Autoimmune lymphoproliferative syndrome

Ang Autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS) ay isang sakit na sanhi ng congenital defects sa Fas-mediated apoptosis. Inilarawan ito noong 1995, ngunit mula noong 1960s isang sakit na may katulad na phenotype ay kilala bilang CanaLe-Smith syndrome.

Ang sakit ay nailalarawan sa pamamagitan ng talamak na non-malignant lymphoproliferation at hypergammaglobulinemia, na maaaring pagsamahin sa iba't ibang mga autoimmune disorder.

[ 1 ], [ 2 ]

Pathogenesis

Ang apoptosis, o physiological cell death, ay isa sa mga integral na mekanismo para sa pagpapanatili ng homeostasis ng katawan. Ang apoptosis ay bubuo bilang isang resulta ng pag-activate ng iba't ibang mga mekanismo ng pagbibigay ng senyas. Ang apoptosis na pinagsama sa pamamagitan ng pag-activate ng mga Fas receptor (CD95) sa panahon ng kanilang pakikipag-ugnayan sa kaukulang ligand (Fas ligand, FasL) ay gumaganap ng isang espesyal na papel sa regulasyon ng hematopoiesis system at immune system. Ang Fas ay naroroon sa iba't ibang mga selulang hematopoietic; Ang mataas na pagpapahayag ng Fas receptor ay katangian ng mga activated lymphocytes. Ang Fasl ay pangunahing ipinahayag ng CD8+ T lymphocytes.

Ang pag-activate ng Fas receptor ay nangangailangan ng isang serye ng mga sunud-sunod na intracellular na proseso na nagreresulta sa disorganisasyon ng cell nucleus, denaturation ng DNA, at mga pagbabago sa cell membrane na humahantong sa pagkawatak-watak nito sa isang bilang ng mga fragment nang hindi naglalabas ng mga lysosomal enzymes sa extracellular na kapaligiran at nang hindi nagdudulot ng pamamaga. Ang isang bilang ng mga enzyme na tinatawag na caspases, kabilang ang caspase 8 at caspase 10, ay lumahok sa paghahatid ng apoptotic signal sa nucleus.

Ang fas-mediated apoptosis ay gumaganap ng isang mahalagang papel sa pag-aalis ng mga cell na may somatic mutations, autoreactive lymphocytes, at lymphocytes na natupad ang kanilang papel sa normal na immune response. Ang may kapansanan sa T-lymphocyte apoptosis ay humahantong sa pagpapalawak ng mga activated T cells, pati na rin ang tinatawag na double-negative T lymphocytes na nagpapahayag ng T-cell receptor na may a/b chain (TCRa/b), ngunit walang CD4 o CD8 molecule. Ang may depektong programmed B-cell death kasabay ng pagtaas ng interleukin 10 (IL-10) na antas ay humahantong sa hypergammaglobulinemia at pagtaas ng kaligtasan ng mga autoreactive B lymphocytes. Kasama sa mga klinikal na kahihinatnan ang labis na akumulasyon ng mga lymphocytes sa dugo at mga lymphoid organ, isang mas mataas na panganib ng mga reaksyon ng autoimmune at paglaki ng tumor.

Sa ngayon, maraming mga depekto sa molekular ang natukoy na humantong sa pagkabigo ng apoptosis at pag-unlad ng LAHAT. Ito ay mga mutasyon sa Fas, FasL, caspase 8, at caspase 10 genes.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Mga sintomas autoimmune lymphoproliferative syndrome.

