Autoimmune lymphoproliferative syndrome

Ang autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS) ay isang sakit na batay sa mga depekto ng kapanganakan ng apektosis sa Fas-mediated. Ito ay inilarawan noong 1995, ngunit mula pa noong 1960, isang sakit na may katulad na phenotype ay kilala bilang CanaLe-Smith syndrome.

Ang sakit ay nailalarawan sa pamamagitan ng talamak na di-malignant lymphoproliferation at hypergammaglobulinemia, na maaaring isama sa iba't ibang mga autoimmune disorder.

[1], [2],

Pathogenesis

Ang apoptosis, o ang physiological death ng isang cell, ay isa sa mga integral na mekanismo ng pagpapanatili ng homeostasis ng katawan. Gumagana ang apoptosis dahil sa pag-activate ng iba't ibang mga mekanismo ng pag-sign. Ang isang espesyal na papel sa regulasyon ng hematopoietic system at immune system ay gumaganap ng isang apoptosis mediated activation ng Fas-receptor (CD95) sa kanilang pakikipag-ugnayan sa mga naaangkop na ligand (Fas-ligand, FasL). Ang Fas ay kinakatawan sa iba't ibang mga selulang hematopoietic, ang mataas na pagpapahayag ng Fas receptor ay katangian para sa mga aktibong lymphocytes. Ang Fasl-ay ipinahayag pangunahin sa pamamagitan ng CD8 + T-lymphocytes.

Activation ng Fas receptors entails ng isang serye ng mga sunud-intracellular proseso, ang resulta ng kung saan ay ang pagkaputol ng cell nucleus DNA denaturation, ang mga pagbabago sa cell lamad, na humahantong sa paghihiwa-hiwalay nito sa isang bilang ng mga fragment na walang release sa ekstraselyular daluyan ng lysosomal enzymes at walang induction ng pamamaga. Ang paghahatid ng mga apoptotic signal sa nucleus ay nagsasangkot ng isang bilang ng mga enzymes na tinatawag na caspases, kabilang ang caspase 8 at caspase 10.

Fas-mediated apoptosis gumaganap ng isang mahalagang papel sa pag-aalis ng mga cell na may somatic mutations autoreamtivnyh lymphocytes, at lymphocytes, upang matupad ang kanyang papel sa normal na immune tugon. Ang paglabag sa apoptotic T lymphocytes ay humantong sa isang pagpapalawak ng activate T cell, pati na rin ang tinatawag na double-negatibong T-lymphocytes na ipahayag ang T cell receptor a / b koneksyon (TCRa / b), ngunit walang CD4, o CD8 molecules. Depekto program kamatayan ng mga cell B kasabay ng nadagdagan mga antas ng interleukin 10 (IL-10) resulta sa hypergammaglobulinemia at pinataas na kaligtasan ng buhay ng autoreactive B lymphocytes. Klinikal na kahihinatnan ay labis na akumulasyon ng mga lymphocytes sa dugo at lymphoid organo, madaragdagan ang panganib ng autoimmune reaksyon at tumor paglago.

Sa ngayon, ang ilang mga molekular na depekto ay nakilala, na humahantong sa apoptosis disorder at pag-unlad ng ALLS. Ang mga ito ay mutations sa Fes genes, FasL, Caspase 8 at Caspaea 10.

