Ang papel ng mga enzyme at cytokine sa pathogenesis ng osteoarthritis

Sa mga nagdaang taon, maraming pansin ng mga mananaliksik ang nakatuon sa pagtukoy ng mga protease na responsable para sa pagkasira ng articular cartilage ECM sa osteoarthrosis. Ayon sa mga modernong konsepto, ang matrix metalloproteases (MMPs) ay may mahalagang papel sa pathogenesis ng osteoarthrosis. Sa mga pasyente na may osteoarthrosis, ang isang pagtaas ng antas ng tatlong MMP ay napansin - collagenases, stromelysins at gelatinases. Collagenase ay responsable para sa marawal na kalagayan ng katutubong collagen, stromelysin - uri IV collagen, proteoglycans at laminin, gelatinase - para sa marawal na kalagayan ng gelatin, collagens IV, Vh XI uri, elastin. Bilang karagdagan, ang pagkakaroon ng isa pang enzyme - aggrecanase, na may mga katangian ng MMPs at responsable para sa proteolysis ng cartilaginous proteoglycan aggregates, ay ipinapalagay.

Tatlong uri ng collagenases ang natukoy sa articular cartilage ng tao, ang mga antas nito ay makabuluhang tumaas sa mga pasyenteng may osteoarthritis: collagenase-1 (MMP-1), collagenase-2 (MMP-8), at collagenase-3 (MMP-13). Ang magkakasamang buhay ng tatlong magkakaibang uri ng collagenases sa articular cartilage ay nagpapahiwatig na ang bawat isa sa kanila ay gumaganap ng sarili nitong partikular na papel. Sa katunayan, ang collagenases-1 at -2 ay naisalokal pangunahin sa mababaw at itaas na intermediate zone ng articular cartilage, habang ang collagenase-3 ay matatagpuan sa lower intermediate zone at sa deep zone. Bukod dito, ipinakita ng mga resulta ng immunohistochemical na pag-aaral na habang umuunlad ang osteoarthritis, ang antas ng collagenase-3 ay umaabot sa isang talampas at bumababa pa, habang ang antas ng collagenase-1 ay unti-unting tumataas. Mayroong katibayan na sa osteoarthritis, ang collagenase-1 ay pangunahing kasangkot sa nagpapasiklab na proseso sa articular cartilage, habang ang collagenase-3 ay kasangkot sa tissue remodeling. Ang Collagenase-3, na ipinahayag sa cartilage ng mga pasyente na may OA, ay nagpapababa ng type II collagen nang mas intensive kaysa sa collagenase-1.

Sa mga kinatawan ng pangalawang pangkat ng metalloproteases, tatlo rin ang nakilala sa stromelysin ng tao: stromelysin-1 (MMP-3), stromelysin-2 (MMP-10), at stromelysin-3 (MMP-11). Ngayon, alam na ang stromelysin-1 lamang ang kasangkot sa proseso ng pathological sa osteoarthrosis. Ang Stromelysin-2 ay hindi nakita sa synovial membrane ng mga pasyente na may osteoarthrosis, ngunit ito ay matatagpuan sa napakaliit na dami sa mga synovial fibroblast ng mga pasyente na may rheumatoid arthritis. Ang Stromelysin-3 ay matatagpuan din sa synovial membrane ng mga pasyente na may rheumatoid arthritis malapit sa fibroblasts, lalo na sa mga fibrosis zone.

Sa pangkat ng gelatinases sa tissue ng cartilage ng tao, dalawa lamang ang natukoy: 92 kD gelatinase (gelatinase B, o MMP-9) at 72 kD gelatinase (gelatinase A, o MMP-2); sa mga pasyente na may osteoarthritis, ang isang pagtaas sa antas ng 92 kD gelatinase ay tinutukoy.

