Dementia sa Alzheimer's Disease: Ano ang Mangyayari?

Ang mga pagbabago sa macroscopic sa Alzheimer's disease ay kinabibilangan ng pagkalat ng utak sa pagkagambala na may pagbaba sa dami ng convolutions at pagpapalawak ng mga furrows. Sa pathohistolohikal na pagsusuri, ang mga pasyente na may Alzheimer's disease ay diagnosed na may senile plaques, neurofibrillary glomeruli at pagbawas sa bilang ng neurons. Ang mga katulad na pagbabago ay posible at may normal na pag-iipon ng utak, ngunit para sa Alzheimer's disease sila ay nailalarawan sa pamamagitan ng kanilang quantitative expression at lokalisasyon, na kung saan ay may diagnostic na kahulugan.

[1], [2], [3], [4]

Cholinergic systems

Ang sakit sa Alzheimer sa utak ay nagugulo sa pag-andar ng mga cholinergic system. Nagkaroon ng isang negatibong ugnayan sa pagitan ng mga tiyak na aktibidad postmortem acetyltransferase (enzyme na responsable para sa synthesis ng acetylcholine) at ang kalubhaan ng demensya tulad ng natukoy gamit ang mga espesyal kaliskis sa ilang sandali bago kamatayan. Ang sakit na Alzheimer ay minarkahan ang pumipili ng kamatayan ng mga cholinergic neuron. Parehong sa mga hayop sa laboratoryo at sa mga tao, ang isang negatibong epekto ng mga antikolinergiko na mga ahente sa pagganap ng mga pagsubok na sinusuri ang memorya ay naipahayag. Kasabay nito, ang paggamit ng mga ahente na nagpapabuti sa aktibidad ng cholinergic ay humantong sa pinabuting pagganap ng mga pagsusuri sa mga hayop sa laboratoryo at mga taong may mga pagbabago sa istruktura sa utak o nakalantad sa mga antikolinergic na gamot. Role ng pagpapahina aktibidad ng cholinergic sistema sa pathogenesis ng sakit na Alzheimer at kumpirmahin positibong resulta mula sa mga klinikal na pagsubok ng cholinesterase inhibitors - enzyme pagbibigay metabolic marawal na kalagayan ng acetylcholine.

[5], [6], [7], [8],

Mga sistema ng adrenergic

Ang mga pagbabago sa neurochemical sa Alzheimer's disease ay kumplikado. Ang mga pagbabago sa aktibidad ng cholinergic ay maaaring potentiated sa pamamagitan ng Dysfunction ng ibang mga sistema ng neurotransmitter. Ang Clonidine, na isang agonist ng presynaptic alpha 2-adrenergic receptors, ay nakagagambala sa pag-andar ng frontal cortex. Ang Alpha-2-adrenergic na mga antagonist (hal., Idazoxane) ay nagdaragdag sa pagpapalabas ng norepinephrine sa pamamagitan ng pagharang sa mga presinaptic receptor. Ang mga pag-aaral ng hayop ay nagpakita na ang mga inhibitor ng cholinesterase ay nagdaragdag ng kakayahan sa pag-aaral, at ang pagbawalan ng presynaptic alpha 2-adrenergic receptors ay maaaring magpahiwatig ng epekto na ito. Sa gayon, ang isang pagtaas sa kakayahang matuto ng mga hayop sa laboratoryo ay sinusunod, na pinangangasiwaan ng isang subthreshold dosis ng acetylcholinesterase inhibitors kasama ang alpha2-adrenoreceptor antagonists. Ang mga klinikal na pag-aaral ng kumbinasyong ito ng mga gamot ay kasalukuyang nangyayari.