Ang ALPS ay nailalarawan sa pamamagitan ng isang malaking pagkakaiba-iba sa spectrum ng mga klinikal na pagpapakita at kalubhaan ng kurso, at ang edad ng klinikal na pagpapakita ay maaari ding magbago depende sa kalubhaan ng mga sintomas. May mga kilalang kaso ng debut ng autoimmune manifestations sa adulthood, nang masuri ang ALPS. Ang mga pagpapakita ng lymphoproliferative syndrome ay naroroon mula sa kapanganakan sa anyo ng isang pagtaas sa lahat ng mga grupo ng mga lymph node (peripheral, intrathoracic, intra-abdominal), isang pagtaas sa laki ng pali, at madalas sa atay. Ang laki ng mga organo ng lymphoid ay maaaring magbago sa panahon ng buhay, kung minsan ang kanilang pagtaas ay nabanggit sa mga intercurrent na impeksiyon. Ang mga lymph node ay may normal na pagkakapare-pareho, kung minsan ay siksik; walang sakit. May mga kilalang kaso ng matinding pagpapakita ng hyperplastic syndrome, panggagaya sa lymphoma, na may pagtaas sa peripheral lymph nodes, na humahantong sa pagpapapangit ng leeg, hyperplasia ng intrathoracic lymph nodes hanggang sa pagbuo ng compression syndrome at respiratory failure. Ang mga lymphoid infiltrates sa baga ay inilarawan. Gayunpaman, sa maraming mga kaso ang mga pagpapakita ng hyperplastic syndrome ay hindi masyadong dramatiko at nananatili silang hindi napapansin ng mga doktor at mga magulang. Ang antas ng splenomegaly ay medyo variable din.

Ang kalubhaan ng sakit ay natutukoy pangunahin sa pamamagitan ng mga pagpapakita ng autoimmune na maaaring umunlad sa anumang edad. Kadalasan, ang iba't ibang immune hemoopathy ay nakatagpo - neutropenia, thrombocytopenia, hemolytic anemia, na maaaring pagsamahin sa anyo ng dalawa at tatlong linya na cytopenia. Maaaring mangyari ang isang episode ng immune cytopenia, ngunit madalas itong talamak o paulit-ulit.

Ang iba, mas bihirang pagpapakita ng autoimmune ay maaaring kabilang ang autoimmune hepatitis, arthritis, sialadenitis, inflammatory bowel disease, erythema nodosum, panniculitis, uveitis, at Guiltain-Barre syndrome. Bilang karagdagan, ang iba't ibang mga pantal sa balat, pangunahin ang urticarial, subfebrile o lagnat na walang koneksyon sa isang nakakahawang proseso ay maaaring maobserbahan.

Ang mga pasyente na may autoimmune lymphoproliferative syndrome ay may mas mataas na saklaw ng mga malignant na tumor kumpara sa pangkalahatang populasyon. Nailarawan ang mga kaso ng hemoblastoses, lymphoma, at solidong tumor (carcinoma sa atay at tiyan).

[ 8 ]

Mga Form

Noong 1999, ang isang gumaganang pag-uuri ng autoimmune lymphoproliferative syndrome ay iminungkahi batay sa uri ng apoptosis defect:

• ALP5 0 - kumpletong kakulangan ng CD95, na nagreresulta mula sa isang homozygous null mutation (homozygous nuLl mutation) sa Fas/CD95 gene;
• ALPS I - depekto sa transduction ng signal sa pamamagitan ng Fas receptor.
  • Sa kasong ito, ang ALPS la ay bunga ng isang depekto sa Fas receptor (heterozygous mutation sa Fas gene);
  • Ang ALPS lb ay bunga ng isang depekto sa Fas ligand (FasL) na nauugnay sa isang mutation sa kaukulang gene - FASLG/CD178;
  • Ang ALPS Ic ay resulta ng isang bagong natukoy na homozygous mutation sa FA5LG/CD178 gene;
• ALPS II - isang depekto sa intracellular signal transmission (mutation sa caspase 10 gene - ALPS IIa, sa caspase 8 gene - ALPS IIb);
• ALPS III - hindi natukoy ang depekto sa molekular.

Uri ng mana

Ang uri ng ALPS 0, isang kumpletong kakulangan ng CD95, ay inilarawan sa ilang mga pasyente lamang. Dahil ang mga heterozygous na miyembro ng pamilya ay walang ALPS phenotype, isang autosomal recessive inheritance pattern ang iminungkahi. Gayunpaman, ang hindi na-publish na data mula sa isang pamilyang may uri ng ALPS 0 ay hindi ganap na naaayon sa pagpapalagay na ito. Natuklasan ng mga siyentipiko na marami, kung hindi lahat, ang mga mutasyon ay nangingibabaw, at na kapag homozygous, nagreresulta sila sa isang mas malubhang sakit na phenotype.

