Congenital neutropenia

Ang neutropenia ay tinukoy bilang isang pagbawas sa bilang ng mga circulating neutrophils ng paligid dugo sa ibaba 1500 / μL (sa mga bata na may edad na 2 linggo hanggang 1 taon, ang mas mababang limitasyon ng pamantayan ay 1000 / μp). Ang pagbaba sa neutrophils na mas mababa sa 1000 / μL ay itinuturing na isang mild degree ng neutropenia, 500-1 000 / mL - isang karaniwan, mas mababa sa 500 - isang malubhang antas ng neutropenia (agranulocytosis).

Ipagkaloob ang katutubo at nakuha na neutropenia.

Ang pangunahing paraan ng congenital neutropenia dalawang bihirang sakit na kaugnay sa pangunahing depekto ng neutrophil produksyon - malubhang congenital neutropenia (malubhang congenital neutropenia - SCN) at cyclic neutropenia (cyclic neutropenia - CN). Ang mga resulta ng molecular genetic studies ng huling dekada ay nagpapahiwatig ng isang karaniwang genetic depekto na nakabatay sa parehong mga sakit.

Malubhang katutubo neutropenia

Pathogenesis

Ang malubhang katutubo neutropenia ay isang genetically heterogeneous syndrome na may autosomal dominant inheritance pattern. Kinakatawan ng mga kinatawan ng kanilang poloi fall na may parehong dalas. Ang pinaka-karaniwang genetic depekto sa mga pasyente na may SCN ay isang mutation sa ELA2 gene (naisalokal sa kromosom 19 p13.3), na mga code para sa elastase ng neutrophils ELA-2. Ang mutasyon ng parehong gene ay napansin na may cyclic neutropenia. Kapag nangyayari ang mga mutasyon ng SCN sa buong haba ng gene ng BLA2. Bilang resulta ng molekular screening ng ELA2 gene, mga 30 iba't ibang mutasyon ang nakita sa mga pasyente. Ang Neutrophil elastase, na may kaugnayan sa xerin proteases, ay naglalaman sa mga pangunahing butil ng neutrophils at na-synthesize sa yugto ng promyelocyte. Ang eksaktong papel ng enzyme na ito ay nananatiling hindi malinaw, ngunit ito ay ipinapalagay na ang mga promyelocytes na may mutant neutrophil elastase ay sumailalim sa pinabilis na apoptosis sa utak ng buto.

Sa karagdagan, sa mga bihirang kaso ng SCN, ang mga mutasyon sa GFII (neutrophil elastase activation factor) at 6-CSFR, na naka-encode sa receptor ng G-CSF, ay napansin. Kostmann syndrome (Kostmann syndrome)

Ang Costman's syndrome ay isang uri ng SCN na may autosomal recessive na uri ng mana.

Noong 1956, si R. Kostmann ay isa sa mga unang naglalarawan sa kaso ng congenital agranulocytosis sa anim na mga bata mula sa malapit na kaugnayan sa kasal, sa isang Suweko pamilya na may isang traced autosomal recessive mana ng sakit. Sa lahat ng mga pasyente, ang neutropenia ay nauugnay sa pagharang ng myelopoiesis sa yugto ng promyelocyte. Noong 1975, isang karagdagang 10 kaso ang na-publish sa Sweden. Sa ngayon lamang ang tanging nakaligtas na kinatawan ng "pamilyang Costman" ay kilala, kung saan pagkatapos ng 1975 isa pang limang anak ang ipinanganak.

X-linked neutropenia (XLN)

Ang ilang kaso ng neutropenia na na-X ay inilarawan sa panitikan. Sa dalawa sa mga pasyente na ito, isang mutasyon sa WASP gene ay natagpuan sa mga pasyente na may Wiskott-Aldrich syndrome. Kapansin-pansin, sa kabila ng mutations ng parehong gene, ang mga pasyente na may XLN ay walang thrombocytopenia at iba pang mga palatandaan ng Wiskott-Aldrich syndrome. Ipinapalagay na ang mutation sa XLIM ay humahantong sa isang pare-pareho na pag-activate ng protina ng WASP. Gayunpaman, ang pathogenesis ng neutropenia ay hindi kilala.