Kamakailan, isa pang pangkat ng mga MMP ang natukoy na naka-localize sa ibabaw ng mga lamad ng cell at tinatawag na mga MMP na uri ng lamad (MMP-MT). Kasama sa pangkat na ito ang apat na enzyme - MMP-MT1 - MMP-MT-4. Ang expression ng MMP-MT ay natagpuan sa articular cartilage ng tao. Kahit na ang MMP-MT-1 ay may mga katangian ng collagenase, ang parehong mga enzyme na MMP-MT-1 at MMP-MT-2 ay may kakayahang mag-activate ng gelatinase-72 kDa at collagenase-3. Ang papel ng pangkat na ito ng mga MMP sa pathogenesis ng OA ay nangangailangan ng paglilinaw.

Ang mga protina ay tinatago sa anyo ng isang zymogen, na isinaaktibo ng iba pang mga protina o mga organikong mercury compound. Ang catalytic na aktibidad ng MMPs ay nakasalalay sa pagkakaroon ng zinc sa aktibong zone ng enzyme.

Ang biyolohikal na aktibidad ng mga MMP ay kinokontrol ng mga partikular na TIMP. Sa ngayon, tatlong uri ng mga TIMP ang natukoy na matatagpuan sa mga articular tissue ng tao: TIMP-1–TIMP-3. Ang ikaapat na uri ng TIMP ay natukoy at na-clone, ngunit hindi pa ito natukoy sa mga articular tissue ng tao. Ang mga molekulang ito ay partikular na nagbubuklod sa aktibong site ng mga MMP, bagaman ang ilan sa mga ito ay may kakayahang magbigkis sa aktibong site ng 72 kD progelatinase (TIMP-2, -3, -4) at 92 kD progelatinase (TIMP-1 at -3). Iminumungkahi ng ebidensya na sa OA, mayroong isang kawalan ng balanse sa pagitan ng mga MMP at TIMP sa articular cartilage, na nagreresulta sa isang kamag-anak na kakulangan ng mga inhibitor, posibleng dahil sa isang bahagi ng pagtaas sa antas ng mga aktibong MMP sa tissue. Ang TIMP-1 at -2 ay matatagpuan sa articular cartilage at na-synthesize ng mga chondrocytes. Sa osteoarthrosis, tanging ang type I TIMP ang nakikita sa synovial membrane at synovial fluid. Ang TIMP-3 ay eksklusibong matatagpuan sa ECM. Ibinahagi ng TIMP-4 ang halos 50% ng sequence ng amino acid nito sa TIMP-2 at 38% sa TIMP-1. Sa iba pang mga target na cell, ang TIMP-4 ay responsable para sa pag-modulate ng activation ng 72 kD progelatinase sa ibabaw ng cell, na nagpapahiwatig ng isang mahalagang papel bilang isang regulator na tukoy sa tissue ng ECM remodeling.

Ang isa pang mekanismo para sa pagkontrol sa biological na aktibidad ng MMPs ay ang kanilang physiological activation. Ito ay pinaniniwalaan na ang mga enzyme mula sa serine at cysteine protease family, tulad ng AP/plasmin at cathepsin B, ayon sa pagkakabanggit, ay mga physiological activator ng MMPs. Ang tumaas na antas ng urokinase (uAP) at plasmin ay natagpuan sa articular cartilage ng mga pasyenteng may osteoarthritis.