Sa ALPS type I, ang inheritance pattern ay autosomal dominant, na may hindi kumpletong penetrance at variable expressivity. Sa partikular, sa ALPS1a, ang mga kaso ng homozygosity o pinagsamang heterozygosity ay inilarawan, kung saan ang iba't ibang mga mutasyon ng Fas gene ay tinutukoy sa parehong mga alleles. Ang mga kasong ito ay nailalarawan sa pamamagitan ng isang malubhang kurso na may prenatal o neonatal manifestation (fetal hydrops, hepatosplenomegaly, anemia, thrombocytopenia). Bilang karagdagan, natagpuan ang isang ugnayan sa pagitan ng kalubhaan ng mga klinikal na sintomas at ang uri ng mutation sa Fas gene; Ang isang mas malubhang kurso ay katangian ng isang mutation sa intracellular domain. Sa kabuuan, higit sa 70 mga pasyente na may ALPS la ang inilarawan sa buong mundo. Ang mutation ng FasL ay unang inilarawan sa isang pasyente na may mga klinikal na pagpapakita ng systemic lupus erythematosus at talamak na lymphoproliferation. Ito ay ikinategorya bilang ALPS lb, kahit na ang phenotype ay hindi ganap na nakakatugon sa pamantayan para sa klasikal na autoimmune lymphoproliferative syndrome (double negatibong T cells at splenomegaly ay wala). Ang unang homozygous mutation A247E sa FasL gene (extracellular domain) ay inilarawan kamakailan, noong 2006, ni Del-Rey M et al. sa isang pasyente na may hindi nakamamatay na ALPS, na nagpapahiwatig ng mahalagang papel ng terminal domain ng FasL C0OH sa pakikipag-ugnayan ng Fas/FasL. Iminumungkahi ng mga may-akda na isama ang ALPS Ic subgroup sa kasalukuyang pag-uuri ng autoimmune lymphoproliferative syndrome.

Ang ALPS type II ay minana sa isang autosomal recessive na paraan, at maraming mga pasyente na may ganitong uri ng sakit ay may tipikal na klinikal at immunological ALPS, kabilang ang may kapansanan na Fas-mediated apoptosis, sa pagpapatupad ng kung saan ang parehong caspase 8 (kasangkot sa mga unang yugto ng intercellular signaling sa antas ng TCR at BCR na mga pakikipag-ugnayan) at caspase caspase sa lahat ng mga pakikipag-ugnayan sa antas ng apoy. mga receptor na nag-uudyok ng lymphocyte apoptosis) ay kasangkot.

Mahigit sa 30 mga pasyente ang may katamtamang klinikal na larawan ng ALPS, kabilang ang hypergammaglobulinemia at mataas na antas ng dobleng negatibong T cells sa dugo, at ang mga activated lymphocytes mula sa mga pasyenteng may ALPS type III (bilang pangalan ng sindrom na ito) ay nagpakita ng normal na pag-activate ng Fas-mediated pathway sa vitro, at walang nakitang mga depekto sa molekula. Posible na ang sakit ay sanhi ng mga kaguluhan sa iba pang mga apoptikong daanan, tulad ng mga pinamagitan ng Trail-R, DR3, o DR6. Ang interes ay ang pagmamasid ni R. Qementi ng N252S mutation sa perforin gene (PRF1) sa isang pasyente na may ALPS type III, na nagkaroon ng makabuluhang pagbaba sa aktibidad ng NK. Sinabi ng may-akda na ang makabuluhang pagkakaiba sa pagitan ng dalas ng pagtuklas ng N252S sa mga pasyente na may ALPS (2 ng 25) at ang dalas ng pagtuklas nito sa control group (1 ng 330) ay nagmumungkahi ng koneksyon nito sa pag-unlad ng ALPS sa populasyon ng Italyano. Sa kabilang banda, sinabi ni F. Rieux-Laucat na nakita niya ang variant na ito ng PRF1 mutation sa 18% ng mga malulusog na indibidwal at sa 10% ng mga pasyenteng may ALPS (hindi na-publish na data). At, bilang karagdagan, kasama ang N252S polymorphism, natagpuan niya ang isang mutation ng Fas gene sa isang pasyente na may ALPS at ang kanyang malusog na ama, na, ayon kay F. Rieux-Laucat, ay nagpapahiwatig ng non-pathogenicity ng heterozygous mutation N252S sa perforin gene, na inilarawan medyo mas maaga sa pamamagitan ng R. Qementi sa Fas cell mutation na ALPSoma) at (malaki ang cell ng Fas na may ALPS) at. Kaya, ang tanong ng mga sanhi ng uri ng ALPS III ay nananatiling bukas ngayon.