Mga sintomas ng neutropenia na nakaugnay sa X

Ang unang mga palatandaan ng malubhang katutubo neutropenia lumitaw sa unang buwan ng buhay. Sa panahon ng bagong panganak, maaaring may mga episodes ng di-napipintong lagnat, lokal na foci ng bacterial skin infection, subcutaneous tissue, prolonged healing ng umbilical wound, purulent omphalitis. May lymphadenitis, hepato-splenomegaly. Ang isang tipikal na pagpapakita ng sakit ay pabalik-balik na matinding ulcerative stomatitis, gingivitis. Ang mga pasyente ay dumaranas ng purulent otitis, malubhang impeksiyon ng respiratory tract, paulit-ulit na pneumonia, baga abscesses, impeksiyon sa ihi sa tract, gastrointestinal tract. Kung walang sapat na therapy, bumuo ng matinding mga proseso ng septic, septicaemia, abscesses sa atay, peritonitis. Kabilang sa mga tipikal na pathogens ang iba't ibang mga strain ng Staphylococcus, pseudomonas, E. Coli, Clostridia. Bilang karagdagan sa mga nakakahawang pagpapakita, posible ang pagkawala ng pag-unlad at pag-unlad ng pisikal.

Sa mga pagsusuri sa dugo mula sa mga unang buwan ng buhay ay may malalim na neutronopia, sa karamihan ng mga kaso ang halaga ng neutrophils ay hindi lalampas sa 200 / mL, kahit na sa kaso ng isang malubhang impeksyon. Bilang isang patakaran, mayroong monocytosis, isang pagtaas sa bilang ng mga platelet, banayad na anemya. Ang kabuuang bilang ng mga leukocyte ay kadalasang normal dahil sa monocytosis. Sa proteinogram, mayroong hypergammaglobulinemia, ang antas ng pampuno sa karamihan ng mga kaso ay normal. Ang antineutrophil antibodies ay hindi napansin. Sa pag-aaral ng phagocytic function ng neutrophils, ang mga parameter ng superoxide metabolism ay malapit sa normal, ang absorbing at digesting kakayahan ay hindi lumabag. Hindi tulad ng malusog na mga donor, ang neutrophils ng mga pasyente ay nagpapahayag ng CD64 + (FcyR1 receptor), ang pagpapahayag ng CD16 + FcyIII receptor ay nabawasan. Ang tugon sa IL-8 ay nabawasan din.

Kapag pinag-aaralan ang utak ng buto laban sa background ng myeloid hyperplasia, ang nadagdagan na bilang ng mga myeloblasts, ang pagkalupit ng ripening sa antas ng promyelocytes ay napansin, madalas na nangyayari ang eosinophilia. Ang pagsusuri sa Cytogenetic ay nagpapakita ng isang normal na karyotype ng mga selulang buto ng utak.

Ang lahat ng mga pasyente na may SCN ay may mataas na panganib para sa pagpapaunlad ng myelodysplastic syndrome at talamak myeloblastic leukemia, ngunit ang kaugnayan ng mga komplikasyon sa G-CSF therapy ay nananatiling hindi maliwanag. Dahil sa Pranses na pagpapatala, na kinabibilangan ng higit sa 350 mga pasyente na may likas na malubhang neutropenia, ang antas ng pagbabago sa talamak na myelogenous na lukemya ay humigit-kumulang 2% bawat taon. Sa grupong ito ng mga pasyente ay walang kaugnayan sa nakamamatay na pagbabago ng sakit na may edad, kasarian, tagal ng paggamot, dosis ng G-CSF.

Ang mga datos na ito ay nagpapahiwatig ng pangangailangan para sa patuloy na pagmamanman ng mga pasyente, kabilang ang regular na pagsusuri sa klinika, pagsubaybay ng mga tagapagpabatid ng laboratoryo, myelograms nang hindi bababa sa isang beses sa isang taon.