[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Mga mekanismo ng neuronal na kamatayan

Nakatutuwang amino acids

Ang mga excitatory amino acids (VAL) ay maaaring maglaro ng isang mahalagang papel sa pathogenesis ng Alzheimer's disease. Ito ay itinatag na ang apoptosis (programmed cell death) ay maaaring maging resulta ng mas mataas na aktibidad ng glutamatergic brain systems. Ang mataas na konsentrasyon ng glutamate at aspartate ay napansin sa hippocampus, cortico-cortical at cortico-striatal projection. Ang pag-activate ng mga receptor glutamate ay humahantong sa pang-matagalang potentiation, na maaaring makapagbigay ng pagbuo ng mga bakas ng memorya. Ang hyperstimulation ng mga receptor na ito ay maaaring maging sanhi ng isang neurotoxic effect. Tatlong uri ng mga ionotropic BAA receptors ang nakilala: NMDA, AMPA at acetate. Ang mga receptor ng NMDA na may mahalagang papel sa proseso ng memorya at pag-aaral ay maaaring stimulated ng glutamate at aspartate, habang ang NMDA mismo ay isang analogue ng kemikal na glutamic acid. Ang epekto ng NMDA receptor glutamate stimulation ay allosteric na modulated ng mga receptor site na nakikipag-ugnayan sa polyamine at glycine. Ang kaltsyum channel na nauugnay sa receptor ng NMDA ay hinarangan ng mga magnesium ions sa isang potensyal na nakadepende na paraan. NMDA receptor antagonists, na kumilos lamang pagkatapos ng activation ng receptors, ay mayroon ding isang umiiral na site sa loob ng ion channel. Ang mga hayop ng laboratoryo ay nagpapakita ng mga neuroprotective properties ng mga antagonist ng parehong NMDA- at AMPA-receptor.

[16], [17], [18], [19], [20], [21]

Nakapagpapagaling na stress

Ang oksihenasyon sa pagbubuo ng mga libreng radikal ay maaaring maging responsable, kahit sa bahagi, para sa pinsala sa mga neuron sa Alzheimer's disease at iba pang mga neurodegenerative na sakit. Iminungkahi na ang nakakalason na epekto ng B-amyloid sa Alzheimer's disease ay pinangasiwaan ng mga libreng radicals. "Cleaners" mga libreng radicals at iba pang mga gamot na ipagbawal oxidative neuronal pinsala (hal, immunosuppressants na pagbawalan ang transcription kadahilanan na kasangkot sa neurodegenerative proseso) sa hinaharap ay maaaring maglaro ng isang papel sa paggamot ng Alzheimer sakit.

Calcium

Ang kaltsyum ay isang tagapamagitan ng kemikal na gumaganap ng mahalagang papel sa paggana ng mga neuron. Bukod dito, ang pinsala sa mga neuron ay maaaring sanhi ng isang paglabag sa kaltsyum na homeostasis. Sa mga pag-aaral na isinagawa kapwa sa mga hayop sa laboratoryo at sa mga tao, ipinakita na ang nimodipine (ngunit hindi iba pang mga blocker ng kaltsyum channel) ay may kakayahang mapabuti ang memorya at pag-aaral.

[22], [23], [24], [25], [26], [27]

Pamamaga

Sa paglahok nagpapasiklab mekanismo sa Alzheimer sakit pathogenesis epidemiological data magpahiwatig detection ng nagpapaalab kadahilanan sa zone ng neurodegeneration, pati na rin ang data na nakuha sa vitro at sa mga hayop laboratoryo. Ito ay itinatag na ang Alzheimer sakit ay mas karaniwan sa mga pasyente pagtanggap ng pang-matagalang non-steroidal anti-namumula drugs (NSAIDs), pati na rin ang pumapasok tungkol sa rheumatoid sakit sa buto. Ang isang prospective na pag-aaral sa Baltimore (USA) na natagpuan ng isang mas mababang panganib ng pagbuo ng Alzheimer sakit sa mga tao na kumuha ng mga NSAIDs para sa higit sa 2 taon, kumpara sa edad-naitugmang control group, at ang mga na sila ay kinuha NSAIDs, mas mababa ang panganib ng sakit. Bilang karagdagan, nakakagulat na mga pares ng twins na may panganib ng sakit na Alzheimer, ang paggamit ng mga NSAID ay nagbawas ng panganib na maunlad ang sakit at maantala ang pag-unlad nito.

