Atherosclerosis - Mga sanhi at panganib na kadahilanan

Ang tanda ng atherosclerosis ay isang atherosclerotic plaque na naglalaman ng mga lipid (intracellular at extracellular cholesterol at phospholipids), inflammatory cells (tulad ng macrophage, T cells), makinis na mga selula ng kalamnan, connective tissue (tulad ng collagen, glycosaminoglycans, elastic fibers), thrombi, at mga deposito ng calcium. Ang lahat ng mga yugto ng atherosclerosis, mula sa pagbuo ng plake at paglaki hanggang sa mga komplikasyon, ay itinuturing na isang nagpapasiklab na tugon sa pinsala. Ang pinsala sa endothelial ay naisip na gumaganap ng isang pangunahing papel.

Ang Atherosclerosis ay mas gustong nakakaapekto sa ilang mga rehiyon ng mga arterya. Ang nonlaminar, o magulong daloy ng dugo (hal., sa mga sumasanga na mga punto sa arterial tree) ay humahantong sa endothelial dysfunction at pinipigilan ang paggawa ng endothelial ng nitric oxide, isang potent vasodilator at anti-inflammatory factor. Ang ganitong daloy ng dugo ay pinasisigla din ang mga endothelial cell upang makagawa ng mga molekula ng pagdirikit, na umaakit at nagbubuklod sa mga nagpapaalab na selula. Ang mga kadahilanan ng panganib para sa atherosclerosis (hal., dyslipidemia, diabetes mellitus, paninigarilyo, hypertension), oxidative stressors (hal., superoxide radical), angiotensin II, at systemic infection ay pumipigil din sa paglabas ng nitric oxide at pinasisigla ang produksyon ng mga molekula ng adhesion, proinflammatory cytokine, hemotactic protein, at vasoconstrictors; ang mga tiyak na mekanismo ay hindi alam. Bilang isang resulta, ang mga monocytes at T cells ay nakakabit sa endothelium, lumilipat sa subendothelial space, at nagpasimula at nagpapanatili ng lokal na vascular inflammatory response. Ang mga monocytes sa subendothelial space ay binago sa macrophage. Ang mga lipid ng dugo, lalo na ang low-density lipoproteins (LDL) at very low-density lipoproteins (VLDL), ay nagbubuklod din sa mga endothelial cells at na-oxidize sa subendothelial space. Ang mga na-oxidized na lipid at na-transform na mga macrophage ay na-transform sa lipid-filled foam cells, na isang tipikal na maagang atherosclerotic na pagbabago (tinatawag na fatty streaks). Ang pagkasira ng mga lamad ng pulang selula ng dugo, na nangyayari bilang resulta ng pagkalagot ng vasa vasorum at pagdurugo sa plaka, ay maaaring isang mahalagang karagdagang pinagmumulan ng mga lipid sa loob ng plake.

Ang mga macrophage ay nagtatago ng mga proinflammatory cytokine na nag-uudyok sa paglipat ng makinis na selula ng kalamnan mula sa media, na pagkatapos ay umaakit at nagpapasigla sa paglaki ng macrophage. Ang iba't ibang mga kadahilanan ay nagpapasigla sa paglaganap ng makinis na selula ng kalamnan at nagpapataas ng pagbuo ng isang siksik na extracellular matrix. Ang resulta ay isang subendothelial fibrous plaque na may fibrous cap na binubuo ng intimal smooth muscle cells na napapalibutan ng connective tissue at intracellular at extracellular lipids. Ang isang proseso na katulad ng pagbuo ng buto ay humahantong sa calcification sa loob ng plaka.

Ang mga atherosclerotic plaque ay maaaring maging matatag o hindi matatag. Ang mga matatag na plake ay bumabalik, nananatiling matatag, o dahan-dahang lumalaki sa loob ng ilang dekada hanggang sa maging sanhi ng stenosis o maging isang sagabal. Ang mga hindi matatag na plake ay may posibilidad na mabura, mabali, o mapunit nang direkta, na nagiging sanhi ng talamak na trombosis, occlusion, at infarction nang mas maaga kaysa sa stenosis. Karamihan sa mga klinikal na kaganapan ay nagreresulta mula sa hindi matatag na mga plake na hindi gumagawa ng mga makabuluhang pagbabago sa angiography; kaya, ang pagpapapanatag ng mga atherosclerotic plaque ay maaaring isang paraan upang mabawasan ang morbidity at mortality.