Sa kabila ng katotohanan na ang ilang mga uri ng cathepsin ay matatagpuan sa magkasanib na mga tisyu, ang cathepsin-B ay itinuturing na pinaka-malamang na activator ng MMP sa kartilago. Ang mga physiological inhibitor ng serine at cysteine protease ay natagpuan sa mga joint tissue ng tao. Ang aktibidad ng AP-1 inhibitor (IAI-1), pati na rin ang cysteine protease, ay nabawasan sa mga pasyente na may osteoarthritis. Katulad ng MMP/TIMP, ito ay ang kawalan ng balanse sa pagitan ng serine at cysteine protease at kanilang mga inhibitor na maaaring ipaliwanag ang pagtaas ng aktibidad ng MMPs sa articular cartilage ng mga pasyente na may osteoarthritis. Bilang karagdagan, ang mga MMP ay naisaaktibo ang bawat isa. Halimbawa, pinapagana ng stromelysin-1 ang collagenase-1, collagenase-3, at 92 kD gelatinase; Ang collagenase-3 ay nagpapagana ng 92 kD gelatinase; Ang MMP-MT ay nagpapagana ng collagenase-3, at ang gelatinase-72 kDa ay nagpapalakas ng pag-activate na ito; Ina-activate din ng MMP-MT ang gelatinase 72 kDa. Ang mga cytokine ay maaaring nahahati sa tatlong grupo - mapanirang (namumula), regulatory (kabilang ang anti-inflammatory) at anabolic (growth factor).

Mga uri ng cytokine (ayon kay van den Berg WB et al)

Nakakasira	Interleukin-1 TNF-a Leukemia inhibitory factor Interleukin-17
Regulatoryo	Interleukin-4 Interleukin-10 Interleukin-13 Mga inhibitor ng enzyme
Anabolic	Mnsulin-like growth factor TGF-b Mga morphogenetic na protina ng buto Morphogenetic proteins na nagmula sa cartilage

Ang mga mapanirang cytokine, lalo na ang IL-1, ay nagdudulot ng pagtaas sa pagpapalabas ng mga protease at pinipigilan ang synthesis ng mga proteoglycan at collagens ng mga chondrocytes. Ang mga regulatory cytokine, sa partikular na IL-4 at -10, ay pumipigil sa produksyon ng IL-1, pinapataas ang produksyon ng IL-1 receptor antagonist (IL-1RA) at binabawasan ang antas ng NO synthase sa chondrocytes. Kaya, sinasalungat ng IL-4 ang IL-1 sa tatlong direksyon: 1) binabawasan ang produksyon, pinipigilan ang mga epekto nito, 2) pinatataas ang produksyon ng pangunahing "scavenger" na IL-1RA at 3) binabawasan ang produksyon ng pangunahing pangalawang "messenger" NO. Bilang karagdagan, binabawasan ng IL-4 ang enzymatic degradation ng tissue. Sa vivo, ang pinakamainam na therapeutic effect ay nakakamit sa kumbinasyon ng IL-4 at IL-10. Ang mga anabolic factor tulad ng TGF-β at IGF-1 ay hindi aktwal na nakakasagabal sa produksyon o pagkilos ng IL-1, ngunit nagpapakita ng kabaligtaran na aktibidad, halimbawa, pinasisigla ang synthesis ng proteoglycans at collagen, pinipigilan ang aktibidad ng mga protease, at pinipigilan din ng TGF-β ang pagpapalabas ng mga enzyme at pinasisigla ang kanilang mga inhibitor.

Ang mga proinflammatory cytokine ay responsable para sa pagtaas ng synthesis at pagpapahayag ng mga MMP sa mga articular tissues. Ang mga ito ay synthesize sa synovial membrane at pagkatapos ay nagkakalat sa articular cartilage sa pamamagitan ng synovial fluid. Ang mga proinflammatory cytokine ay nagpapagana ng mga chondrocytes, na kung saan ay may kakayahang gumawa din ng mga proinflammatory cytokine. Sa mga joints na apektado ng osteoarthrosis, ang papel ng effector ng pamamaga ay pangunahing nilalaro ng mga selula ng synovial membrane. Ito ay ang mga synovocytes ng uri ng macrophage na naglalabas ng mga protease at nagpapaalab na tagapamagitan. Kabilang sa mga ito, ang IL-f, TNF-a, IL-6, leukemia inhibitory factor (LIF) at IL-17 ay pinaka "kasangkot" sa pathogenesis ng osteoarthrosis.

