Congenital neutropenias

Ang Neutropenia ay tinukoy bilang isang pagbawas sa bilang ng mga nagpapalipat-lipat na neutrophil sa peripheral na dugo sa ibaba 1500/mcl (sa mga batang may edad na 2 linggo hanggang 1 taon, ang mas mababang limitasyon ng pamantayan ay 1000/mcl). Ang pagbaba ng neutrophils sa mas mababa sa 1000/mcl ay itinuturing na banayad na neutropenia, 500-1,000/mL - katamtaman, mas mababa sa 500 - malubhang neutropenia (agranulocytosis).

Ang congenital at nakuha na neutropenia ay nakikilala.

Kabilang sa mga pangunahing anyo ng congenital neutropenia ang dalawang bihirang sakit na nauugnay sa isang pangunahing depekto sa produksyon ng neutrophil - malubhang congenital neutropenia (SCN) at cyclic neutropenia (CN). Ang mga resulta ng molecular genetic na pag-aaral sa nakalipas na dekada ay nagpapahiwatig ng isang karaniwang genetic defect na pinagbabatayan ng parehong sakit.

Malubhang congenital neutropenia

Pathogenesis

Ang malubhang congenital neutropenia ay isang genetically heterogeneous syndrome na may autosomal dominant inheritance pattern. Ang mga kinatawan ng parehong kasarian ay apektado ng pantay na dalas. Ang pinakakaraniwang genetic na depekto sa mga pasyenteng may SCN ay isang mutation sa ELA2 gene (naka-localize sa chromosome 19 p13.3), na nag-encode ng neutrophil elastase ELA-2. Ang mga mutasyon sa gene na ito ay nakikita rin sa cyclic neutropenia. Sa SCN, nangyayari ang mga mutasyon sa buong haba ng BLA2 gene. Ang molecular screening ng ELA2 gene sa mga pasyente ay nagsiwalat ng mga 30 iba't ibang mutasyon. Ang Neutrophil elastase, isang xerine protease, ay nakapaloob sa mga pangunahing butil ng neutrophils at na-synthesize sa yugto ng promyelocyte. Ang eksaktong papel ng enzyme na ito ay nananatiling hindi malinaw, ngunit iminumungkahi na ang mga promyelocytes na may mutant neutrophil elastase ay sumasailalim sa pinabilis na apoptosis sa bone marrow.

Bilang karagdagan, sa mga bihirang kaso ng SCN, ang mga mutasyon sa GFII (neutrophil elastase activating factor) at 6-CSFR gen na naka-encode sa G-CSF receptor ay nakita. Kostmann syndrome

Ang Kostmann syndrome ay isang variant ng SCN na minana sa isang autosomal recessive na paraan.

Noong 1956, si R. Kostmann ay isa sa mga unang naglalarawan ng isang kaso ng congenital agranulocytosis sa anim na bata mula sa isang consanguineous marriage, sa isang pamilyang Swedish na may traceable na autosomal recessive inheritance ng sakit. Sa lahat ng mga pasyente, ang neutropenia ay nauugnay sa isang bloke ng myelopoiesis sa yugto ng promyelocyte. Noong 1975, inilathala ang isang paglalarawan ng 10 pang kaso sa Sweden. Sa ngayon, isang nabubuhay na kinatawan lamang ng "pamilya Kostmann" ang kilala, kung saan 5 pang mga bata ang ipinanganak pagkatapos ng 1975.

X-linked neutropenia (XLN)

Ang ilang mga kaso ng X-linked neutropenia ay inilarawan sa panitikan. Dalawa sa mga pasyenteng ito ay nagkaroon ng mutation sa WASP gene, isang gene na apektado sa mga pasyenteng may Wiskott-Aldrich syndrome. Kapansin-pansin, sa kabila ng mga mutasyon sa parehong gene, ang mga pasyente na may XLN ay walang thrombocytopenia o iba pang mga tampok ng Wiskott-Aldrich syndrome. Ipinapalagay na ang mutation sa XLIM ay humahantong sa permanenteng pag-activate ng WASP na protina. Gayunpaman, ang pathogenesis ng neutropenia mismo ay hindi alam.

