Ang papel na ginagampanan ng enzymes at cytokines sa pathogenesis ng osteoarthritis

Sa mga nakalipas na taon, ang isang mahusay na pananaliksik ay nakatuon sa pagkakakilanlan ng mga protease na responsable sa pagkasira ng ECM ng articular cartilage sa osteoarthritis. Ayon sa modernong mga ideya, ang isang mahalagang papel sa pathogenesis ng osteoarthritis ay nilalaro ng matrix metalloproteases (MMP). Ang mga pasyente na may osteoarthritis ay may nadagdagang antas ng tatlong kinatawan ng MMP - collagenases, stromelysins at gelatinases. Collagenase ay responsable para sa marawal na kalagayan ng mga katutubong collagen, stromelysin - collagen uri IV, laminin at proteoglycans, azhelatinaza - para sa marawal na kalagayan ng gulaman, collagen IV, Vh uri XI elastin. Bilang karagdagan, ang pagkakaroon ng isa pang enzyme - aggrecanase, na may mga katangian ng MMP at responsable para sa proteolysis ng kartilaginous proteoglycan aggregates.

Ang articular kartilago ng tao collagenases na kinilala sa tatlong mga uri ng mga antas na kung saan ay mataas sa mga pasyente na may osteoarthritis - collagenase-1 (MMP-1), collagenase-2 (MMP-8), collagenase-3 (MMP-13). Ang magkakasamang buhay ng tatlong iba't ibang uri ng collagenases sa articular cartilage ay nagpapahiwatig na ang bawat isa sa kanila ay gumaganap ng sarili nitong partikular na papel. Sa katunayan, ang collagenase-1 at -2 ay naisalokal unang-una sa mababaw at upper intermediate zone ng articular kartilago, habang collagenase-3 ay matatagpuan sa ibaba ng intermediate at malalim zone. Dagdag pa rito, ang mga resulta ng immunohistochemical pag-aaral ay pinapakita na sa panahon ng paglala ng osteoarthritis antas ng collagenase-3 ay umabot ng isang talampas o kahit na bumababa, habang ang antas ng collagenase-1 ay unti-unting nadagdagan. Mayroong katibayan na para sa osteoarthritis collagenase-1 ay higit sa lahat na kasangkot sa nagpapaalab proseso sa articular kartilago, habang collagenase-3 - sa tissue remodeling. Ipinahayag sa mga cartilage ng mga pasyente na may OA collagenase 3 gumaganap ng pagkababa ng ranggo ng type II collagen mas intensively kaysa collagenase-1.

Ng mga kinatawan ng ikalawang grupo metalloproteases Human stromelizinovu kinilala bilang tatlong - stromelysin-1 (MMP-3), stromelysin-2 (MMP-10) at stromelysin-3 (MMP-11). Ngayon ay kilala na lamang stromelysin-1 ay kasangkot sa pathological proseso sa osteoarthritis. Sa synovial lamad ng mga pasyente na may osteoarthritis ay hindi natutukoy sa stromelysin-2, ngunit ito ay matatagpuan sa napakaliit na dami sa synovial fibroblasts ng mga pasyente na may rheumatoid sakit sa buto. Ang Stromelysin-3 ay matatagpuan din sa synovial lamad ng mga pasyente na may rheumatoid arthritis malapit sa fibroblasts, lalo na sa mga fibrosis zone.

Sa gelatinase group, dalawa lamang ang nakilala sa tissue cartilage ng tao: 92 kD gelatinase (gelatinase B, o MMP-9) at gelatin sa 72 kD (gelatinase A, o MMP-2); sa mga pasyente na may osteoarthritis, ang isang pagtaas sa antas ng 92 kD gelatinase ay natutukoy.

