetes, insulinoma
ACal	Procalcitonin	Para sa medullary thyroid cancer
ACys	Cystatin C	Hereditary cerebral hemorrhage na may amyloidosis (Iceland)

Ayon sa modernong pag-uuri, ang lahat ng uri ng amyloidosis ay itinalaga sa pamamagitan ng isang pagdadaglat, kung saan ang unang titik A ay nangangahulugang "amyloidosis", at ang mga sumusunod na titik ay ang mga pinaikling pangalan ng pangunahing fibrillar na protina ng amyloid: A - amyloid protein A, L - light chain ng immunoglobulins, TTR - transthyretin, P2M - ito ay isang klinikal na punto ng advisable, atbp. makilala sa pagitan ng systemic, o pangkalahatan, at mga lokal na anyo ng amyloidosis. Kabilang sa mga systemic form, ang mga pangunahing ay itinuturing na AA, AL, ATTR at Abeta ₂ M-amyloidosis.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]