Paggamot ng neutropenia na nakaugnay sa X

Mga resulta mula sa mga klinikal na pagsubok gamit corticosteroids, androgen gamot lithium, sa ugat immunoglobulin paghahanda ay nagpakita ang mga ito hindi epektibo granulocyte kolonya stimulating factor (G-CSF) ay inilapat mula noong huling bahagi ng 80-ies, at lubhang pinabuting ang kurso ng sakit sa karamihan ng mga pasyente. Ang unang araw-araw na dosis ay karaniwang 3-5 μg / kg, pagkatapos ay ang epektibong dosis at ang dalas ng pangangasiwa ng gamot ay napili. Sa ilang mga kaso, ang isang makabuluhang pagtaas sa dosis ay kinakailangan, na umaabot sa 100 μg / kg kada araw o higit pa. Long-matagalang pagsubaybay ng mga pasyente pagtanggap ng therapy na may G-CSF, ay nagpapahiwatig na hindi nila sinusunod tanggihan sa ang pagiging epektibo ng paggamot, na nauugnay sa pagbuo ng mga antibodies at buto utak pag-ubos. Kabilang sa mga side effect, ang pinaka-karaniwang sindrom ng trangkaso, ang mga 5% ng mga pasyente ay lumilikha ng banayad at katamtaman na thrombocytopenia. Gayunpaman, sa ilang mga kaso, ang G-CSF therapy ay hindi epektibo. Ang ganitong mga kaso ay isang indikasyon para sa paglipat ng utak ng buto, mga peripheral stem cell.

Ang isang mahalagang bahagi ng paggamot ng mga pasyente ay sapat na antibyotiko therapy, prescribing, bukod sa iba pang mga bagay, prophylactically.

Pagtataya

Ang kurso ng sakit ay malubha, walang sapat na therapy, karamihan sa mga pasyente ay namamatay sa isang batang edad, ang dami ng namamatay ay umabot sa 70%.

Cyclic neutropenia

Ang cyclic neutropenia ay tumutukoy din sa mga bihirang sakit at nailalarawan sa pamamagitan ng isang makabuluhang (mas mababa sa 200 / ML) pagbawas sa bilang ng mga paligid ng neutrophils ng dugo, na nagaganap sa isang dalas ng tungkol sa 3 linggo. Ang dalas ng populasyon ay humigit-kumulang sa 1-2 kaso bawat 1 milyon. Ang mga kinatawan ng parehong mga kasarian ay nagkasakit ng parehong dalas.

Pathogenesis ng cyclic neutropenia

Ang sakit ay nangyayari nang sporadically o may isang autosomal nangingibabaw na pattern ng mana. Ito ay batay, tulad ng nabanggit sa itaas, sa pagbago ng gene ELA2. Sa mga kaso ng sporadic na paikot na neutropenia, ang mga mutasyon ay karaniwang naisalokal sa 4 intron ng gene. Ang pinabilis na apoptosis ng neutrophil precursors, mas maliwanag na may SCN, ay isang pangkaraniwang katangian ng mga sakit na ito.

Maraming mga aspeto ng pathophysiology ng mga sakit na ito ay mananatiling hindi malinaw, sa partikular, walang tiyak na paliwanag ng neutropenic cycle. Maaari itong ipalagay na ang cyclicity ay maaaring sundin sa mga kaso ng katamtaman na pagpapakilos ng apoptosis, kung saan walang pagkawala ng isang makabuluhang bilang ng mga precursors, tulad ng naobserbahan sa SCN. Kaya, ang ibang phenotype ng mga sakit ay maaaring depende sa mga tiyak na mutasyon na nagdudulot ng rate ng apoptosis ng myeloid progenitors.