Hindi pa matagal na ang nakalipas, ang isa pang grupo ng mga MMP ay nakilala na naisalokal sa ibabaw ng mga lamad ng cell at tinatawag na MMP membrane type (MMP-MT). Sa grupong ito nabibilang ang apat na enzymes - MMP-MT1-MMP-MT-4. Ang ekspresyon ng MMP-MT ay matatagpuan sa artipisyal na kartilago ng tao. Kahit na ang MMP-MT-1 ay nagtataglay ng mga katangian ng collagenase, ang parehong MMP-MT-1 at MMP-MT-2 ay maaaring ma-activate ang gelatinase-72 kD at collagenase-3. Ang papel ng grupong ito ng MMP sa pathogenesis ng OA ay nangangailangan ng pagpipino.

Ang mga protina ay itinatag sa anyo ng isang zymogen, na isinaaktibo ng iba pang mga protina o organic compounds ng mercury. Ang catalytic activity ng MMP ay depende sa pagkakaroon ng zinc sa aktibong zone ng enzyme.

Ang biological activity ng MMP ay kinokontrol ng mga tukoy na TIMP. Sa ngayon, tatlong uri ng TIMP ang nakilala na matatagpuan sa mga tisyu ng tao, TIMP-1-TIMP-3. Ang ika-apat na uri ng TIMP ay nakilala at na-clone, ngunit hindi pa ito napansin sa mga tisyu ng tao. Ang mga molecules magbigkis partikular sa mga aktibong site ng MMP, bagaman ang ilan sa mga ito ay magagawang upang panagutin ang mga aktibong site ng 72 kDa progelatinase (TIMP-2, -3, -4) at 92 kDa progelatinase (TIMP-1 at -3). Ipakita ang data na ang OA articular kartilago sa isang kawalan ng timbang sa pagitan MMPs at TIMPs na nagreresulta sa isang kamag-anak kakulangan ng mga inhibitors na maaaring bahagyang may kaugnayan sa nadagdagan MMP aktibidad sa tissue. Ang TIMP-1 at -2 ay matatagpuan sa artikular na kartilago, ang mga ito ay sinasadya ng chondrocytes. Sa osteoarthritis sa synovial lamad at synovial fluid, tanging ang unang uri ng TIMP ang napansin. Ang TIMP-3 ay natukoy nang ekslusibo sa ECM. Ang TIMP-4 ay may magkatulad na sequence amino acid na may TIMP-2 at-ZIN ng halos 38% -STIMP-1. Sa iba pang mga target cells, ang TIMP-4 ay responsable para sa modulating ng activation ng 72 kD progestogenase sa ibabaw ng cell, na nagpapahiwatig ng isang mahalagang papel bilang isang regulator ng tisyu na partikular sa ECM remodeling.

Ang isa pang mekanismo para sa pagkontrol sa biological activity ng MMP ay ang kanilang physiological activation. Naniniwala na ang mga enzyme mula sa pamilya ng serine at cysteine proteases, tulad ng AP / plasmin at cathepsin B, ayon sa pagkakabanggit, ay physiological activators ng MMP. Sa articular cartilage ng mga pasyente na may osteoarthritis, ang isang mataas na antas ng urokinase (UAP) at plasmin ay napansin.

Sa kabila ng katotohanan na ang ilang mga uri ng cathepsins ay matatagpuan sa magkasanib na tisyu, ang cathepsin-B ay itinuturing na ang pinaka-malamang na activator ng MMP sa kartilago. Sa mga tisyu ng magkasanib na tao, napansin ang physiological inhibitors ng serine at cysteine proteases. Ang aktibidad ng inhibitor AP-1 (IAP-1), pati na rin ang cysteine proteases, ay nabawasan sa mga pasyente na may osteoarthritis. Katulad nito sa MMP / TIMP, ito ay ang kawalan ng timbang sa pagitan ng serine at cysteine proteases at ang kanilang mga inhibitor na maaaring magpaliwanag sa nadagdagan na aktibidad ng MMP sa artikular na kartilago ng mga pasyente na may osteoarthritis. Bilang karagdagan, ang mga MMP ay maaaring maisaaktibo ang bawat isa. Halimbawa, ang activation ng stromelysin-1 ay collagenase-1, collagenase-3 at gelatinase 92 kD; Ang activation ng Collagenase-3 ay 92 kD gelatinase; Ang activate ng MMP-MT collagenase-3, at gelatinase-72 kD ay nagpapalabas ng activation na ito; Ang activate din ng MMP-MT ay 72 kD gelatinase. Ang mga Cytokine ay maaaring nahahati sa tatlong grupo - mapanirang (pro-inflammatory), regulasyon (kabilang ang anti-inflammatory) at anabolic (mga kadahilanan ng paglago).