[3], [4], [5], [6], [7],

Mga sintomas autoimmune lymphoproliferative syndrome

ALPS naiiba malaki pagbabagu-bago na hanay ng mga clinical manifestations at kalubhaan, at ang edad ng clinical paghahayag ay maaari ring mag-iba depende sa kalubhaan ng mga sintomas. May mga kaso ng pasinaya ng mga manifimasyon ng autoimmune noong adulthood, nang diagnosed ang ALPS. Manifestations lymphoproliferative syndrome sa pagkapanganak sa anyo ng nadagdagan lymph nodes ng lahat ng mga grupo (peripheral, intrathoracic, intra), isang pinalaki pali laki, at madalas na ang atay. Ang laki ng mga organo ng lymphoid ay maaaring mag-iba sa buong buhay, kung minsan ang kanilang paglago ay nabanggit sa mga impeksiyon sa pagitan. Ang mga lymph node ay may isang karaniwang pagkakapare-pareho, kung minsan ay makakapal; walang sakit. May mga kaso nang husto binibigkas manipestasyon hyperplastic syndrome paggaya lymphoma, na may isang pagtaas sa peripheral lymph nodes, na humahantong sa pagpapapangit ng leeg, lymph node hyperplasia intrathoracic hanggang sa pag-unlad ng compression syndrome, at respiratory failure. Inilalarawan ang Lymphoid infiltrates sa baga. Gayunman, sa maraming kaso, ang mga manipestasyon ng hyperplastic syndrome ay hindi kaya kapansin-pansing, at sila ay mananatiling hindi napapansin sa pamamagitan ng mga doktor at mga magulang. Ang antas ng kalubhaan ng splenomegaly ay napaka variable din.

Ang kalubhaan ng kurso ng sakit ay higit sa lahat ay natutukoy sa pamamagitan ng mga manifestations ng autoimmune, na maaaring umunlad sa anumang edad. Kadalasan ay may iba't ibang mga immune hemopathies - neutropenia, thrombocytopenia, hemolytic anemia, na maaaring pinagsama sa anyo ng dalawang- at tatlong yugto na cytopenia. Maaaring mayroong isang episode ng immune cytopenia, ngunit kadalasan sila ay talamak o pabalik-balik.

Sa ibang mas bihirang autoimmune manifestations ay maaaring makikita autoimmune hepatitis, rayuma, sialadenitis, namumula magbunot ng bituka sakit, pamumula ng balat nodosum, panniculitis, uveitis, Guiltain-Barre syndrome. Bilang karagdagan, maaaring mayroong  iba't ibang mga skin  rash, pangunahin na urticaria, subfebrile o lagnat na hindi nauugnay sa nakakahawang proseso.

Sa mga pasyente na may autoimmune lymphoproliferative syndrome, ang insidente ng mga malignant na tumor ay nadagdagan kumpara sa populasyon. Ang mga kaso ng hemoblastosis, lymphomas at solid tumor (carcinoma ng atay, tiyan) ay inilarawan.

[8]

Mga Form

Noong 1999, ang isang klasipikasyon ng autoimmune lymphoproliferative syndrome batay sa uri ng apoptosis depekto ay iminungkahi:

• Ang ALP5 0 ay ang kumpletong kakulangan ng CD95 na nagreresulta sa homozygous nuLl mutation sa Fas / CD95 gene;
• ALPS I - isang depekto ng paghahatid ng signal sa pamamagitan ng Fas-receptor.
  • ALPS la ay isang resulta ng isang Fas-receptor depekto (heterozygous mutation sa Fas gene);
  • ALPS lb ay isang resulta ng isang depekto ng Fas ligand (FasL), na nauugnay sa isang mutation sa kaukulang gene - FASLG / CD178;
  • Ang ALPS Ic ay isang resulta ng bagong nakikilala na homozygous mutation sa gene ng FA5LG / CD178;
• ALPS II - depekto ng intracellular signaling (pagbago sa gene caspase 10 - ALPS IIa, sa caspase gene 8 - ALPS IIb);
• ALPS III - hindi itinatag ang molekular na depekto.

Uri ng pamana

ALPS i-type ang 0  - kumpletong kakulangan ng CD95 - inilarawan lamang sa loob ng ilang mga pasyente pati na heterozygous mga miyembro ng pamilya ay hindi na ALPS phenotype ay hypothesized autosomal umuurong uri ng mana. Gayunpaman, ang hindi na-publish na data sa pagsubaybay sa pamilya kung saan ang isang pasyente na may ALPS 0 ay kinilala ay hindi lubos na sumasang-ayon sa pahayag na ito. Nalaman ng mga siyentipiko na marami, kung hindi lahat, ang mutasyon ay nangingibabaw, at kung sila ay homozygous, ito ay humahantong sa isang mas maliwanag phenotype ng sakit.