Ang pagkalastiko ng fibrous cap at ang paglaban nito sa pinsala ay nakasalalay sa balanse sa pagitan ng pagbuo at pagkasira ng collagen. Ang pagkalagot ng plaka ay nangyayari bilang resulta ng pagtatago ng mga metalloproteases, cathepsins, at collagenases ng mga aktibong macrophage sa plake. Ang mga enzyme na ito ay nagli-lyse sa fibrous cap, lalo na sa mga gilid, na nagiging sanhi ng pagnipis ng kapsula at sa kalaunan ay pumutok. Ang mga selulang T sa plake ay nag-aambag sa pamamagitan ng pagtatago ng mga cytokine. Pinipigilan ng huli ang synthesis at deposition ng collagen sa makinis na mga selula ng kalamnan, na karaniwang nagpapalakas sa plaka.

Pagkatapos ng pagkalagot ng plaka, ang mga nilalaman nito ay pumapasok sa nagpapalipat-lipat na dugo at nagpasimula ng proseso ng pagbuo ng thrombus; Pinasisigla din ng mga macrophage ang pagbuo ng thrombus sa pamamagitan ng paggawa ng tissue factor, na nagtataguyod ng pagbuo ng thrombin sa vivo. Kasunod nito, maaaring mabuo ang mga kaganapan ayon sa isa sa limang mga senaryo:

• organisasyon ng isang thrombus at ang pagsasama nito sa isang plaka, na humahantong sa isang pagbabago sa istraktura ng ibabaw nito at mabilis na paglaki;
• mabilis na paglaki ng isang thrombus upang makumpleto ang pagbara ng isang daluyan ng dugo, na humahantong sa talamak na ischemia ng kaukulang organ;
• pag-unlad ng embolism sa pamamagitan ng isang thrombus o mga bahagi nito;
• pagpuno ng plaka ng dugo, ang pagtaas nito sa laki na may mabilis na pagbara ng daluyan;
• pag-unlad ng embolism sa pamamagitan ng mga nilalaman ng plaka (maliban sa mga masa ng thrombotic), na humahantong sa pagbara ng mas malayong mga sisidlan.

Ang katatagan ng plaka ay nakasalalay sa maraming salik, kabilang ang komposisyon nito (ang ratio ng mga lipid, nagpapasiklab na selula, makinis na mga selula ng kalamnan, nag-uugnay na tissue, at thrombus), stress sa dingding (cap stretch), laki, lokasyon ng core, at posisyon ng plake na nauugnay sa linear na daloy ng dugo. Ang intraplaque hemorrhage ay maaaring gumanap ng isang mahalagang papel sa pag-convert ng isang matatag na plaka sa isang hindi matatag. Sa coronary arteries, ang mga hindi matatag na plake ay may mataas na nilalaman ng macrophage, isang malaking lipid core, at isang manipis na fibrous cap; pinapaliit nila ang lumen ng sisidlan ng mas mababa sa 50% at malamang na biglang masira. Ang mga hindi matatag na plaque sa mga carotid arteries ay may parehong komposisyon ngunit kadalasang nagdudulot ng mga problema sa pamamagitan ng pagkakaroon ng matinding stenosis at occlusion nang walang pagkalagot. Ang mga low-risk na atherosclerotic plaque ay may mas makapal na takip at naglalaman ng mas kaunting mga lipid; Madalas nilang paliitin ang lumen ng daluyan ng higit sa 50% at humantong sa pag-unlad ng stable angina.

Bilang karagdagan sa mga anatomical na tampok ng plaque mismo, ang mga klinikal na kahihinatnan ng pagkalagot nito ay nakasalalay sa balanse ng procoagulant at anticoagulant na aktibidad ng dugo, pati na rin ang posibilidad na magkaroon ng arrhythmia.