Mga uri ng mga cytokine (ayon sa van den Berg WB et al)

Mapangwasak	Interleukin-1 TNF-a Leukemic Inhibitor Factor Interleukin-17
Pagkontrol	Interlekin-4 Interleukin-10 Interleukin-13 Enzyme Inhibitors
Anabolic	Ang mga kadahilanan ng paglago na tulad ni Msulin ng TGF-b Bone morphogenetic proteins Morphogenetic protina na nagmula sa kartilago

Mapanirang cytokines, sa partikular IL-1 sapilitan pagtaas sa ang release ng proteases at pagbawalan synthesis ng proteoglycans at collagens chondrocytes. Kontrol na Cytokines, lalo na IL-4 at -10, pagbawalan ang produksyon ng IL-1 receptor katunggali, upang madagdagan ang produksyon ng IL-1 (IL-1 RA), at mabawasan ang mga antas at NO-synthase aktibidad sa chondrocytes. Kaya, IL-4 antagonizes IL-1 sa tatlong paraan: 1) binabawasan ang produksyon at pinipigilan ang mga epekto nito, 2) pinatataas ang produksyon ng mga pangunahing "scavenger" IL-1Pa at 3) binabawasan ang produksyon ng mga pangunahing pangalawang "messenger» NO. Bilang karagdagan, IL-4 inhibits ang enzymatic marawal na kalagayan ng tissue. Sa ilalim ng mga kondisyon sa Vivo pinakamainam na nakakagaling na epekto ay nakakamit na may kumbinasyon ng IL-4 at IL-10. Mga anabolic mga kadahilanan, tulad kakTFR-p, at IGF-1, ay hindi talagang makagambala sa ang produksyon o pagkilos ng IL-1, ngunit nagpapakita ang kabaligtaran na aktibidad, halimbawa, pasiglahin ang pagbubuo ng proteoglycan at collagen, pagbawalan protease aktibidad at TGF (3, din inhibits ang release ng mga enzymes at stimulates ang kanilang inhibitors.

Ang mga proinflammatory cytokine ay may pananagutan sa nadagdagan na pagbubuo at pagpapahayag ng MMP sa magkasanib na tisyu. Naka-synthesize ito sa synovial lamad, at pagkatapos ay nagkakalat sa articular kartilago sa pamamagitan ng synovial fluid. Ang mga prollamadong cytokine ay nagpapatakbo ng mga chondrocyte, na kung saan ay may kakayahang gumawa ng mga pro-inflammatory cytokine. Sa mga joints na apektado ng osteoarthrosis, ang papel na ginagampanan ng effector ng pamamaga ay nilalaro sa pamamagitan ng mga cell ng synovial membrane. Ito ay ang synovitis ng uri ng macrophage na nagpapalabas ng mga protease at nagpapaalab na mediator. Kabilang sa mga ito, sa pathogenesis ng osteoarthritis, IL-f, TNF-a, IL-6, leukemic inhibitory factor (LIF) at IL-17 ay kasangkot sa pinakamalaking lawak.