Biologically active substances na nagpapasigla sa pagkasira ng articular cartilage sa osteoarthritis

• Interleukin-1
• Interleukin-3
• Interleukin-4
• TNF-a
• Mga kadahilanan na nagpapasigla sa kolonya: macrophage (monocyte) at granulocyte-macrophage
• Substansya P
• PGE ₂
• Plasminogen activators (mga uri ng tissue at urokinase) at plasmin
• Metalloproteases (collagenases, ellastases, stromelysins)
• Cathepsins A at B
• Trilsin
• Mga bacterial lipopolysaccharides
• Phospholipase Ag

Ang data ng panitikan ay nagpapahiwatig na ang IL-1 at, marahil, ang TNF-a ay ang mga pangunahing tagapamagitan ng pagkasira ng magkasanib na tissue sa osteoarthrosis. Gayunpaman, hindi pa rin alam kung kumikilos sila nang hiwalay sa isa't isa o kung mayroong functional hierarchy sa pagitan nila. Ang mga modelo ng hayop ng osteoarthrosis ay nagpakita na ang IL-1 blockade ay epektibong pumipigil sa articular cartilage na pagkasira, habang ang TNF-a blockade ay humahantong lamang sa pagbaba ng pamamaga sa magkasanib na mga tisyu. Ang mga tumaas na konsentrasyon ng parehong mga cytokine ay natagpuan sa synovial membrane, synovial fluid, at cartilage ng mga pasyente. Sa chondrocytes, nagagawa nilang dagdagan ang synthesis ng hindi lamang mga protease (pangunahin ang MMP at AP), kundi pati na rin ang mga menor de edad na collagens, tulad ng mga uri I at III, at bawasan ang synthesis ng mga collagens na uri II at IX at proteoglycans. Pinasisigla din ng mga cytokine na ito ang mga reaktibong species ng oxygen at mga nagpapaalab na tagapamagitan tulad ng PGE ₂. Ang resulta ng naturang mga pagbabago sa macromolecular sa articular cartilage sa osteoarthritis ay ang hindi pagiging epektibo ng mga proseso ng reparative, na humahantong sa karagdagang pagkasira ng kartilago.

Ang nabanggit sa itaas na mga proinflammatory cytokine ay nagpapabago sa mga proseso ng pagsugpo/pag-activate ng MMP sa osteoarthrosis. Halimbawa, ang kawalan ng balanse sa pagitan ng mga antas ng TIMP-1 at MMP sa cartilage sa osteoarthrosis ay maaaring ipamagitan ng IL-1, dahil ipinakita ng isang in vitro na pag-aaral na ang pagtaas sa mga konsentrasyon ng IL-1 beta ay humahantong sa pagbaba sa mga konsentrasyon ng TIMP-1 at pagtaas sa synthesis ng MMP ng mga chondrocytes. Ang AP synthesis ay binago din ng IL-1 beta. Ang in vitro stimulation ng articular cartilage chondrocytes na may IL-1 ay nagdudulot ng pagtaas ng dosis na umaasa sa AP synthesis at isang matalim na pagbaba sa iAP-1 synthesis. Ang kakayahan ng IL-1 na bawasan ang synthesis ng iAP-1 at pasiglahin ang AP synthesis ay isang makapangyarihang mekanismo para sa pagbuo ng plasmin at pag-activate ng MMP. Bilang karagdagan, ang plasmin ay hindi lamang isang enzyme na nagpapagana ng iba pang mga enzyme, nakikilahok din ito sa proseso ng pagkasira ng kartilago sa pamamagitan ng direktang proteolysis.