Mga sintomas ng X-linked neutropenia

Ang mga unang palatandaan ng malubhang congenital neutropenia ay lumilitaw sa mga unang buwan ng buhay. Sa panahon ng neonatal, ang mga episode ng unmotivated fever, lokal na foci ng bacterial infection ng balat, subcutaneous tissue, matagal na paggaling ng umbilical wound, at purulent omphalitis ay maaaring maobserbahan. Ang lymphadenitis at hepatosplenomegaly ay nabanggit. Ang isang tipikal na pagpapakita ng sakit ay paulit-ulit na malubhang ulcerative stomatitis at gingivitis. Ang mga pasyente ay dumaranas ng purulent otitis, malubhang impeksyon sa respiratory tract, paulit-ulit na pulmonya, mga abscess sa baga, impeksyon sa ihi, at mga impeksyon sa gastrointestinal tract. Kung walang sapat na therapy, ang malubhang proseso ng septic, septicemia, abscess sa atay, at peritonitis ay bubuo. Kasama sa mga karaniwang pathogen ang iba't ibang strain ng Staphylococcus, pseudomonas, E. coli, at Clostridia. Bilang karagdagan sa mga nakakahawang pagpapakita, posible ang pagpapahinto ng paglago at pisikal na pag-unlad.

Ang mga pagsusuri sa dugo mula sa mga unang buwan ng buhay ay nagpapakita ng malalim na neutronepia, sa karamihan ng mga kaso ang bilang ng neutrophil ay hindi lalampas sa 200/mL, kahit na sa kaso ng matinding impeksyon. Monocytosis, tumaas na bilang ng platelet, at banayad na anemia ay karaniwang sinusunod. Ang kabuuang bilang ng leukocyte ay kadalasang normal dahil sa monocytosis. Ang proteinogram ay nagpapakita ng hypergammaglobulinemia, ang antas ng pandagdag ay normal sa karamihan ng mga kaso. Ang mga antineutrophil antibodies ay hindi nakita. Kapag pinag-aaralan ang phagocytic function ng neutrophils, ang mga indeks ng metabolismo ng superoxide ay malapit sa normal, ang kapasidad ng pagsipsip at panunaw ay hindi napinsala. Hindi tulad ng malusog na mga donor, ang mga neutrophil ng mga pasyente ay nagpapahayag ng CD64+ (FcyR1 receptor), ang expression ng CD16+ FcyIII receptor ay nabawasan. Ang tugon sa IL-8 ay nabawasan din.

Kapag sinusuri ang utak ng buto laban sa background ng myeloid hyperplasia, isang pagtaas ng bilang ng mga myeloblast, isang pagkagambala sa pagkahinog ay napansin sa antas ng mga promyelocytes, madalas na nakatagpo ang eosinophilia. Ang pagsusuri sa cytogenetic ay nagpapakita ng isang normal na karyotype ng mga selula ng utak ng buto.

Ang lahat ng mga pasyente na may SCN ay nasa mataas na panganib para sa pagbuo ng myelodysplastic syndrome at acute myeloid leukemia, ngunit ang relasyon sa pagitan ng mga komplikasyon na ito at G-CSF therapy ay nananatiling hindi malinaw. Ayon sa French registry, na kinabibilangan ng higit sa 350 mga pasyente na may congenital severe neutropenia, ang rate ng pagbabagong-anyo sa acute myeloid leukemia ay humigit-kumulang 2% bawat taon. Sa pangkat na ito ng mga pasyente, walang kaugnayan ang naobserbahan sa pagitan ng malignant na pagbabago ng sakit at edad, kasarian, tagal ng paggamot, o G-CSF na dosis.