Mga aktibong biologically substance na nagpapasigla ng articular cartilage marawal na kalagayan sa osteoarthritis

• Interleukin-1
• Interlekin-3
• Interlekin-4
• TNF-a
• Mga kolonyal na stimulating factor: macrophage (monocytic) at granulocyte-macrophage
• P
• PGE ₂
• Activators ng plasminogen (tissue at urokinase type) at plasmin
• Metalloproteases (collagenases, ellastases, stromelysins)
• Cathepsins A at B
• Thriller
• Bacterial lipopolysaccharides
• Phospholipase Ag

Ang data ng panitikan ay nagpapahiwatig na ang IL-ip at, marahil, ang TNF-a, ang mga pangunahing tagapamagitan ng pagkawasak ng articular tissues sa osteoarthritis. Gayunpaman, hindi pa rin ito nalalaman kung nagpapatakbo sila nang hiwalay sa bawat isa o mayroong isang functional hierarchy sa pagitan nila. Sa modelo ng osteoarthritis sa mga hayop na ito ay ipinapakita na ang IL-1 blockade epektibong pinipigilan ang pagkasira ng articular kartilago, samantalang ang bumangkulong ng TNF-alpha ay humahantong sa isang pagpapahina ng pamamaga sa magkasanib na tissues. Sa synovial lamad, synovial likido at kartilago ng mga pasyente, nadagdagan concentrations ng parehong cytokines ay nakita. Ang chondrocytes ay magagawang upang taasan ang synthesis ng hindi lamang proteases (MMPs at higit sa lahat AP) kundi pati na rin menor de edad collagens tulad ng mga uri ko at III, pati na rin bawasan ang synthesis ng mga uri collagen II at IX at proteoglycans. Ang mga cytokines na ito ay pinasisigla ang mga aktibong uri ng oksiheno at mga nagpapakalat na mediator tulad ng PGE ₂. Ang resulta ng naturang macromolecular pagbabago sa articular kartilago sa osteoarthritis ay hindi epektibo proseso repair, na hahantong sa karagdagang marawal na kalagayan ng cartilage.

Ang mga nabanggit na proinflammatory cytokines pahinain ang proseso ng depression / pag-activate ng MMPs sa osteoarthritis. Halimbawa, ang kawalan ng timbang sa pagitan ng mga antas ng TIMP-1 at MMPs sa cartilage sa osteoarthritis maaaring mediated sa pamamagitan IL-ip, dahil ang pag-aaral sa vitro nagpakita na pagtaas concentrations ng IL-1beta binabawasan ang konsentrasyon ng TIMP-1 at MMP nadagdagan synthesis sa pamamagitan ng chondrocytes. Synthesis AP din modulated sa pamamagitan ng IL-1beta. Pagbibigay-buhay sa vitro chondrocytes ng articular kartilago na may IL-1 vyzyvet dosis-umaasa pagtaas sa synthesis at matalim AP pagbaba ng synthesis ng PAI-1. Ang kakayahan ng IL-1 upang mabawasan ang synthesis ng PAI-1 synthesis at pasiglahin ang AP ay isang malakas na mekanismo para sa mga henerasyon ng plasmin pag-activate at MMP. Sa karagdagan, plasmin ay hindi lamang isang enzyme pag-activate sa iba pang mga enzymes, ito rin ay lumalahok sa marawal na kalagayan ng cartilage sa pamamagitan ng direktang proteolysis.

