Paggamit ng hormone therapy sa atypical endometrial hyperplasia

Ang endometrial cancer (EC) ay ang nangungunang nosological form sa mga oncogynecological na sakit, at dalawang-katlo ng mga pasyente ay nabibilang sa unang pathogenetic na variant at may mga precancerous na pagbabago bago ang prosesong ito - atypical endometrial hyperplasia (AGE). Ang mga modernong uso sa paggamot ng cancer at precancer ay binubuo sa paggamit ng mga paraan ng pag-iingat ng organ, at ang mga umiiral na diskarte sa paggamot ng mga pasyente na may hindi tipikal na endometrial hyperplasia ay may iba't ibang bisa - mula sa kumpletong lunas hanggang sa pagbabalik at karagdagang pag-unlad. Ang ganitong pagkalat sa mga tagapagpahiwatig ng kahusayan ay nauugnay sa mga biological na katangian ng mga proseso ng pathological sa endometrium at nangangailangan ng paghahanap para sa mga bagong prognostic marker. Ang methylation ng ESR gene ay maaaring isang biological marker na tumutukoy sa pagiging agresibo ng proseso ng pathological sa endometrium at ang epekto ng paggamot. Bilang karagdagan, sa 15-40% ng mga kaso ng endometrial cancer, ang tumor ay may mataas na genetic instability, na ipinahayag ng resulta ng pagsusuri ng microsatellite marker - microsatellite instability (MSI+). Nangangahulugan ito na ang mga gene ng DNA repair enzymes ay maaaring mutant. Ipinapalagay na ang MSI ay bubuo sa benign endometrial pathology at nag-aambag sa pag-unlad ng sakit, na nangangailangan ng karagdagang pag-aaral.

Kaya, ang pagtukoy sa kaugnayan sa pagitan ng pagiging epektibo ng paggamot ng atypical endometrial hyperplasia at ang pinagbabatayan na molekular na pinsala ay nagbubukas ng mga prospect para sa pagtukoy ng mga bagong marker upang mapabuti ang mga resulta ng therapy at pag-iwas sa endometrial carcinoma.

Ang layunin ng pag-aaral ay upang siyasatin ang clinical efficacy, rate ng pag-ulit at pag-unlad ng atypical endometrial hyperplasia gamit ang hormone therapy sa mga pasyente depende sa edad, ang pagkakaroon ng MSI at methylation ng ESR gene.

Isang kabuuan ng 67 mga pasyente na may hindi tipikal na endometrial hyperplasia na may edad na 35 hanggang 69 taon ay napagmasdan, ang average na edad ay 55.7±5.3 taon. Ang mga pasyente ay nahahati sa 3 grupo: pangkat 1 - mga pasyente na may MSI (n = 15); pangkat 2 - mga pasyente na may methylation ng ESR gene (n = 22), pangkat 3 - mga pasyente na may MSI at methylation ng ESR gene (n = 10). Ang control group ay binubuo ng 20 mga pasyente na may AGE nang walang pinag-aralan na mga sakit sa gene. Ang diagnosis sa lahat ng kaso ay napatunayan sa morphologically pagkatapos ng diagnostic curettage at/o hysteroscopy na may naka-target na biopsy. Ang pagsusuri sa histological ng mga tisyu ay isinagawa alinsunod sa karaniwang pamamaraan.

Sa lahat ng mga pasyente, ang pagkakaroon ng MSI+ at methylation ng ESR gene ay pinag-aralan sa tissue gamit ang polymerase chain reaction method. Matapos ihiwalay ang DNA sa tissue (hyperplastic endometrium), ang methylation ng promoter na rehiyon ng ESR gene ay nakita gamit ang phenol method, kung saan ang DNA ay ginagamot ng methyl-sensitive restriction enzymes. Ang pagkakaroon ng MSI + genome ay natukoy gamit ang mga marker ng BAT 25 at BAT 26. Ang mga pag-aaral ay isinagawa sa laboratoryo ng Virola ng Kharkiv Medical Academy of Postgraduate Education. Ang lahat ng mga pasyente ay sumailalim sa therapy ng hormone ayon sa pamamaraan ayon sa Protocol ng Ministri ng Kalusugan ng Ukraine na may petsang 31.12.2004, No. 676. Ang pagiging epektibo ng therapy ng hormone ay nasuri sa dalas ng mga reklamo, pagbabalik at pag-unlad ng sakit. Ang mga datos na nakuha bilang resulta ng pag-aaral ay naproseso gamit ang pangkalahatang tinatanggap na mga pamamaraan ng mga istatistika ng pagkakaiba-iba gamit ang χ2- criterion.

