Dementia sa Alzheimer's disease - Ano ang nangyayari?

Ang mga macroscopic na pagbabago sa Alzheimer's disease ay kinabibilangan ng diffuse brain atrophy na may pagbaba sa dami ng convolutions at widening ng sulci. Ang pathohistological na pagsusuri ng mga pasyente na may Alzheimer's disease ay nagpapakita ng senile plaques, neurofibrillary tangles, at pagbaba sa bilang ng mga neuron. Ang mga katulad na pagbabago ay posible sa normal na pagtanda ng utak, ngunit ang Alzheimer's disease ay nailalarawan sa pamamagitan ng kanilang quantitative expression at localization, na may diagnostic significance.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Mga sistema ng cholinergic

Sa Alzheimer's disease, ang paggana ng mga cholinergic system sa utak ay nasisira. Ang isang negatibong ugnayan ay natagpuan sa pagitan ng aktibidad ng postmortem ng acetylcholine transferase (isang enzyme na responsable para sa synthesis ng acetylcholine) at ang kalubhaan ng demensya na tinutukoy gamit ang mga espesyal na kaliskis bago ang kamatayan. Ang pumipili na pagkamatay ng mga cholinergic neuron ay nabanggit sa Alzheimer's disease. Ang isang negatibong epekto ng mga anticholinergic na gamot sa pagganap ng mga pagsusuri sa memorya ay natagpuan sa parehong mga hayop sa laboratoryo at mga tao. Kasabay nito, ang pangangasiwa ng mga gamot na nagpapahusay sa aktibidad ng cholinergic ay humantong sa pinabuting pagganap ng pagsubok sa mga hayop sa laboratoryo at mga tao na may mga pagbabago sa istruktura sa utak o nakalantad sa mga anticholinergic na gamot. Ang papel ng mahinang aktibidad ng cholinergic system sa pathogenesis ng Alzheimer's disease ay kinumpirma din ng mga positibong resulta ng mga klinikal na pagsubok ng cholinesterase inhibitors, isang enzyme na nagsisiguro sa metabolic degradation ng acetylcholine.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Mga sistema ng adrenergic

Ang mga neurochemical na pagbabago sa Alzheimer's disease ay kumplikado. Ang mga pagbabago sa aktibidad ng cholinergic ay maaaring maging potentiated sa pamamagitan ng dysfunction ng iba pang mga neurotransmitter system. Ang Clonidine, bilang isang agonist ng mga presynaptic alpha2-adrenergic receptor, ay maaaring makagambala sa paggana ng frontal cortex. Ang mga alpha2-adrenergic receptor antagonist (hal., idazoxan) ay nagpapataas ng pagpapalabas ng norepinephrine sa pamamagitan ng pagharang sa mga presynaptic receptor. Ipinakita ng mga pag-aaral ng hayop na ang mga inhibitor ng cholinesterase ay nagpapahusay ng kakayahan sa pag-aaral, at ang pagbara ng mga presynaptic alpha2-adrenergic receptor ay maaaring magpalakas ng epektong ito. Kaya, ang isang pagtaas sa kakayahan sa pag-aaral ay nabanggit sa mga hayop sa laboratoryo na pinangangasiwaan ng isang subthreshold na dosis ng acetylcholinesterase inhibitors kasama ng mga alpha2-adrenergic receptor antagonist. Ang mga klinikal na pagsubok ng kumbinasyong ito ng mga gamot ay kasalukuyang isinasagawa.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Mga mekanismo ng pagkamatay ng neuronal