IL-ip ay na-synthesize ng isang hindi aktibo precursor mass 31 kD (pre-IL-ip), Azat, pagkatapos ng cleavage ng signal peptide, ay na-convert sa mga aktibong cytokine mula sa bigat ng 17.5 kD. Sa tisiyu ng joints, kabilang ang synovial lamad at synovial fluid ng articular kartilago, IL-ip napansin sa aktibong form, at sa pag-aaral sa Vivo nagpakita ng kakayahan ng synovial lamad sa osteoarthritis ilihim ito cytokine. Ang ilang serine proteases ay makakapag-convert ng pre-IL-ip sa bioactive form nito. Sa mammals, tulad ari-arian ay matatagpuan sa mga lamang ng isang protease, na kung saan ay kabilang sa pamilya ng cysteine aspartatspetsificheskih enzymes na tinatawag IL-1p-convert enzyme (IKF o caspase-1). Ang enzyme na ito ay may partikular na pag-convert ng pre-IL-ip sa biologically active "mature" IL-ip na may mass na 17.5 kD. Ang IKF ay isang proenzyme na may isang molecular mass na 45 kD (p45), na kung saan ay naisalokal sa lamad ng cell. Pagkatapos proenzima P45 proteolytic cleavage upang bumuo ng dalawang subunits, na kilala bilang p10 at p20, na katangian ng enzymatic aktibidad.

Ang TNF-a ay isang synthesized din bilang lamad-bound precursor na may isang mass ng 26 kD; sa pamamagitan ng proteolytic cleavage, ito ay inilabas mula sa cell bilang isang aktibong soluble form na may isang mass ng 17 kD. Ang proteolytic cleavage ay isinasagawa ng TNF-a-converting enzyme (TNF-KF), na kabilang sa pamilya ng adamalysins. Ang AR Amin at mga co-authors (1997) ay natagpuan ang pagpapataas ng TNF-CF mRNA sa articular cartilage ng mga pasyente na may osteoarthritis.

Biological activation ng chondrocytes at sinovitsitov IL-1 at TNF-a mediated sa pamamagitan ng nagbubuklod sa mga tiyak na receptors sa ibabaw ng cell - IL-R at TNF-R. Para sa bawat cytokine, dalawang uri ng mga receptor ang nakilala: IL-IP ng mga uri ng I at II at TNF-P I (p55) at II (p75) uri. Para sa pagpapadala ng mga signal sa mga selula ng magkasanib na tisyu, ang IL-1PI at p55 ay tumutugon. Uri ng IL-1P Mayroon akong bahagyang mas mataas na kaugnayan para sa IL-1beta kaysa sa IL-1a; Ang IL-1P type II - sa kabilang banda, ay may mas mataas na pagkakahawig para sa IL-1a kaysa sa IL-ip. Ito ay nananatiling hindi maliwanag kung ang uri ng IL-IP II ay maaaring mamagitan sa mga senyas ng IL-1 o nagsisilbi lamang ito upang mapagkompetensiya ang pagbubuklod ng IL-1 sa uri ng IL-1PI. Sa hondroiitah at synovial fibroblasts ng mga pasyente na may osteoarthritis mahanap ang isang malaking halaga ng IL-1PI at p55, na siya namang ay nagpapaliwanag ng mataas na sensitivity ng mga cell na ito sa pagbibigay-buhay sa pamamagitan ng cytokines may-katuturan. Ang prosesong ito ay humahantong sa parehong pagtaas sa pagtatago ng proteolytic enzymes, at sa pagkawasak ng articular cartilage.

Hindi ibinubukod ang paglahok ng IL-6 sa proseso ng pathological sa osteoarthritis. Ang palagay na ito ay batay sa mga sumusunod na obserbasyon:

• Ang IL-6 ay nagdaragdag ng bilang ng mga nagpapakalat na selula sa synovial membrane,
• Pinasisigla ng IL-6 ang paglaganap ng chondrocytes,
• Pinahuhusay ng IL-6 ang mga epekto ng IL-1 sa pagtaas ng pagbubuo ng MMP at pagbawalan ang pagbubuo ng mga proteoglycans.

Gayunman, IL-6 ay magagawang upang ibuyo ang produksyon ng TIMP, ngunit ay hindi nakakaapekto sa produksyon ng MMPs samakatuwid ay itinuturing na ang cytokine ay kasangkot sa proseso ng containment ng proteolytic marawal na kalagayan ng ang articular kartilago, na kung saan ay isinasagawa sa pamamagitan ng isang mekanismo ng feedback.