Ang nakakahawang hypothesis ng atherosclerosis ay iminungkahi upang ipaliwanag ang serologic na kaugnayan sa pagitan ng mga impeksyon (hal., Chlamydia pneumoniae, cytomegalovirus) at coronary artery disease. Ang mga iminungkahing mekanismo ay kinabibilangan ng mga hindi direktang epekto ng talamak na pamamaga sa daluyan ng dugo, pagbuo ng cross-antibody, at pamamaga ng vascular wall sa mga nakakahawang pathogen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Mga kadahilanan ng peligro para sa atherosclerosis

Mayroong maraming mga kadahilanan ng panganib. Ang ilang mga kadahilanan ay madalas na nangyayari, tulad ng sa metabolic syndrome, na nagiging mas karaniwan. Kasama sa sindrom na ito ang labis na katabaan, atherogenic dyslipidemia, hypertension, insulin resistance, isang predisposition sa trombosis at pangkalahatang nagpapasiklab na reaksyon. Ang paglaban sa insulin ay hindi kasingkahulugan ng metabolic syndrome, ngunit isang posibleng pangunahing link sa etiology nito.

Mga kadahilanan ng peligro para sa atherosclerosis

Hindi nababago

• Edad.
• Kasaysayan ng pamilya ng maagang atherosclerosis*.
• Lalaking kasarian.

Napatunayang nababago

• Napatunayang dyslipidemia (mataas na kabuuang kolesterol, LDL, mababang HDL).
• Diabetes mellitus.
• paninigarilyo.
• Arterial hypertension.

Nababago, nasa ilalim ng pag-aaral.

• Impeksyon na dulot ng Chlamydia pneumoniae.
• Mataas na antas ng C-reactive na protina.
• Mataas na konsentrasyon ng LDL.
• Mataas na nilalaman ng HDL (inilagay sa LP ang "alpha" sign).
• Hyperhomocysteinemia.
• Hyperinsulinemia.
• Hypertriglyceridemia.
• Polymorphism ng 5-lipoxygenase genes.
• Obesity.
• Mga kondisyong prothrombotic (hal., hyperfibrinogenemia, mataas na antas ng inhibitor ng plasminogen activator).
• Kabiguan ng bato.
• Sedentary lifestyle

Ang maagang atherosclerosis ay ang sakit sa mga first-degree na kamag-anak bago ang edad na 55 para sa mga lalaki at bago ang edad na 65 para sa mga babae. Hindi malinaw kung gaano kalawak ang kontribusyon ng mga salik na ito nang hiwalay sa iba, kadalasang nauugnay na mga salik ng panganib (hal., diabetes mellitus, dyslipidemia).

Ang dyslipidemia (mataas na kabuuang kolesterol, LDL cholesterol, o mababang HDL), hypertension, at diabetes mellitus ay nakakatulong sa pag-unlad ng atherosclerosis sa pamamagitan ng pagtaas ng endothelial dysfunction at pamamaga sa vascular endothelium.

Sa dyslipidemia, ang subendothelial na halaga at oksihenasyon ng LDL ay tumataas. Pinasisigla ng mga na-oxidized na lipid ang synthesis ng mga molekula ng adhesion at mga nagpapaalab na cytokine, at maaaring may mga katangiang antigenic, na nagpapasimula ng T-mediated na immune response at pamamaga ng arterial wall. Pinoprotektahan ng HDL laban sa pagbuo ng atherosclerosis sa pamamagitan ng reverse cholesterol transport; maaari din nilang protektahan sa pamamagitan ng pagdadala ng mga enzyme ng antioxidant system na maaaring mag-neutralize ng mga oxidized na lipid. Ang papel ng hypertriglyceridemia sa atherogenesis ay kumplikado, at kung mayroon itong independiyenteng kahalagahan na independiyente sa iba pang mga dyslipidemia ay hindi malinaw.

Ang arterial hypertension ay maaaring humantong sa pamamaga ng vascular sa pamamagitan ng mekanismo na nauugnay sa angiotensin II. Pinasisigla ng huli ang mga endothelial cells, vascular smooth muscle cells, at macrophage upang makagawa ng mga proatherogenic mediator, kabilang ang mga proinflammatory cytokine, superoxide anion, prothrombotic factor, growth factor, at oxidized na lectin-like LDL receptors.