Excitatory amino acids

Ang excitatory amino acids (EAAs) ay maaaring may mahalagang papel sa pathogenesis ng Alzheimer's disease. Ito ay itinatag na ang apoptosis (programmed cell death) ay maaaring magresulta mula sa pagtaas ng aktibidad ng mga glutamatergic system ng utak. Ang mataas na konsentrasyon ng glutamate at aspartate ay nakita sa hippocampus, cortico-cortical at cortico-striatal projection. Ang pag-activate ng mga glutamate receptor ay humahantong sa pangmatagalang potentiation, na maaaring sumasailalim sa pagbuo ng mga bakas ng memorya. Ang hyperstimulation ng mga receptor na ito ay maaaring magdulot ng neurotoxic effect. Tatlong uri ng ionotropic EAA receptors ang natukoy: NMDA, AMPA at icainate. Ang mga receptor ng NMDA, na may mahalagang papel sa memorya at mga proseso ng pag-aaral, ay maaaring pasiglahin ng glutamate at aspartate, habang ang NMDA mismo ay isang kemikal na analogue ng glutamic acid. Ang epekto ng glutamate stimulation ng NMDA receptor ay allosterically modulated ng mga receptor site na nakikipag-ugnayan sa polyamine at glycine. Ang channel ng calcium na nauugnay sa receptor ng NMDA ay hinaharangan ng mga magnesium ions sa paraang umaasa sa boltahe. Ang mga antagonist ng receptor ng NMDA, na kumikilos lamang pagkatapos ng pag-activate ng receptor, ay mayroon ding binding site sa loob ng channel ng ion. Ang mga neuroprotective na katangian ng parehong NMDA at AMPA receptor antagonist ay ipinakita sa mga hayop sa laboratoryo.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Oxidative stress

Ang oksihenasyon na may pagbuo ng mga libreng radikal ay maaaring maging responsable, hindi bababa sa bahagi, para sa pinsala sa neuronal sa sakit na Alzheimer at iba pang mga sakit na neurodegenerative. Iminumungkahi na ang nakakalason na epekto ng B-amyloid sa Alzheimer's disease ay pinapamagitan ng mga libreng radikal. Ang mga libreng radical scavenger at iba pang mga gamot na pumipigil sa oxidative na pinsala sa mga neuron (hal., mga immunosuppressant na pumipigil sa transkripsyon ng mga salik na kasangkot sa proseso ng neurodegenerative) ay maaaring gumanap ng papel sa paggamot ng Alzheimer's disease sa hinaharap.

Kaltsyum

Ang kaltsyum ay isang kemikal na messenger na gumaganap ng mahalagang papel sa paggana ng neuronal. Bukod dito, ang pinsala sa neuronal ay maaaring sanhi ng pagkagambala ng calcium homeostasis. Sa mga pag-aaral na isinagawa sa parehong mga hayop sa laboratoryo at mga tao, ang nimodipine (ngunit hindi iba pang mga blocker ng channel ng calcium) ay ipinakita upang mapabuti ang memorya at pag-aaral.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Pamamaga

Ang paglahok ng mga nagpapaalab na mekanismo sa pathogenesis ng Alzheimer's disease ay pinatunayan ng epidemiological data, pagtuklas ng mga nagpapaalab na kadahilanan sa mga lugar ng neurodegeneration, pati na rin ang data na nakuha sa vitro at sa mga hayop sa laboratoryo. Kaya, ito ay itinatag na ang Alzheimer's disease ay hindi gaanong karaniwan sa mga pasyente na umiinom ng nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) sa loob ng mahabang panahon, gayundin sa mga ginagamot para sa rheumatoid arthritis. Ang isang prospective na pag-aaral sa Baltimore (USA) ay nagsiwalat ng mas mababang panganib na magkaroon ng Alzheimer's disease sa mga indibidwal na umiinom ng mga NSAID nang higit sa 2 taon kumpara sa isang control group na tugma sa edad, at habang tumatagal sila ay umiinom ng mga NSAID, mas mababa ang panganib ng sakit. Bilang karagdagan, sa hindi pagkakatugma na mga pares ng kambal na nasa panganib ng Alzheimer's disease, ang paggamit ng mga NSAID ay nagbawas ng panganib na magkaroon ng sakit at naantala ang sandali ng pagpapakita nito.