Ang nakuhang data sa clinical efficacy ng hormone therapy sa reproductive at perimenopausal na mga pasyente na may atypical endometrial hyperplasia depende sa presensya ng MSI+ at ESR gene methylation ay nagpakita na ang dalas ng acyclic bloody discharge bago ang paggamot ay humigit-kumulang pareho sa mga tuntunin ng porsyento anuman ang pagkakaroon ng microsatellite instability, epigenetic disorder ng genetic disorder sa parehong uri ng mga pasyente ng ESR gene o parehong uri. Pagkatapos ng 3 buwan ng paggamot, ang dalas ng acyclic bloody discharge sa control group ng mga pasyente at sa pagkakaroon ng parehong uri ng mga karamdaman ay nabawasan ng 1.5 beses, sa pagkakaroon ng MSI + sa mga kababaihan - ng 1.25 beses at sa pangkat na may ESR gene methylation - ng 1.4 beses. Matapos ang pagtatapos ng paggamot, ang nasuri na sintomas ay napansin nang mas madalas, at ang pinakadakilang klinikal na epekto ay nabanggit sa control group ng mga pasyente (ang dalas ng mga reklamo ay nabawasan ng 6 na beses). Sa ibang mga grupo ng mga pasyente, ang dalas ng acyclic bloody discharge ay nabawasan sa mas mababang lawak at depende sa uri ng genetic na pagbabago. Ang pinakamahusay na klinikal na epekto ay nakamit sa mga pasyente na may epigenetic disorder ng ESR gene (ang dalas ng mga reklamo ay nabawasan ng 3.5 beses), at ang pinakamasama - sa grupo ng mga pasyente na may kumbinasyon ng MSI + phenotype at may kapansanan sa pagpapahayag ng ESR gene (ang dalas ng mga reklamo ay nabawasan ng 1.5 beses).

Bago ang simula ng paggamot, ang dalas ng pre- at postmenstrual bleeding sa mga nasuri na grupo sa una ay naiiba: ang pagdurugo ay naganap nang hindi bababa sa madalas sa pangkat ng mga pasyente na may parehong uri ng genetic disorder (30%) at mas madalas sa mga pasyente na may presensya ng methylation ng ESR gene (45% ng mga kaso).

Ang pansamantalang pagsusuri ng pagiging epektibo ng paggamot ay nagpakita ng malinaw na positibong dinamika sa lahat ng mga grupo ng mga pasyente. Matapos makumpleto ang therapy, ang pinakamahusay na epekto ay nakuha sa control group at grupo 2 - ang dalas ng mga reklamo ay nabawasan ng 8 at 5 beses, ayon sa pagkakabanggit. Ang pagiging epektibo ng paggamot ng mga pasyente na may kawalang-tatag ng microsatellite (pangkat 1) o parehong uri ng genetic disorder (pangkat 3) ay mas mababa (ang dalas ng mga reklamo ay nabawasan ng 3 beses).

Ang dalas ng menorrhagia bago ang paggamot ay nag-iiba mula sa 33.3% sa mga pasyente na may MSI+ phenotype hanggang 50% sa mga pasyente sa control group. Ang epekto ng paggamot pagkatapos ng 3 buwan ay natagpuan sa lahat ng mga grupo ng mga pasyente (mula sa 1.25 beses sa pagkakaroon ng MSI+ phenotype hanggang 2.5 beses sa control group). Matapos makumpleto ang paggamot, ang dalas ng menorrhagia ay makabuluhang nabawasan, ngunit ang mga pagbabago sa pagiging epektibo ay makabuluhan din. Ang pinakamalaking epekto ay nabanggit sa control group at sa mga pasyente ng pangkat 1 (ang dalas ng menorrhagia ay nabawasan ng 10 at 5 beses, ayon sa pagkakabanggit).