Ang IL-ip ay synthesize bilang isang hindi aktibong precursor na may mass na 31 kD (pre-IL-ip), at pagkatapos, pagkatapos ng cleavage ng signal peptide, ay na-convert sa isang aktibong cytokine na may mass na 17.5 kD. Sa magkasanib na mga tisyu, kabilang ang synovial membrane, synovial fluid at articular cartilage, ang IL-ip ay matatagpuan sa isang aktibong anyo, at sa mga pag-aaral ng vivo ay nagpakita ng kakayahan ng synovial membrane sa osteoarthrosis na i-secrete ang cytokine na ito. Nagagawa ng ilang serine protease na i-convert ang pre-IL-ip sa bioactive form nito. Sa mga mammal, ang mga naturang katangian ay natagpuan lamang sa isang protease, na kabilang sa pamilya ng cysteine aspartate-specific enzymes at tinatawag na IL-1β-converting enzyme (ICF, o caspase-1). Nagagawa ng enzyme na ito na partikular na i-convert ang pre-IL-ip sa biologically active na "mature" na IL-ip na may mass na 17.5 kD. Ang ICF ay isang 45 kD proenzyme (p45) na naka-localize sa cell membrane. Pagkatapos ng proteolytic cleavage ng p45 proenzyme, dalawang subunit na kilala bilang p10 at p20 ay nabuo, na kung saan ay nailalarawan sa pamamagitan ng aktibidad ng enzymatic.

Ang TNF-a ay na-synthesize din bilang isang membrane-bound precursor na may mass na 26 kDa; sa pamamagitan ng proteolytic cleavage ito ay inilabas mula sa cell bilang isang aktibong natutunaw na anyo na may masa na 17 kDa. Ang proteolytic cleavage ay isinasagawa ng TNF-a-converting enzyme (TNF-AC), na kabilang sa pamilya adamalizin. AR Amin et al. (1997) natagpuan ang pagtaas ng pagpapahayag ng TNF-AC mRNA sa articular cartilage ng mga pasyente na may osteoarthritis.

Ang biological activation ng chondrocytes at synovocytes ng IL-1 at TNF-a ay pinagsama sa pamamagitan ng pagbubuklod sa mga tiyak na receptor sa ibabaw ng cell - IL-R at TNF-R. Dalawang uri ng mga receptor ang natukoy para sa bawat cytokine - mga uri ng IL-IP I at II at mga uri ng TNF-R I (p55) at II (p75). Ang IL-1PI at p55 ay may pananagutan para sa paghahatid ng signal sa magkasanib na mga selula ng tissue. Ang IL-1R type I ay may bahagyang mas mataas na affinity para sa IL-1beta kaysa sa IL-1a; Ang IL-1R type II, sa kabaligtaran, ay may mas mataas na affinity para sa IL-1a kaysa sa IL- ip. Ito ay nananatiling hindi malinaw kung ang IL-IP type II ay maaaring mamagitan ng mga signal ng IL-1 o ito ay nagsisilbi lamang para sa mapagkumpitensyang pagsugpo sa pagkakaugnay ng IL-1 sa IL-1R type I. Ang mga chondroitides at synovial fibroblast ng mga pasyenteng may osteoarthrosis ay naglalaman ng malaking halaga ng IL-1PI at p55, na nagpapaliwanag naman ng mataas na sensitivity ng mga cytokine na ito sa mga selulang ito. Ang prosesong ito ay humahantong sa parehong pagtaas ng pagtatago ng proteolytic enzymes at pagkasira ng articular cartilage.

Ang paglahok ng IL-6 sa proseso ng pathological sa osteoarthritis ay hindi maaaring maalis. Ang pagpapalagay na ito ay batay sa mga sumusunod na obserbasyon:

• Pinapataas ng IL-6 ang bilang ng mga nagpapaalab na selula sa synovial membrane,
• Pinasisigla ng IL-6 ang paglaganap ng chondrocyte,
• Pinahuhusay ng IL-6 ang mga epekto ng IL-1 sa pagtaas ng synthesis ng MMP at pagpigil sa synthesis ng proteoglycan.

Gayunpaman, ang IL-6 ay may kakayahang mag-udyok sa paggawa ng mga TIMP, ngunit hindi nakakaapekto sa paggawa ng mga MMP, kaya pinaniniwalaan na ang cytokine na ito ay kasangkot sa proseso ng pagpigil sa proteolytic degradation ng articular cartilage, na isinasagawa ng isang mekanismo ng feedback.