Ang mga datos na ito ay nagpapahiwatig ng pangangailangan para sa patuloy na pagsubaybay sa mga pasyente, kabilang ang regular na klinikal na pagsusuri, pagsubaybay sa mga parameter ng laboratoryo, at myelograms kahit isang beses sa isang taon.

Paggamot ng X-linked neutropenia

Ang mga resulta ng mga klinikal na pagsubok gamit ang glucocorticosteroids, androgens, paghahanda ng lithium, intravenous immunoglobulin ay nagpakita ng kanilang hindi pagiging epektibo. Ang mga paghahanda ng Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF), na ginamit mula noong huling bahagi ng dekada 80, ay makabuluhang napabuti ang kurso ng sakit sa karamihan ng mga pasyente. Ang paunang pang-araw-araw na dosis ay karaniwang 3-5 mcg / kg, pagkatapos ay napili ang isang epektibong dosis at dalas ng pangangasiwa ng gamot. Sa ilang mga kaso, kinakailangan ang isang makabuluhang pagtaas sa dosis, na umaabot sa 100 mcg / kg bawat araw o higit pa. Ang mga pangmatagalang obserbasyon ng mga pasyente na tumatanggap ng G-CSF therapy ay nagpapakita na hindi sila nakakaranas ng pagbaba sa pagiging epektibo ng paggamot na nauugnay sa pagbuo ng mga antibodies, pag-ubos ng utak ng buto. Kabilang sa mga side effect, ang pinakakaraniwan ay flu-like syndrome, humigit-kumulang 5% ng mga pasyente ang nagkakaroon ng banayad o katamtamang thrombocytopenia. Gayunpaman, sa ilang mga kaso, ang G-CSF therapy ay hindi epektibo. Ang mga ganitong kaso ay isang indikasyon para sa bone marrow at peripheral stem cell transplantation.

Ang isang mahalagang bahagi ng paggamot sa pasyente ay sapat na antibacterial therapy, na inireseta, bukod sa iba pang mga bagay, sa prophylactically.

Pagtataya

Ang kurso ng sakit ay malubha; nang walang sapat na therapy, karamihan sa mga pasyente ay namamatay sa murang edad, ang dami ng namamatay ay umabot sa 70%.

Paikot na neutropenia

Ang cyclic neutropenia ay isa ring bihirang sakit at nailalarawan sa pamamagitan ng isang makabuluhang (mas mababa sa 200/mL) na pagbaba sa bilang ng mga neutrophil sa peripheral blood, na nagaganap na may periodicity na humigit-kumulang 3 linggo. Ang dalas ng populasyon ay humigit-kumulang 1-2 kaso bawat 1 milyon. Ang mga kinatawan ng parehong kasarian ay apektado ng pantay na dalas.

Pathogenesis ng cyclic neutropenia

Ang sakit ay nangyayari nang paminsan-minsan o may autosomal dominant inheritance pattern. Tulad ng nabanggit sa itaas, ito ay batay sa isang mutation ng ELA2 gene. Sa kalat-kalat na mga kaso ng cyclic neutropenia, ang mga mutasyon ay karaniwang naisalokal sa intron 4 ng gene. Ang pinabilis na apoptosis ng mga neutrophil precursor, na mas malinaw sa SCN, ay isang karaniwang tampok ng mga sakit na ito.

Maraming mga aspeto ng pathophysiology ng mga sakit na ito ay nananatiling hindi maliwanag, lalo na, walang tiyak na paliwanag para sa cyclicity ng neutropenia. Posible na ang cyclicity ay maaaring maobserbahan sa mga kaso ng katamtamang acceleration ng apoptosis, kung saan walang pagkawala ng makabuluhang bilang ng mga precursors, tulad ng sinusunod sa SCN. Kaya, ang iba't ibang mga phenotypes ng mga sakit ay maaaring depende sa mga tiyak na mutasyon na tumutukoy sa rate ng apoptosis ng myeloid precursors.