Sa  uri ng ALPS ko, ang  uri ng mana ay autosomal na nangingibabaw, na may hindi kumpletong pag-iisip at variable na kapansin-pansing. Sa partikular, sa ALPS1a, ang mga kaso ng homozygosity o pinagsamang heterozygosity ay inilarawan, kung saan ang iba't ibang mutasyon ng Fas gene ay natutukoy sa parehong mga alleles. Ang mga kasong ito ay nailalarawan sa malubhang kurso na may prenatal o neonatal manifestation (pangsanggol na edema, hepatosplenomegaly, anemia, thrombocytopenia). Sa karagdagan, ang isang ugnayan ay matatagpuan sa pagitan ng kalubhaan ng clinical symptomatology at ang uri ng mutation sa Fas gene; para sa isang mutasyon sa intracellular domain, ang isang mas mahigpit na kurso ay katangian. Sa kabuuan, higit sa 70 mga pasyente na may ALPS la ay inilarawan sa mundo. Ang FasL mutation ay unang inilarawan sa isang pasyente na may clinical manifestations ng systemic lupus erythematosus at talamak na lymphoproliferation. Ito ay ikinategorya bilang ALPS lb, kahit na ang phenotype ay hindi ganap na nakakatugon sa pamantayan ng klasikong autoimmune lymphoproliferative syndrome (double negatibong mga cell T at splenomegaly ay wala). Ang unang homozygous A247E mutation sa FasL gene (extracellular domain) ay inilarawan kamakailan, noong 2006, ni Del-Rey M et al. Sa isang pasyente na may mga di-nakamamatay na ALPS, na nagpapahiwatig ng mahalagang papel ng terminal domain ng FasL C0OH sa pakikipag-ugnayan ng Fas / FasL. Ang mga may-akda ay nagpanukala sa subgroup ALPS Ic sa kasalukuyang pag-uuri ng autoimmune lymphoproliferative syndrome.

ALPS II type  ay minana sa isang autosomal umuurong paraan, at maraming mga pasyente na may ganitong uri ng sakit ay sinusunod tipikal na klinikal at immunological ALPS kabilang ang abnormal Fas-mediated apoptosis sa pagpapatupad ng kung saan ay nagsasangkot ng caspase 8 (implicated sa maagang yugto ng pagitan ng mga selula signal transduction sa antas ng pakikipag-ugnayan TCR at BCR), at caspase 10 (kasangkot sa apoptotic kaskad sa lahat ng mga kilalang receptors na ibuyo lymphocyte apoptosis).

Higit sa 30 mga pasyente na nakilala clinical ALPS moderate kalubhaan, na kasama hypergammaglobulinemia at ng mas mataas na antas ng double negatibong T cells sa dugo, ang activate lymphocytes ng mga pasyente na may uri III ALPS (kaya pinangalanan ito syndrome) ay nagpakita ng normal na activation Fas- pinuntiryaang landas sa vitro, at walang nakitang mga molecular defect. Marahil, ang dahilan ng sakit ay iba pang mga disorder apoptotic pathways mediated sa pamamagitan ng, halimbawa, Trail-R, DR3, o DR6. Ang isang kagiliw-giliw na observation tila R. Qementi ng N252S pagbago sa gene para sa pagtuklas ng perforin (PRF1) sa isang pasyente na may ALPS type III, na kung saan ay nakakita ng isang makabuluhang pagbaba sa NK aktibidad. Akda points out na ang isang makabuluhang pagkakaiba sa pagitan ng dalas ng N252S pagkakita sa mga pasyente na may ALPS (2 of 25) at ang dalas ng kanyang pagtuklas sa control group (1 of 330) ay nagpapahiwatig kanyang na kasama ang pag-unlad ng ALPS sa Italyano populasyon. Sa kabilang dako, F. Rieux-Laucat tala na ang pagpipiliang ito PRF1 mutations napansin sa 18% ng mga ito malusog at sa 10% ng mga pasyente na may ALPS (hindi nai-publish na data). At, bilang karagdagan, kasama ang N252S polymorphism, nakita nila Fas gene pagbago sa isang pasyente na may ALPS at kalusugan ng kanyang ama, kung saan, ayon sa F.Rieux-Laucat, nagsasalita ng isang non-pathogenic heterozygous N252S pagbago sa gene para perforin inilarawan ang ilang mga dating R. Qementi sa isang pasyente na may ALPS (Fas mutation) at malalaking cell B-lymphoma. Kaya, ang tanong ng mga sanhi ng anyo ng uri ng ALPS III ay bukas pa rin ngayon.