Bago ang paggamot, ang sakit sa ibabang bahagi ng tiyan na nauugnay sa regla ay sinusunod sa 20-31.8% ng mga kaso. Ang pansamantalang pagsusuri ng pagiging epektibo ng paggamot ay nagpakita ng positibong dinamika sa lahat ng grupo ng mga pasyente, maliban sa mga pasyente na may MSI+. Kasabay nito, pagkatapos ng 6 na buwan, ang pagiging epektibo ng paggamot ay nabanggit sa lahat ng mga grupo: ang dalas ng mga reklamo ay nabawasan sa control group ng 5 beses; sa pangkat na may epigenetic disorder ng ESR gene - sa pamamagitan ng 3.5 beses; at sa mga pasyenteng may MSI+ at may parehong uri ng genetic disorder, nawala ang sakit sa ibabang bahagi ng tiyan na nauugnay sa regla.

Ang sakit sa ibabang bahagi ng tiyan na hindi nauugnay sa regla ay mas karaniwan kaysa sa regla, at ang dalas nito ay mula 13.3% (pangkat 1) hanggang 20.0% (pangkat 3). Ang pagsusuri sa mga resulta ng therapy 3 buwan pagkatapos ng pagsisimula nito ay nagpakita ng positibong resulta sa lahat ng grupo ng mga pasyente, maliban sa mga pasyente na may kumbinasyon ng MSI+ na may methylation ng ESR gene. Matapos makumpleto ang paggamot, ang pagiging epektibo nito ay nabanggit sa lahat ng mga grupo ng mga pasyente at nailalarawan sa pamamagitan ng pagkawala ng sakit sa ibabang bahagi ng tiyan na hindi nauugnay sa regla, maliban sa mga pasyente na may dysfunction ng ESR gene, kung saan ang dalas ng sintomas na ito ay nabawasan ng 3 beses.

Kaya, ang isinagawang pagsusuri ng klinikal na kahusayan ng hormone therapy sa mga pasyente ng reproductive at perimenopausal na edad na may atypical endometrial hyperplasia depende sa pagkakaroon ng MSI + at dysfunction ng ESR gene ay nagpapahintulot sa amin na magtatag ng isang bilang ng mga uso. Una, karamihan sa mga pasyente sa lahat ng grupo ay may katulad na dalas ng mga reklamo bago magsimula ang paggamot. Ang mga pagkakaiba ay binubuo sa dalas ng menorrhagia at, sa isang mas mababang lawak, sakit sa ibabang bahagi ng tiyan. Gayunpaman, ang mga sintomas na ito ay hindi nakadepende sa mga nasuri na genetic disorder. Pangalawa, ang pagsusuri ng kahusayan sa paggamot, na isinagawa pagkatapos ng 3 buwan, ay nagpakita na sa yugtong ito ay may malinaw na pagkahilig na bawasan ang dalas ng mga tipikal na sintomas. Nagpapatuloy ang trend na ito sa mga susunod na buwan ng paggamot. Samakatuwid, ang intermediate na pagsusuri ng kahusayan sa paggamot ay isang mahalagang yugto ng therapy, na dapat isagawa upang matukoy at maitama ang mga karagdagang taktika. Pangatlo, sa mga pasyente ng reproductive at perimenopausal na edad na may atypical endometrial hyperplasia, ang kahusayan ng paggamot ay naiiba sa mga nasuri na grupo. Ang pinakamalaking pagbawas sa dalas ng mga sintomas ng sakit ay naobserbahan sa control group ng mga pasyente, at sa iba pang mga grupo ang pagiging epektibo ay 1.5-3 beses na mas mababa at depende rin sa uri ng genetic disorder. Kaya, ang pinakamaliit na pagbawas sa dalas ng mga sintomas ay sinusunod sa pangkat ng mga pasyente na may kumbinasyon ng microsatellite instability ng genome na may paglabag sa pagpapahayag ng ESR gene.