[ 9 ], [ 10 ]

Diagnostics autoimmune lymphoproliferative syndrome.

Ang isa sa mga palatandaan ng lymphoproliferative syndrome ay maaaring ganap na mga lymphocyto sa peripheral blood at bone marrow. Ang nilalaman ng lymphocyte ay tumataas dahil sa B- at T-lymphocytes, sa ilang mga kaso - dahil lamang sa isa sa mga subpopulasyon,

Ang pagtaas sa nilalaman ng dobleng negatibong lymphocytes na may CD3+CD4-CD8-TCRa/b phenotype sa peripheral blood ay katangian. Ang parehong mga cell na ito ay matatagpuan sa bone marrow, lymph nodes, at lymphocytic infiltrates sa mga organo.

Ang pagbaba ng pagpapahayag ng CD95 (Fas receptor) sa mga lymphocytes ay hindi isang diagnostic criterion para sa autoimmune lymphoproliferative syndrome, dahil ang antas nito ay maaaring manatili sa loob ng normal na hanay sa ilang mga Fas defect na may mutation sa intracellular domain, gayundin sa mga uri ng ALPS II at III.

Ang isang tipikal na senyales ng autoimmune lymphoproliferative syndrome ay hyperimmunoglobulinemia, dahil sa pagtaas ng antas ng lahat at indibidwal na klase ng immunoglobulins. Maaaring mag-iba ang antas ng pagtaas.

May mga nakahiwalay na kaso ng autoimmune lymphoproliferative syndrome na may hypoimmunoglobulinemia, na ang likas na katangian ay hindi malinaw. Ang immunodeficiency ay mas karaniwan para sa mga pasyente na may ALPS IIb, bagaman ito ay inilarawan din sa ALPS type 1a.

Maaaring may iba't ibang autoantibodies ang mga pasyente: antibodies sa mga selula ng dugo, ANF, antibodies sa native DNA, anti-RNP, anti-SM, anti-SSB, RF, antibodies sa coagulation factor VIII.

Ang mataas na antas ng serum triglyceride ay naiulat sa mga pasyente na may autoimmune lymphoproliferative syndrome; Ang hypertriglyceridemia ay itinuturing na pangalawa sa pagtaas ng produksyon ng mga cytokine na nakakaapekto sa metabolismo ng lipid, partikular na ang tumor necrosis factor (TNF). Ang mga makabuluhang pagtaas sa mga antas ng TNF ay matatagpuan sa karamihan ng mga pasyente na may autoimmune lymphoproliferative syndrome. Sa ilang mga pasyente, ang mga antas ng hypertriglyceridemia ay nauugnay sa kurso ng sakit, na tumataas sa panahon ng exacerbations.

Ang pangangailangan para sa differential diagnostics na may malignant lymphomas ay tumutukoy sa mga indikasyon para sa bukas na biopsy ng lymph node. Ang pagsusuri ng morphological at immunohistochemical ng lymph node ay nagpapakita ng hyperplasia ng mga paracortical zone at, sa ilang mga kaso, mga follicle, paglusot ng T- at B-lymphocytes, immunoblast, mga selula ng plasma. Sa ilang mga kaso, ang mga histiocytes ay matatagpuan. Ang istraktura ng lymph node ay kadalasang napanatili, sa ilang mga kaso maaari itong medyo mabura dahil sa binibigkas na halo-halong cellular infiltration.

Sa mga pasyente na sumailalim sa splenectomy para sa talamak na immune hematopathies, ang halo-halong lymphoid infiltration ay nakita, kabilang ang mga cell ng double-negative na populasyon.