Ang isa pang kinatawan ng IL-6 ng pamilya ay ang LIF - cytokine, na kung saan ay nagawa sa pamamagitan ng chondrocytes na nakuha mula sa mga pasyente na may osteoarthritis, bilang tugon sa pagbibigay-buhay sa pamamagitan ng pro-nagpapasiklab cytokines IL-ip at TNF-a. Pinagana ng LIF ang resorption ng mga proteoglycans ng kartilago, gayundin ang pagbubuo ng MMP at WALANG produksyon. Ang papel na ginagampanan ng cytokine na ito sa osteoarthritis ay hindi lubos na nauunawaan.

Ang IL-17 ay isang 20-30 kD homodimer na may IL-1 na pagkilos, ngunit mas mababa ang binibigkas. IL-17 stimulates ang synthesis at release ng isang bilang ng mga proinflammatory cytokines, kabilang ang IL-ip, TNF-a, IL-6 at MMPs sa mga cell target, tulad ng human macrophages. Bilang karagdagan, ang IL-17 ay nagpapalakas ng WALANG produksyon na may chondrocytes. Tulad ng LIF, ang papel ng IL-17 sa pathogenesis ng OA ay maliit na pinag-aralan.

Ang inorganic free radical NO ay gumaganap ng isang mahalagang papel sa pagkasira ng articular cartilage na may OA. Ang mga Chondrocytes na nakuha mula sa mga pasyente na may osteoarthritis ay gumawa ng higit na WALANG bilang spontaneously pati na rin pagkatapos ng pagpapasigla na may mga pro-inflammatory cytokine kumpara sa mga normal na selula. Ang isang mataas na nilalaman NO ay matatagpuan sa synovial fluid at suwero ng mga pasyente na may osteoarthritis - ang resulta ng pinataas na expression at synthesis ng sapilitan NO synthase (hNOC), isang enzyme na responsable para sa WALANG produksyon. Kamakailan lamang, ang DNA ng chondrocyte-specific na hNOC ay na-clone, ang sequence ng amino acid ng enzyme ay natukoy. Ang pagkakasunud-sunod ng amino acid ay nagpapahiwatig ng 50% na pagkakakilanlan at 70% pagkakatulad sa partikular na hNOC para sa endothelium at neural tissue.

HINDI inhibits ang synthesis ng macromolecules ng ECM ng articular kartilago at stimulates ang pagbubuo ng MMP. Bukod dito, ang isang pagtaas sa produksyon NO ay sinamahan ng isang pagbawas sa pagbubuo ng antagonist IL-IP (IL-1RA) sa pamamagitan ng chondrocytes. Kaya, ang isang pagtaas sa lebel ng IL-1 at pagbawas sa IL-1 RA ay humantong sa hyperstimulation ng NO ng chondrocytes, na kung saan ay humantong sa nadagdagan ang marawal na kalagayan ng cartilage matrix. Nagkaroon ng mga ulat ng isang therapeutic effect sa vivo ng isang pumipili na hNOC inhibitor sa paglala ng experimental osteoarthritis.

Ang mga likas na cytokine inhibitors ay maaaring direktang pagbawalan ang pagbubuklod ng mga cytokine sa mga receptor ng mga lamad ng cell, pagbabawas ng kanilang pro-inflammatory activity. Ang mga likas na inhibitors ng cytokines ay maaaring nahahati sa tatlong klase ayon sa kanilang paraan ng pagkilos.

Ang unang uri ng mga inhibitor ay kinabibilangan ng mga antagonist ng receptor, na pumipigil sa pagbubuklod ng ligand sa receptor nito sa pamamagitan ng kumpetisyon para sa umiiral na site. Sa ngayon, ang naturang isang inhibitor ay natagpuan lamang para sa IL-1 - ito ang nabanggit na mapagkompetong inhibitor ng IL-1 / ILIP IL-1 PA system. IL-1 RA bloke marami sa mga epekto na sinusunod sa tisiyu ng joints sa osteoarthritis, kabilang ang synthesis ng prostaglandins sa pamamagitan synovial cell, ang produksyon ng collagenase pamamagitan ng chondrocytes at pagkababa ng ranggo ng articular kartilago sa Gabinete.