Kabilang sa mga marker ng nagpapasiklab na proseso sa mga lugar ng neurodegeneration sa Alzheimer's disease, ang interleukins IL-1 at IL-6, activated microglia, Clq (isang maagang bahagi ng complement cascade), at acute phase reactants ay nakita. Ang mga pag-aaral sa mga kultura ng tissue sa vitro at sa mga hayop sa laboratoryo ay nagpapatunay sa konsepto na ang mga nagpapaalab na kadahilanan ay maaaring lumahok sa pathogenesis ng AD. Halimbawa, sa isang transgenic na modelo ng mouse, ipinakita na ang pagtaas ng produksyon ng IL-6 ay nauugnay sa pagbuo ng neurodegeneration, at ang toxicity ng β-amyloid ay pinahusay ng Clq, na nakikipag-ugnayan dito at nagtataguyod ng pagsasama-sama nito. Sa iba't ibang mga kultura ng cell, pinapataas ng IL-2 ang produksyon ng amyloid precursor protein at pinahuhusay ang nakakalason na epekto ng β-amyloid 1-42.

Ang metabolismo ng protina ng amyloid

Ayon sa amyloid cascade hypothesis na iminungkahi ni Selkoe, ang amyloid formation ay ang panimulang yugto sa pathogenesis ng Alzheimer's disease. Ang mga neuritic plaque na naglalaman ng amyloid ay naroroon sa Alzheimer's disease sa mga bahagi ng utak na kasangkot sa mga proseso ng memorya, at ang density ng mga plaque na ito ay proporsyonal sa kalubhaan ng kapansanan sa pag-iisip. Bukod dito, ang genetic mutations na pinagbabatayan ng Alzheimer's disease ay nauugnay sa pagtaas ng produksyon at pag-deposito ng amyloid. Bilang karagdagan, ang mga pasyente na may Down syndrome na nagkakaroon ng Alzheimer's disease sa edad na 50 ay may mga deposito ng amyloid sa utak sa murang edad - bago pa man magkaroon ng iba pang mga pathomorphological na pagbabago na katangian ng Alzheimer's disease. Sa vitro, sinisira ng beta-amyloid ang mga neuron, pinapagana ang mga proseso ng microglia at nagpapasiklab, at pinipigilan ng blockade ng pagbuo ng β-amyloid ang nakakalason na epekto. Ang mga transgenic na daga na nabigyan ng mutant human gene para sa amyloid precursor protein ay bumuo ng marami sa mga pathological na katangian ng Alzheimer's disease. Mula sa isang pharmacological perspective, ang paunang hakbang ng amyloid cascade ay isang potensyal na target para sa therapeutic intervention sa Alzheimer's disease.

Tau metabolismo ng protina

Ang neurofibrillary tangles ay isa pang katangian na histopathological marker ng Alzheimer's disease, ngunit sila ay matatagpuan din sa ilang iba pang neurodegenerative na sakit. Ang mga tangles ay binubuo ng mga ipinares na filament na nabuo bilang isang resulta ng pathological aggregation ng tau protein. Ang mga ito ay higit na matatagpuan sa mga axon. Ang pathological phosphorylation ng tau protein ay maaaring makagambala sa katatagan ng microtubule system at lumahok sa pagbuo ng mga tangles. Ang phosphorylated tau protein ay nakita sa hippocampus, parietal at frontal cortex, iyon ay, sa mga lugar na apektado ng Alzheimer's disease. Ang mga gamot na nakakaapekto sa metabolismo ng tau protein ay maaaring maprotektahan ang mga neuron mula sa pagkasira na nauugnay sa pagbuo ng mga tangles.

Genetics at Molecular Biology

Ang ilang mga kaso ng Alzheimer's disease ay nauugnay sa mga mutasyon sa mga gene na naka-encode ng presenilin-1, presenilin-2, at amyloid precursor protein. Ang ibang mga genotype, gaya ng APOE-e4, ay nauugnay sa mas mataas na panganib na magkaroon ng Alzheimer's disease. Mayroong tatlong alleles ng apolipoprotein E (APOE) gene, na matatagpuan sa chromosome 19: APOE-e2, APOE-e3, at APOE-e4. Ang APOE-e4 allele ay matatagpuan na may tumaas na dalas sa mga matatandang tao na inilagay sa mga nursing home. Sa ilang mga pag-aaral, ang pagkakaroon ng APOE-e4 allele sa mga pasyente na may late-onset na Alzheimer's disease ay nauugnay sa mas mataas na panganib na magkaroon ng sakit, mas maagang edad sa pagkamatay, at mas malubhang kurso ng sakit, ngunit ang mga datos na ito ay hindi nakumpirma ng ibang mga mananaliksik.