Ang diabetes mellitus ay humahantong sa pagbuo ng mga produkto ng glycolysis na nagpapataas ng synthesis ng mga proinflammatory cytokine sa mga endothelial cells. Ang oxidative stress at oxygen radical na nabuo sa diabetes mellitus ay direktang nakakasira sa endothelium at nagtataguyod ng atherogenesis.

Ang usok ng sigarilyo ay naglalaman ng nikotina at iba pang mga kemikal na nakakalason sa vascular endothelium. Ang paninigarilyo, kabilang ang passive smoking, ay nagpapataas ng platelet reactivity (posibleng nagtataguyod ng platelet thrombosis) at plasma fibrinogen at hematocrit (pagtaas ng lagkit ng dugo). Ang paninigarilyo ay nagpapataas ng LDL at nagpapababa ng HDL; nagdudulot din ito ng vasoconstriction, na lalong mapanganib sa mga arterya na nakikipot na ng atherosclerosis. Ang HDL ay tumataas sa humigit-kumulang 6 hanggang 8 mg/dL sa loob ng 1 buwan ng pagtigil sa paninigarilyo.

Ang hyperhomocysteinemia ay nagdaragdag ng panganib ng atherosclerosis, bagama't hindi kasing dami ng nasa itaas na mga kadahilanan ng panganib. Maaaring ito ay dahil sa kakulangan sa folate o isang genetic metabolic defect. Ang mekanismo ng pathophysiological ay hindi alam ngunit maaaring may kinalaman sa direktang pinsala sa endothelial, pagpapasigla ng produksyon ng monocyte at T cell, LDL uptake ng macrophage, at makinis na paglaganap ng selula ng kalamnan.

Ang Lipoprotein (a) ay isang binagong bersyon ng LDL na mayroong isang rehiyong mayaman sa cysteine na homologous sa plasminogen. Ang mataas na antas ay maaaring maging predispose sa atherothrombosis, ngunit ang mekanismo ay hindi malinaw.

Ang mataas na antas ng LDL na katangian ng diabetes ay lubos na atherogenic. Ang mekanismo ay maaaring may kasamang pagtaas ng pagkamaramdamin sa oksihenasyon at hindi tiyak na pinsala sa endothelial.

Ang mataas na antas ng CRP ay hindi mapagkakatiwalaang hulaan ang antas ng atherosclerosis ngunit maaaring magpahiwatig ng posibilidad ng ischemia. Maaaring magpahiwatig ang mga ito ng mas mataas na panganib ng pagkalagot ng plaka, patuloy na ulceration o trombosis, o pagtaas ng aktibidad ng lymphocyte at macrophage. Maaaring kasangkot ang CRP sa atherogenesis sa pamamagitan ng iba't ibang mekanismo, kabilang ang may kapansanan sa synthesis ng nitric oxide at tumaas na mga epekto sa angiotensin type 1 na mga receptor, chemoattractant protein, at adhesion molecule.

Ang impeksyon sa C. pneumoniae o iba pang mga pathogen (hal., mga virus kabilang ang HIV o Helicobacter pylori) ay maaaring makapinsala sa endothelium sa pamamagitan ng direktang pagkilos, endotoxin, o pagpapasigla ng systemic o subendothelial na pamamaga.

Ang kabiguan ng bato ay nagtataguyod ng pagbuo ng atherosclerosis sa maraming paraan, kabilang ang lumalalang hypertension at insulin resistance, nabawasan ang apolipoprotein A-1, at tumaas na lipoprotein(a), homocysteine, fibrinogen, at CRP.

Ang mga prothrombotic na kondisyon ay nagdaragdag ng posibilidad ng atherothrombosis.

Ang 5-lipoxygenase polymorphism (pagtanggal o pagdaragdag ng mga alleles) ay maaaring magpalakas ng atherosclerosis sa pamamagitan ng pagtaas ng leukotriene synthesis sa loob ng mga plake, na humahantong sa vascular reaction at paglipat ng mga macrophage at monocytes, kaya tumataas ang subendothelial na pamamaga at dysfunction.