Ang mga pasyente ng reproductive age, anuman ang pagkakaroon ng MSI+ at methylation ng ESR gene, ay may mas mahusay na resulta ng paggamot.

Ang pagsusuri ng kahusayan sa paggamot ng mga pasyente ng edad ng reproductive ay nagpapakita na walang mga relapses sa control group. Ang pagkakaroon ng epigenetic disorder ng ESR gene sa mga pasyente ay nagpalala sa mga resulta ng paggamot, at sa 28.6% ng mga kaso, ang isang pagbabalik ng atypical endometrial hyperplasia ay nabanggit. Ang pinakamasamang resulta ay naitala sa pangkat ng mga pasyente na may MSI+ phenotype, at sa kaso ng isang kumbinasyon ng microsatellite instability ng genome na may kapansanan sa pag-andar ng ESR gene sa mga pasyente, ang bahagyang mas mahusay na mga tagapagpahiwatig ay nakamit. Hindi tama na magsalita tungkol sa pagiging maaasahan ng mga nakuhang resulta dahil sa maliit na bilang ng mga pasyente na may microsatellite instability ng genome o isang kumbinasyon ng MSI+ na may methylation ng ESR gene. Gayunpaman, sa pangkalahatan, para sa mga kababaihan sa panahong ito ng edad, na may pag-unlad ng mga genetic disorder, ang isang makabuluhang pagbaba sa pagiging epektibo ng therapy ng hormone ay katangian.

Ang mga perimenopausal na pasyente ay tumugon nang mas malala sa mga pamamaraan ng paggamot. Kaya, ang rate ng pag-ulit ng atypical endometrial hyperplasia sa control group ay 22.2%. Ang pag-unlad ng mga genetic disorder sa mga kababaihan ay sinamahan ng isang makabuluhang pagbaba sa pagiging epektibo ng paggamot. Ang mga makabuluhang mas masahol na resulta kumpara sa kontrol ay nakuha sa mga grupo ng mga pasyente na may kawalang-tatag ng microsatellite ng genome (60.0% ng mga kaso ng pag-ulit, p <0.05) at may kumbinasyon ng MSI + na may methylation ng ESR gene (66.7% ng mga kaso ng pag-ulit, p <0.01). Sa mga pasyente na may kapansanan sa pagpapahayag ng ESR gene, ang mga resulta ng paggamot ay 2.3 beses na mas masahol kaysa sa control group (p> 0.05). Ang mga kakaibang katangian ng mga kababaihan sa kategoryang ito ng edad ay kinabibilangan ng hindi lamang isang makabuluhang pagkakaiba sa dalas ng mga relapses ng atypical endometrial hyperplasia depende sa genetic na mga kadahilanan, kundi pati na rin ang kanilang makabuluhang porsyento - sa higit sa kalahati ng mga kaso ng mga obserbasyon, relapses at pag-unlad ng atypical hyperplasia sa endometrial carcinoma ay nabanggit.

Ang bilang ng mga pasyente na may atypical endometrial hyperplasia sa menopause sa mga nasuri na grupo ay maliit, na hindi nagpapahintulot sa amin na magsalita tungkol sa pagiging maaasahan ng mga resulta. Gayunpaman, ang mga trend na natukoy sa kategoryang ito ng edad ay nag-tutugma sa mga resulta na nakuha sa mga pasyente ng iba pang mga pangkat ng edad. Sa pagsasaalang-alang na ito, mayroon kaming higit pang mga batayan upang magsalita tungkol sa pagkakaroon ng isang ugnayan sa pagitan ng dalas ng mga relapses at genetic disorder. Sa partikular, sa control group, ang dalas ng mga relapses ng atypical endometrial hyperplasia ay ang pinakamababa. Ang pinakamasamang resulta ay nakuha sa mga grupo ng mga pasyente na may MSI+ phenotype at sa kaso ng isang kumbinasyon ng microsatellite instability na may epigenetic disorder ng ESR gene. Ang mga resulta ng paggamot ng mga pasyente na may methylation ng ESR gene ay 2 beses na mas masahol kaysa sa mga nasa control group.