Ito ay hindi lubos na malinaw kung bakit ang transpormasyon sa AML ay nangyayari lamang sa malubhang katutubo neutropenia. Marahil bilang tugon sa isang makabuluhang pagkawala ng myelocytes sa buto utak ng mga pasyente ng SCN, ang isang mas masinsinang pagbubuga ng mga stem cell na mas madaling kapitan sa leukemic transformation ay nangyayari.

Mga sintomas ng paikot na neutropenia

Sa paghahambing sa malubhang katutubo neutropenia, ang paikot na neutropenia ay may mas kanais-nais na kurso. Ang unang mga palatandaan ng sakit ay lumitaw sa unang taon ng buhay. Ang klinikal na larawan ay nailalarawan sa pamamagitan ng pag-uulit na may isang tiyak na periodicity ng bacterial impeksyon ng iba't ibang localization. Ang periodicity ay 14 hanggang 36 araw, sa 70% ng mga pasyente - 21 na araw. Ang mga episodes ng neutropenia ay karaniwang huling 3 hanggang 10 araw, pagkatapos nito ang bilang ng mga neutrophil ay bumalik sa normal o subnormal na mga parameter. Sa panahon ng neutropenia, ang bilang ng mga monocytes ay nagdaragdag. Ang mga pasyente sa background ng febrile fever mangyari nakakahawang at nagpapaalab lesions balat, malalim tissue, lymphadenitis, pigsa. Malakas ang ulcerative periodontal lesions, aphthous stomatitis, glossitis, at gingivitis. Kasama rin ang iba't ibang mga kagawaran ng respiratory tract, otitis recur. Kabilang sa mga mahahalagang etiological natagpuan: pyogenic flora pathogens duhapang impeksyon, fungi, ang pinakamalaking banta sa buhay ay anaerobic bacteremia sanhi ng Clostridium spp, ay ang sanhi ng mapanirang enterocolitis, peritonitis ..

Paggamot ng cyclic neutropenia

Ang karamihan ng mga kaso ng cyclic neutropenia ay tumutugon sa G-CSF therapy, na ibinibigay sa isang dosis na 2-3 mcg / kg araw-araw o bawat ibang araw (sa ilang mga pasyente, dalawang beses sa isang linggo). Ang pangangasiwa ng G-CSF ay hindi nakakaapekto sa cyclicity ng sakit, ngunit maaaring mabawasan ang tagal ng mga neutralizing episodes at ang kalubhaan ng neutropenia.

Hindi tulad ng mga pasyente na may malubhang congenital neutropenia, walang pagbabago ng sakit sa AML ang nabanggit.

Bilang karagdagan sa mga inilarawan na mga paraan ng congenital malubhang neutropenia, mayroong isang malaking bilang ng mga congenital syndromes, isa sa mga manifestations na kung saan ay neutropenia.

Ang mga indibidwal na mga congenital syndrome na sinamahan ng neutropenia

Syndrome	Uri ng pamana	Gene	Klinikal na larawan
Giler IgM syndrome (HIGM1)	HS	Gr39	Pinagsamang immunodeficiency, neutropenia ng iba't ibang kalubhaan (mga porma ng porma ay mga oocysts)
Reticular dnaenogenesis		Hindi kilalang	Pinagsamang immunodeficiency, neutropenia, anemia
WHIM syndrome	AR	CXCR4	Hypogammaglobulinemia, neutropenia, warts, paulit-ulit na mga impeksiyong bacterial
Chediak-Higashi syndrome (Chiidiak-Higashi)	AR	LIGHT	Neutropenia, albinism, giant cytoplasmic granules, lymphohistiocytic infiltration, thrombocytopagia, abnormal NK cell function
Syndrome Schwamman-Damond (Weakman - Diamond)	AR		Neurotropenia, aplastic anemia, mga kalansay anomalies, paglago pagpaparahan, pancreatic kakulangan
Ang syndrome ng Bart (Barlh)	HS	TAZ	Neutropenia, madalas na paikot, cardiomyopathy, amnociduria
Cohen syndrome dysmorphic	AR	COH1	Neutropenia. Mental retardation,

[1], [2], [3], [4]