Hindi lubos na malinaw kung bakit nangyayari lamang ang pagbabago sa AML sa malubhang congenital neutropenia. Marahil, bilang tugon sa makabuluhang pagkawala ng myelocytes sa bone marrow ng mga pasyente na may SCN, mayroong isang mas matinding paglabas ng mga stem cell, na mas madaling kapitan sa pagbabagong leukemic.

Mga sintomas ng cyclic neutropenia

Kung ikukumpara sa malubhang congenital neutropenia, ang cyclic neutropenia ay may mas kanais-nais na kurso. Ang mga unang palatandaan ng sakit ay lumilitaw sa unang taon ng buhay. Ang klinikal na larawan ay nailalarawan sa pamamagitan ng paulit-ulit na impeksyon sa bacterial ng iba't ibang mga lokalisasyon na may isang tiyak na periodicity. Ang periodicity ay mula 14 hanggang 36 na araw, sa 70% ng mga pasyente - 21 araw. Ang mga yugto ng neutropenia ay karaniwang tumatagal mula 3 hanggang 10 araw, pagkatapos nito ang bilang ng mga neutrophil ay bumalik sa normal o subnormal na mga halaga. Sa panahon ng neutropenia, ang bilang ng mga monocytes ay tumataas. Ang mga nakakahawang at nagpapasiklab na sugat sa balat, malalim na tisyu, lymphadenitis, paraproctitis ay nangyayari sa mga pasyente na may lagnat na lagnat. Ang matinding ulcerative lesyon ng periodontium, aphthous stomatitis, glossitis, gingivitis ay nabuo. Ang iba't ibang bahagi ng respiratory tract ay kasangkot din, ang otitis ay umuulit. Kabilang sa mga etiologically significant ay: pyogenic flora, pathogens ng oportunistic infections, fungi, Ang pinakamalaking banta sa buhay ay anaerobic bacteremia na dulot ng Clostridium spp., na siyang sanhi ng mapanirang enterocolitis at peritonitis.

Paggamot ng cyclic neutropenia

Karamihan sa mga kaso ng cyclic neutropenia ay tumutugon sa G-CSF therapy, na ibinibigay sa isang dosis na 2-3 mcg/kg bawat araw, araw-araw o bawat ibang araw (sa ilang mga pasyente - 2 beses sa isang linggo). Ang pangangasiwa ng G-CSF ay hindi nakakaapekto sa cyclicity ng sakit, ngunit maaaring mabawasan ang tagal ng neutralizing episodes at ang kalubhaan ng neutropenia.

Hindi tulad ng mga pasyente na may malubhang congenital neutropenia, ang pagbabago ng sakit sa AML ay hindi naobserbahan.

Bilang karagdagan sa mga inilarawan na anyo ng congenital malubhang neutropenia, mayroong isang malaking bilang ng mga congenital syndromes, isa sa mga manifestations na kung saan ay neutropenia.

Mga piling congenital syndrome na nauugnay sa neutropenia

Syndrome	Uri ng mana	Gene	Klinikal na larawan
Giler IgM syndrome (HIGM1)	HS	Gр39	Pinagsamang immunodeficiency, neutropenia na may iba't ibang kalubhaan (kilala ang mga cyclic form)
Reticular DNA genesis		Hindi alam	Pinagsamang immunodeficiency, neutropenia, anemia
WHIM syndrome	AR	CXCR4	Hypogammaglobupineemia, neutropenia, warts, pabalik-balik na bacterial infection
Chediak-Higashi syndrome	AR	LYST	Neutropenia, albinism, higanteng cytoplasmic granules, lymphohistiocytic infiltration, thrombocytopagia, NK cell dysfunction
Shwachman-Damond syndrome (Schwachmann - Diamond)	AR		Neutropenia, aplastic anemia, mga abnormalidad ng skeletal, pagpapahinto ng paglaki, kakulangan ng pancreatic
Barth syndrome	HS	TAZ	Neutropenia, madalas na cyclical, cardiomyopathy, ammoniac aciduria
Dysmorphia ng Cohen syndrome	AR	COH1	Neutropenia, mental retardation,

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]