Dahil marker ng pamamaga sa mga lugar ng neurodegeneration sa Alzheimer sakit nagsiwalat interleukins IL-I at IL-6, aktibo microglia, Clq (maagang bahagi ng pampuno kaskad), pati na rin ang talamak phase reactants. Ang mga pag-aaral sa mga kultura ng tisyu sa vitro at sa mga hayop sa laboratoryo ay nagpapatunay na ang konsepto na nagpapasiklab na mga salik ay maaaring lumahok sa pathogenesis ng hika. Halimbawa, ang isang transgenic mouse modelo, ito ay ipinapakita na ang mas mataas na produksyon ng IL-6 ay nauugnay sa pag-unlad ng neurodegeneration, at ang P-amyloid toxicity ay pinahusay ng Clq, na kung saan nakikipag-ugnayan sa mga ito at nagpo-promote ng kanyang pagsasama-sama. Sa iba't ibang mga kultura ng cell, ang IL-2 ay nagdaragdag sa produksyon ng amyloid precursor protein at pinahuhusay ang nakakalason na epekto ng P-amyloid 1-42.

Metabolismo ng protina amyloid

Ayon sa teorya ng amyloid cascade na iminungkahi ng Selkoe, ang pagbuo ng amyloid ay ang pagsisimula ng yugto sa pathogenesis ng Alzheimer's disease. Neuritic plaques na naglalaman ng amyloid naroroon sa Alzheimer sakit sa mga lugar ng utak na kasangkot sa proseso ng memorya, sa density ng plaques ay proporsyonal sa ang kalubhaan ng nagbibigay-malay pagpapahina. Bukod dito, ang genetic mutations na nakapaloob sa Alzheimer's disease ay nauugnay sa isang pagtaas sa produksyon at amyloid pagtitiwalag. Bilang karagdagan, sa mga pasyente na may Down syndrome na makapunta sa edad na 50, Alzheimer sakit sa isang maagang edad ay matatagpuan sa utak amyloid deposito - katagal bago ang pag-unlad ng iba pang mga pathologic pagbabago katangian ng Alzheimer sakit. Ang in vitro beta amyloid ay nagkakaroon ng pinsala sa neurons, nagpapalakas ng microglia at nagpapaalab na proseso, at ang pagbara ng p-amyloid formation ay pumipigil sa mga nakakalason na epekto. Sa transgenic mice transplanted sa mutant human amyloid precursor protein gene, marami sa pathomorphological signs ng Alzheimer's disease develop. Mula sa pharmacological point of view, ang unang yugto ng amyloid cascade ay isang potensyal na target para sa therapeutic intervention sa Alzheimer's disease.

Metabolismo ng tau protina

Ang neurofibrillary glomeruli ay isa pang katangian ng pathogistological marker ng Alzheimer's disease, ngunit ito rin ay nangyari sa isang bilang ng iba pang mga neurodegenerative sakit. Ang glomeruli ay binubuo ng mga nakapares na mga filament na nabuo bilang resulta ng pathological pagsasama ng tau protina. Kadalasa'y natagpuan sila sa mga axons. Ang pathological phosphorylation ng tau protina ay maaaring makagambala sa katatagan ng microtubule system at makilahok sa pagbuo ng glomeruli. Ang phosphorylated tau protein ay napansin sa hippocampus, parietal at frontal cortex, sa mga zone na apektado ng sakit na Alzheimer. Ang ibig sabihin nito na nakakaapekto sa metabolismo ng tau protina ay maaaring maprotektahan ang mga neuron mula sa pagkawasak na nauugnay sa pagbuo ng glomeruli.

Genetics at molecular biology

Ang pag-unlad ng ilang mga kaso ng sakit na Alzheimer ay nauugnay sa mga mutations sa gene encoding presenilin 1, presenilin 2, at amyloid pasimula protina. Ang iba pang mga genotype, halimbawa, APOE-e4, ay nauugnay sa mas mataas na panganib ng Alzheimer's disease. May tatlong mga allele ng apolipoprotein E gene (APOE), naisalokal sa 19 th chromosome: APOE e2 at APOE-es at APOE-e4. Ang Allele APOE-e4 na may mas mataas na dalas ay napansin sa mga matatanda na inilagay sa mga institusyon ng pangangalaga. Sa ilang mga pag-aaral, ang presensya ng APOE-e4 allele sa mga pasyente na may Alzheimer sakit sa late simula ay nauugnay sa isang nadagdagan panganib ng pagbuo ng sakit, mas maagang edad at kamatayan at ng isang mas malubhang kurso ng sakit, ngunit ang iba pang mga mananaliksik, ang mga natuklasan ay hindi nai-nakumpirma na.