Ang isang partikular na paraan para sa pag-diagnose ng autoimmune lymphoproliferative syndrome ay ang pag-aaral ng apoptosis ng peripheral mononuclear cells (PMN) ng pasyente sa vitro, na may induction ng monoclonal antibodies sa Fas receptor. Sa ALPS, walang pagtaas sa bilang ng mga apoptotic na selula kapag ang PMN ay natupok ng mga anti-FasR antibodies.

Ang mga pamamaraang diagnostic ng molekular ay naglalayong tukuyin ang mga mutasyon sa Fas, caspase 8 at caspase 10 na mga gene. Sa kaso ng mga normal na resulta ng PMN apoptosis at ang pagkakaroon ng isang phenotypic na larawan ng ALPS, ang isang pag-aaral ng FasL gene ay ipinahiwatig.

[ 11 ], [ 12 ]

Iba't ibang diagnosis

Ang pagkakaiba-iba ng diagnosis ng autoimmune lymphoproliferative syndrome ay isinasagawa sa mga sumusunod na sakit:

• Mga nakakahawang sakit (mga impeksyon sa virus, tuberculosis, leishmaniasis, atbp.)
• Mga malignant na lymphoma.
• Hemophagocytic lymphohistiocytosis.
• Mga sakit sa imbakan (Gaucher disease).
• Sarcoidosis.
• Lymphadenopathy sa systemic connective tissue invasions.
• Iba pang mga estado ng immunodeficiency (karaniwang variable immunodeficiency, Wiskott-Aldrich syndrome).

Paggamot autoimmune lymphoproliferative syndrome.

Sa nakahiwalay na lymphoproliferative syndrome, kadalasang hindi kinakailangan ang therapy, maliban sa mga kaso ng matinding hyperplasia na may mediastinal compression syndrome, pag-unlad ng lymphoid infiltrates sa mga organo. Sa kasong ito, ginagamit ang immunosuppressive therapy (glucocorticoids, cyclosporine A, cyclophosphamide),

Ang paggamot sa mga komplikasyon ng autoimmune ay isinasagawa ayon sa pangkalahatang mga prinsipyo ng therapy ng mga kaukulang sakit - sa kaso ng mga hemopathies, (methyl)prednisolone ay inireseta sa isang dosis ng 1-2 mg / kg, o sa pulse therapy mode na may kasunod na paglipat sa mga dosis ng pagpapanatili; sa kaso ng hindi sapat o hindi matatag na epekto, ang isang kumbinasyon ng mga corticosteroids sa iba pang mga immunosuppressant ay ginagamit, halimbawa: mycophenolate mofetil, cyclosporine A, azathioprine, monoclonal antibodies sa anti-CD20 (rituximab). Ang therapy na may mataas na dosis ng intravenous immunoglobulin (IVIG), bilang panuntunan, ay nagbibigay ng hindi kasiya-siya o hindi matatag na epekto. Dahil sa pagkahilig sa talamak o paulit-ulit na kurso, ang pangmatagalang therapy na may mga dosis ng pagpapanatili ay kinakailangan, na pinili nang paisa-isa. Sa kaso ng hindi sapat na epekto ng drug therapy, ang pangangailangan para sa mataas na dosis ng mga gamot, splenectomy ay maaaring maging epektibo.

Sa kaso ng malubhang kurso o hinulaang pag-unlad ng sakit, ang hematopoietic stem cell transplantation ay ipinahiwatig, gayunpaman, ang karanasan sa paglipat sa autoimmune lymphoproliferative syndrome ay limitado sa buong mundo.

Pagtataya

Ang pagbabala ay nakasalalay sa kalubhaan ng sakit, na kadalasang tinutukoy ng kalubhaan ng mga pagpapakita ng autoimmune. Sa malubha, hemopathies na lumalaban sa therapy, malamang na magkaroon ng hindi magandang resulta.

Sa edad, ang kalubhaan ng lymphoproliferative syndrome ay maaaring bumaba, ngunit hindi nito ibinubukod ang panganib ng pagpapakita ng malubhang komplikasyon ng autoimmune. Sa anumang kaso, ang isang sapat na pagbabala ay nakakatulong upang bumuo ng isang pinakamainam na therapeutic approach sa bawat pasyente.

[ 13 ]