Ang IL-1PA ay napansin sa iba't ibang anyo - isang natutunaw (rIL-1PA) at dalawang intercellular (μIL-lPAI at μIL-1APAP). Ang affinity ng natutunaw na anyo ng IL-1RA ay 5 beses na ng mga intercellular form. Sa kabila ng masinsinang paghahanap sa siyensiya, ang pag-andar ng huli ay nananatiling hindi kilala. Eksperimety sa vitro ang nagpakita na pagsugpo ng IL-1beta aktibidad kinakailangang konsentrasyon ng IL-1Pa 10-100 beses na lalampas sa limitasyon sa mga kondisyon ng sa Vivo ay nangangailangan ng isang libong bagay pagtaas sa ang konsentrasyon ng IL-1Pa. Ang katotohanang ito ay maaaring bahagyang ipaliwanag ang kamag-anak kakulangan ng IL-1 RA at ang labis na IL-1 sa synovia ng mga pasyente na may osteoarthritis.

Ang ikalawang uri ng likas na inhibitors ng cytokines ay kinakatawan ng natutunaw na receptors ng cytokines. Ang isang halimbawa ng mga inhibitor sa mga tao na may kaugnayan sa pathogenesis ng osteoarthrosis ay pIL-1P at pp55. Natutunaw cytokine receptor ay pinutol anyo ng normal na receptors sa pamamagitan ng umiiral na mga cytokine, pigilan nila ang kanilang mga may-bisang sa lamad-kaugnay receptors ng mga cell target, kumikilos sa pamamagitan ng isang mekanismo competitive antagonismo.

Ang pangunahing pasimula ng natutunaw na mga receptor ay ang lamad na nakagapos sa IL-1PP. Iba't ibang ang kaugnayan ng RIL-IP na may paggalang sa IL-1 at IL-1 PA. Sa gayon, ang pIL-1PH ay may mas mataas na relasyon para sa IL-1p kaysa sa IL-1 PA, at ang pIL-1PI ay nagpapakita ng mas mataas na relasyon para sa IL-1RA kaysa sa IL-ip.

Para sa TNF mayroon ding dalawang uri ng natutunaw na mga receptor - pp55 at pp75, tulad ng natutunaw na mga reseptor ng IL-1, ay nabuo sa pamamagitan ng "pagsasaka" (paglalaglag). Sa vivo, ang parehong receptors ay matatagpuan sa mga tisyu ng apektadong joints. Ang papel na ginagampanan ng nalulusaw na TNF receptors sa pathogenesis ng osteoarthritis ay pinagtatalunan. Ito ay pinaniniwalaan na sa mababang concentrations sila ay patatagin ang tatlong dimensional na istraktura ng TNF at dagdagan ang half-buhay ng mga bioactive cytokine, samantalang ang mataas na concentrations ng PP55 at PP75 maaaring bawasan ang aktibidad ng TNF pamamagitan ng competitive antagonismo. Tila, ang pp75 ay maaaring kumilos bilang isang tagapagdala ng TNF, na nagpapadali sa pagbubuklod nito sa receptor na may kaugnayan sa lamad.

Ang ikatlong uri ng likas na inhibitors ng cytokines ay kinakatawan ng isang grupo ng mga anti-inflammatory cytokines, na kinabibilangan ng TGF-beta, IL-4, IL-10 at IL-13. Ang mga anti-inflammatory cytokine ay nagbabawas sa produksyon ng pro-inflammatory, pati na rin ang ilang mga protease, pasiglahin ang produksyon ng IL-1RA at TIMP.