Ang isa pang miyembro ng pamilyang IL-6 ay LIF, isang cytokine na ginawa ng mga chondrocytes na nakuha mula sa mga pasyenteng may osteoarthrosis bilang tugon sa pagpapasigla ng mga proinflammatory cytokine na IL-1p at TNF-a. Pinasisigla ng LIF ang cartilage proteoglycan resorption, pati na rin ang MMP synthesis at NO production. Ang papel na ginagampanan ng cytokine na ito sa osteoarthrosis ay hindi pa ganap na naipaliwanag.

Ang IL-17 ay isang 20-30 kD homodimer na may katulad na epekto ng IL-1, ngunit hindi gaanong binibigkas. Pinasisigla ng IL-17 ang synthesis at pagpapalabas ng isang bilang ng mga proinflammatory cytokine, kabilang ang IL-1p, TNF-a, IL-6, at MMP sa mga target na cell, tulad ng mga macrophage ng tao. Bilang karagdagan, ang IL-17 ay nagpapasigla ng NO produksyon ng mga chondrocytes. Tulad ng LIF, ang papel ng IL-17 sa pathogenesis ng OA ay hindi gaanong pinag-aralan.

Ang inorganic na libreng radical NO ay gumaganap ng isang mahalagang papel sa pagkasira ng articular cartilage sa OA. Ang mga chondrocytes na nakahiwalay sa mga pasyenteng may osteoarthritis ay gumagawa ng mas mataas na halaga ng NO parehong spontaneously at pagkatapos ng stimulation na may proinflammatory cytokines kumpara sa mga normal na cell. Ang mataas na NO content ay natagpuan sa synovial fluid at serum ng mga pasyenteng may osteoarthritis - ito ay resulta ng pagtaas ng expression at synthesis ng induced NO synthase (hNOC), ang enzyme na responsable para sa produksyon ng NO. Kamakailan lamang, na-clone ang DNA ng hNOC na partikular sa chondrocyte, at natukoy ang pagkakasunud-sunod ng amino acid ng enzyme. Ang pagkakasunud-sunod ng amino acid ay nagpapahiwatig ng 50% pagkakakilanlan at 70% pagkakatulad sa hNOC na tiyak para sa endothelium at nervous tissue.

Ang NO ay pumipigil sa synthesis ng macromolecules ng ECM ng articular cartilage at pinasisigla ang synthesis ng MMP. Bukod dito, ang pagtaas ng produksyon ng NO ay sinamahan ng pagbawas sa synthesis ng IL-IP antagonist (IL-1RA) ng mga chondrocytes. Kaya, ang pagtaas sa antas ng IL-1 at pagbaba sa IL-1RA ay humahantong sa hyperstimulation ng NO sa chondrocytes, na humahantong naman sa pagtaas ng pagkasira ng cartilage matrix. May mga ulat sa therapeutic effect sa vivo ng isang selective hNOC inhibitor sa pag-unlad ng eksperimentong osteoarthrosis.

Nagagawang direktang pigilan ng mga natural na cytokine inhibitors ang mga cytokine mula sa pagbubuklod sa mga receptor ng cell membrane, na binabawasan ang kanilang aktibidad na nagpapasiklab. Ang mga natural na cytokine inhibitor ay maaaring nahahati sa tatlong klase batay sa kanilang paraan ng pagkilos.

Kasama sa unang klase ng mga inhibitor ang mga receptor antagonist na pumipigil sa pagbubuklod ng ligand sa receptor nito sa pamamagitan ng pakikipagkumpitensya para sa binding site. Sa ngayon, ang naturang inhibitor ay natagpuan lamang para sa IL-1 - ito ang nabanggit sa itaas na mapagkumpitensyang inhibitor ng IL-1/ILIP system na IL-1 PA. Hinaharang ng IL-1 PA ang maraming mga epekto na nakikita sa magkasanib na mga tisyu sa osteoarthritis, kabilang ang synthesis ng prostaglandin ng mga synovial cells, ang paggawa ng collagenase ng mga chondrocytes, at ang pagkasira ng BM ng articular cartilage.