[9], [10]

Diagnostics autoimmune lymphoproliferative syndrome

Ang isa sa mga palatandaan ng lymphoproliferative syndrome ay maaaring maging ganap na lymphocytosis sa paligid ng dugo at utak ng buto. Ang nilalaman ng mga lymphocytes ay nagdaragdag dahil sa B at T lymphocytes, sa ilang mga kaso - lamang sa gastos ng isa sa mga subpopulations,

Ang katangian ay isang pagtaas sa nilalaman sa paligid ng dugo ng double negatibong lymphocytes na may phenotype CD3 + CD4-CD8-TCRa / b. Ang parehong mga selula ay matatagpuan sa utak ng buto, mga lymph node, lymphocytic infiltrates sa mga organo.

Nabawasang pagpapahayag ng CD95 (Fas-receptor) sa lymphocytes ay hindi diagnostic ng autoimmune lymphoproliferative syndrome, tulad ng antas nito ay maaaring manatili sa normal na saklaw sa ilang mga depekto Fas pagbago sa intracellular domain, at din sa ALPS II at uri III.

Ang isang tipikal na pag-sign ng isang autoimmune lymphoproliferative syndrome ay hyperimmunoglobulinemia, dahil sa isang pagtaas sa antas ng parehong lahat at mga indibidwal na klase ng immunoglobulins. Ang antas ng pagtaas ay maaaring iba.

May ilang mga kaso ng autoimmune lymphoproliferative syndrome na may hypoimmunoglobulinemia, isang likas na hindi nilinaw. Ang immunodeficiency ay mas karaniwan para sa mga pasyente na may ALPS IIb, bagama't ito ay inilarawan din sa ALPS 1a type.

Ang mga pasyente ay maaaring nakita ng isang iba't ibang mga autoantibodies: antibodies sa mga cell ng dugo, ANF, antibodies sa mga katutubong DNA, anti-RNP, anti-SM, anti-SSB, RF, antibodies sa pagkakulta kadahilanan VIII.

Iniulat na nadagdagan ang serum na antas ng triglyceride sa mga pasyente na may autoimmune lymphoproliferative syndrome; Ang pangalawang katangian ng hypertriglyceridemia ay inaasahan dahil sa nadagdagan na produksyon ng mga cytokine na nakakaapekto sa lipid metabolismo, sa partikular, tumor necrosis factor (TNF). Ang isang makabuluhang pagtaas sa mga antas ng TNF ay matatagpuan sa karamihan ng mga pasyente na may autoimmune lymphoproliferative syndrome. Sa ilang mga pasyente, ang antas ng hypertriglyceridemia ay may kaugnayan sa kurso ng sakit, na lumalaki sa mga exacerbation.

Ang pangangailangan para sa kaugalian diagnostics na may malignant lymphomas ay nagiging sanhi ng mga indikasyon para sa isang bukas na biopsy ng lymph node. Morphological at immunohistochemical eksaminasyon ng lymph node ay nagpapakita hyperplasia paracortical lugar at, sa ilang mga kaso, follicles, paglusot ng T at B lymphocytes, immunoblast, plasma cell. Sa ilang mga kaso, natagpuan ang mga histiocytes. Ang istraktura ng node ng lymph, bilang isang panuntunan, ay napanatili, sa ilang mga kaso ay maaaring mabura dahil sa binibigkas na magkakahalo na pagpasok ng cell.

Sa mga pasyente na sumailalim sa splenectomy para sa mga talamak na immune hemopathies, ang halo-halong lymphoid infiltration ay ipinahayag, kabilang ang mga selula ng dobleng negatibong populasyon.