Kaya, ang isinagawang pagsusuri ay nagpapahiwatig ng mga makabuluhang pagkakaiba-iba sa saklaw ng mga relapses at pag-unlad ng sakit sa mga pasyente na may atypical endometrial hyperplasia, habang ang mga resulta ng paggamot ay nakasalalay sa edad at pagkakaroon ng MSI + at/o ESR gene methylation sa pasyente. Ang pinakamahusay na mga resulta ng paggamot ay nakuha sa mga kababaihan ng reproductive age. Ang saklaw ng mga relapses at pag-unlad ng sakit sa mga pasyente ay tumaas sa edad. Gayunpaman, ang pagkakaroon ng microsatellite instability ng genome, epigenetic disorder ng ESR gene, o ang kanilang kumbinasyon sa mga pasyente ay binabawasan ang pagiging epektibo ng paggamot. Ang gayong pag-asa ay sinusunod sa mga kababaihan sa lahat ng mga pangkat ng edad at may malinaw na koneksyon sa uri ng kaguluhan. Sa partikular, ang kapansanan sa pagpapahayag ng ESR gene ay humahantong sa isang maaasahang pagtaas sa saklaw ng mga relapses ng atypical endometrial hyperplasia (3 beses kumpara sa control group, p <0.01). Ang diagnosis ng microsatellite instability ng genome sa mga pasyente ay sinamahan ng isang mas malaki (1.4 beses kumpara sa mga pasyente na may methylation ng ESR gene) na pagtaas sa bilang ng mga relapses at pag-unlad ng sakit. Ang kumbinasyon ng MSI + at ESR gene methylation sa mga pasyente ay bahagyang nabawasan ang kahusayan ng paggamot kumpara sa pangkat ng mga pasyente na may lamang microsatellite instability ng genome (70.0 at 66.6% ng mga relapses, ayon sa pagkakabanggit). Ang data na nakuha ay nagpapahiwatig na ang pagkakaroon ng isang genetic disorder sa anyo ng MSI+, ESR gene methylation, o ang kanilang kumbinasyon sa mga pasyente na may atypical endometrial hyperplasia ay binabawasan ang kahusayan ng standard hormone therapy nang maraming beses. Ang ganitong pagbaba sa kahusayan sa paggamot ay maaaring dahil, sa aming opinyon, sa sumusunod na aspeto. Ang mga genetic disorder sa itaas ay nakakaapekto hindi lamang sa pag-unlad at kahusayan ng paggamot ng atypical hyperplasia, ngunit mga salik din sa pag-unlad ng endometrial hyperplasia na walang atypia sa atypical at pagkatapos ay sa carcinoma.

Ang isinagawang pananaliksik ay nagpapahintulot sa amin na gumuhit ng mga sumusunod na konklusyon.

Ang pagkakaroon ng microsatellite instability ng genome, methylation ng ESR gene o ang kanilang kumbinasyon sa mga pasyente na may atypical endometrial hyperplasia ay walang mga katangian na klinikal na pagpapakita.
Ang pagbaba sa dalas at kalubhaan ng mga klinikal na pagpapakita ng hindi tipikal na endometrial hyperplasia sa panahon ng therapy ng hormone ay maaaring gamitin bilang pantulong na pamantayan sa pagtatasa ng pagiging epektibo nito.

Anuman ang edad ng mga pasyente, ang pagiging epektibo ng karaniwang hormone therapy para sa atypical endometrial hyperplasia ay makabuluhang nababawasan kapag ang mga pasyente ay na-diagnose na may MSI+, ESR gene methylation, o kumbinasyon ng pareho.

Ang mataas na dalas ng mga relapses at pag-unlad ng atypical endometrial hyperplasia kapag gumagamit ng hormone therapy sa mga pasyente na may MSI+ o isang kumbinasyon ng MSI+ na may methylation ng ESR gene ay nangangailangan ng napapanahong pagwawasto ng therapy o ang paggamit ng mas radikal na mga paraan ng paggamot.

Prof. NA Shcherbina, MA Kartashova. Paggamit ng hormone therapy para sa atypical endometrial hyperplasia sa mga pasyente na may microsatellite instability at methylation ng esr gene // International Medical Journal - No. 4 - 2012