Ang IL-1RA ay matatagpuan sa iba't ibang anyo - isang natutunaw (rIL-1RA) at dalawang intercellular (μIL-lPAI at μIL-1RAP). Ang pagkakaugnay ng natutunaw na anyo ng IL-1RA ay 5 beses na mas mataas kaysa sa mga intercellular form. Sa kabila ng masinsinang siyentipikong pananaliksik, ang pag-andar ng huli ay nananatiling hindi alam. Ipinakita ng mga eksperimento sa vitro na ang pagsugpo sa aktibidad ng IL-1beta ay nangangailangan ng konsentrasyon ng IL-1RA 10-100 beses na mas mataas kaysa sa normal, habang ang mga kondisyon ng vivo ay nangangailangan ng isang libong beses na pagtaas sa konsentrasyon ng IL-1RA. Ang katotohanang ito ay maaaring bahagyang ipaliwanag ang kamag-anak na kakulangan ng IL-1RA at labis ng IL-1 sa synovium ng mga pasyente na may osteoarthrosis.

Ang pangalawang klase ng natural na cytokine inhibitors ay mga natutunaw na cytokine receptors. Ang mga halimbawa ng naturang mga inhibitor sa mga tao na nauugnay sa pathogenesis ng osteoarthritis ay rIL-1R at pp55. Ang mga natutunaw na cytokine receptor ay pinaikling anyo ng mga normal na receptor; kapag sila ay nagbubuklod sa mga cytokine, pinipigilan nila ang kanilang pagbubuklod sa mga receptor na nauugnay sa lamad ng mga target na selula, na kumikilos sa pamamagitan ng mekanismo ng mapagkumpitensyang antagonismo.

Ang pangunahing precursor ng mga natutunaw na receptor ay ang membrane-bound IL-1RP. Ang affinity ng rIL-IP para sa IL-1 at IL-1RA ay iba. Kaya, ang rIL-1RN ay may mas mataas na affinity para sa IL-1β kaysa sa IL-1RA, at ang rIL-1PI ay nagpapakita ng mas mataas na affinity para sa IL-1RA kaysa sa IL-ip.

Mayroon ding dalawang uri ng natutunaw na mga receptor para sa TNF - pp55 at pp75, tulad ng natutunaw na mga receptor ng IL-1, ang mga ito ay nabuo sa pamamagitan ng "pagbubuhos". Sa vivo, ang parehong mga receptor ay matatagpuan sa mga tisyu ng mga apektadong joints. Ang papel ng natutunaw na TNF receptors sa pathogenesis ng osteoarthrosis ay pinagtatalunan. Ipinapalagay na sa mababang konsentrasyon ay pinapatatag nila ang tatlong-dimensional na istraktura ng TNF at pinapataas ang kalahating buhay ng bioactive cytokine, habang ang mataas na konsentrasyon ng pp55 at pp75 ay maaaring mabawasan ang aktibidad ng TNF sa pamamagitan ng mapagkumpitensyang antagonism. Marahil, ang pp75 ay maaaring kumilos bilang isang TNF carrier, na pinapadali ang pagbubuklod nito sa receptor na nauugnay sa lamad.

Ang ikatlong klase ng mga natural na cytokine inhibitors ay kinakatawan ng isang pangkat ng mga anti-inflammatory cytokine, na kinabibilangan ng TGF-beta, IL-4, IL-10 at IL-13. Binabawasan ng mga anti-inflammatory cytokine ang produksyon ng mga pro-inflammatory at ilang mga protease, at pinasisigla ang produksyon ng IL-1RA at TIMP.