Ang partikular na pamamaraan para sa pag-diagnose autoimmune lymphoproliferative syndrome ay ang pag-aaral ng apoptosis peripheral mononuclear (PMN) sa vitro pasyente sa induction sa monoclonal antibodies sa Fas-receptor. Sa ALPS, walang pagtaas sa bilang ng mga apoptotic cell kapag ang PMN ay incubated na may anti-FasR antibodies.

Molecular diagnostic diskarte naglalayong sa pagtukoy ng mga mutasyon sa gene Fas, caspase 8 at caspase 10. Sa kaso ng mga normal na resulta apoptosis PMN at ang pagkakaroon ng phenotypic pattern na ipinapakita ALPS aaral gene FasL

[11], [12]

Iba't ibang diagnosis

Ang kaugalian ng diagnosis ng autoimmune lymphoproliferative syndrome ay isinasagawa sa mga sumusunod na karamdaman:

• Nakakahawang mga sakit (mga impeksyon sa viral, tuberculosis, leishmaniasis, atbp.)
• Malignant lymphomas.
• Hemophagocytic lymphohistiocytosis.
• Sakit ng akumulasyon (sakit sa Gaucher).
• Sarcoidosis.
• Lymphadenopathy na may sistematikong pananakop ng nag-uugnay na tissue.
• Iba pang mga estado ng immunodeficiency (pangkalahatang variable immune deficiency, Wiskott-Aldrich syndrome).

Paggamot autoimmune lymphoproliferative syndrome

Sa pamamagitan ng nakahiwalay na lymphoproliferative syndrome, ang therapy ay karaniwang hindi kinakailangan, maliban sa mga kaso ng malubhang hyperplasia na may mediastinum compression syndrome, ang pagbuo ng mga lymphoid na nakakahawa sa mga organo. Kasabay nito, ginagamit ang immunosuppressive therapy (glucocorticoids, cyclosporin A, cyclophosphamide),

Paggamot ng mga autoimmune komplikasyon gastusin sa pangkalahatang mga prinsipyo kaugnay na sakit therapy - kapag pinangangasiwaan Dugo Karamdaman (metil) prednisolone sa isang dosis ng 1-2 mg / kg, o sa pulso therapy mode na may kasunod na paglipat sa maintenance dosis; kapag may hindi sapat na o hindi matatag na epekto inilapat corticosteroids kasama ang iba pang immunosuppressants, tulad ng mycophenolate mofetil, cyclosporin A, azathioprine, monoclonal antibody anti-CD20 (rituximab). Ang Therapy na may mataas na dosis ng intravenous immunoglobulin (IVIG), bilang isang panuntunan, ay nagbibigay ng hindi kasiya-siya o hindi matatag na epekto. May kaugnayan sa kagustuhan sa isang talamak o pabalik-balik na kurso, ang pangmatagalang therapy na may mga dosis ng pagpapanatili ay kinakailangan, na napili nang isa-isa. Dahil sa hindi sapat na epekto ng drug therapy, ang pangangailangan para sa mataas na dosis ng droga, splenectomy ay maaaring maging epektibo.

Sa malalang kaso, o predictable paglala ipinapakita paglipat ng hematopoietic cell stem, ngunit ang karanasan ng paglipat sa mga pasyente na may autoimmune lymphoproliferative syndrome ay limitado sa buong mundo.

Pagtataya

Ang pagbabala ay depende sa kalubhaan ng kurso ng sakit, na kung saan ay madalas na tinutukoy ng kalubhaan ng autoimmune manifestations. Sa malubhang, lumalaban sa therapy, hemopathies, malamang na resulta.

Sa edad, maaaring mabawasan ang lymphoproliferative syndrome, ngunit hindi ito nagbubukod sa panganib ng paghahayag ng malubhang komplikasyon ng autoimmune. Sa anumang kaso, ang isang angkop na pagbabala ay nakakatulong upang bumuo ng isang mahusay na therapeutic diskarte sa bawat pasyente.

[13],