Dementia sa Alzheimer's Disease - Paggamot

Sa ngayon, inaprubahan ng FDA ang apat na acetylcholinesterase inhibitors—tacrine, donepezil, rivastigmine, at galantamine—para sa banayad hanggang katamtamang Alzheimer's disease, at ang NMDA glutamate receptor antagonist memantine para sa matinding dementia.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Takrin

Ang Tacrine (9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine) ay ang unang cholinesterase inhibitor na inaprubahan para gamitin sa Alzheimer's disease. Ito ay isang centrally acting, noncompetitive, reversible inhibitor ng acetylcholinesterase. Bagaman ang gamot ay na-synthesize noong 1945, ang kakayahang pigilan ang acetylcholinesterase ay hindi nakilala hanggang 1953. Ang Tacrine ay nagpapabagal sa pag-unlad ng mga sintomas sa ilang mga pasyente na may Alzheimer's disease, ngunit ang ilang buwan ng titration ay kinakailangan upang makamit ang isang therapeutic dose. Ang paggamit ng tacrine sa Alzheimer's disease ay limitado sa pamamagitan ng pangangailangan para sa apat na beses na pang-araw-araw na dosis at madalas na pagsubaybay sa mga antas ng serum na gamot, pati na rin ang panganib ng hepatotoxicity at gastrointestinal side effect.

Pharmacokinetics

Ang tacrine ay mahusay na hinihigop mula sa bituka, ngunit ang bioavailability nito ay maaaring bumaba ng 30-40% kapag kinuha kasama ng pagkain. Ang konsentrasyon ng gamot sa plasma ay umabot sa pinakamataas na 1-2 oras pagkatapos ng oral administration. Ang mga steady-state na konsentrasyon ay naabot 24-36 na oras pagkatapos magsimula ng regular na pangangasiwa. Ang dami ng pamamahagi ng tacrine ay 300 L/kg, at ang kalahating buhay ay mula 2 hanggang 3 oras. Ang gamot ay na-metabolize sa atay ng CYP1A2 HCYP2D6 isoenzymes. Sumasailalim ito sa hydroxylation at conjugation upang bumuo ng 1-hydroxytacrine. Dahil napakaliit lamang ng tacrine ang nailalabas ng mga bato, walang kinakailangang pagsasaayos ng dosis sa mga pasyenteng may kapansanan sa paggana ng bato.

Pharmacodynamics

Batay sa pharmacological action ng tacrine, maaari itong ipalagay na ang therapeutic effect nito ay nauugnay sa isang pagtaas sa konsentrasyon ng acetylcholine sa utak. Ang ugnayan sa pagitan ng plasma concentration ng tacrine at ang naturok na dosis ng gamot ay nonlinear. Ang mga konsentrasyon ng plasma tacrine ay dalawang beses na mas mataas sa mga kababaihan kaysa sa mga lalaki, posibleng dahil sa mas mababang aktibidad ng CYP1A2. Dahil ang mga bahagi ng usok ng tabako ay nag-uudyok ng CYP1A2, ang antas ng serum tacrine sa mga naninigarilyo ay isang-ikatlo na mas mababa kaysa sa mga hindi naninigarilyo. Ang tacrine clearance ay hindi apektado ng edad.

Mga klinikal na pagsubok

Tandaan ay ang makabuluhang pagkakaiba-iba sa metodolohikal na kagalingan ng iba't ibang mga klinikal na pagsubok na sinusuri ang bisa ng tacrine sa Alzheimer's disease. Ang mga unang pag-aaral ay nagpakita ng mga magagandang resulta, ngunit hindi sila nakontrol. Ang mga resulta ng mga kasunod na pag-aaral noong 1980s ay halo-halong, dahil sa mga bahid ng pamamaraan, kabilang ang hindi sapat na dosis o hindi sapat na tagal ng paggamot. Pagkatapos lamang ng dalawang mahusay na disenyo na 12- at 30-linggo na pag-aaral na nagpakita ng bisa ng tacrine ay naaprubahan ang gamot para gamitin.

Mga problemang nauugnay sa paggamit ng gamot

Upang makamit ang isang therapeutic effect, ang pang-araw-araw na dosis ng tacrine ay dapat na hindi bababa sa 80 mg at karaniwang higit sa 120 mg. Ang minimum na panahon ng titration na kinakailangan upang maabot ang isang dosis na 120 mg/araw ay dapat na hindi bababa sa 12 linggo. Kung mangyari ang mga side effect ng gastrointestinal o tumaas na aktibidad ng transaminase, maaaring pahabain ang panahon ng titration. Ang tacrine ay dapat na ihinto kung ang aktibidad ng transaminase ng atay ay lumampas sa itaas na limitasyon ng normal ng 5 beses. Gayunpaman, ang gamot ay maaaring ipagpatuloy pagkatapos ng normalisasyon ng mga antas ng transaminase, dahil sa kasong ito ang isang makabuluhang bilang ng mga pasyente ay maaaring makamit ang isang dosis na mas mataas kaysa sa paunang dosis na may mas mabagal na titration. Walang nakamamatay na kinalabasan dahil sa hepatitis ang nabanggit sa mga klinikal na pagsubok. Ang tacrine ay dapat gamitin nang may pag-iingat sa supraventricular cardiac arrhythmias at gastric ulcer, dahil pinahuhusay ng gamot ang aktibidad ng parasympathetic.

Mga side effect

Kadalasan, ang tacrine ay nagdudulot ng mga side effect mula sa gastrointestinal tract. Kabilang dito ang dyspepsia, pagduduwal, pagsusuka, pagtatae, anorexia, at pananakit ng tiyan. Kapag kumukuha ng gamot, kinakailangan na regular na subaybayan ang aktibidad ng mga transaminases para sa napapanahong pagtuklas ng patolohiya ng atay, ngunit madalas itong nananatiling asymptomatic. Bagaman ang dalas ng maraming side effect sa mga pasyenteng kumukuha ng tacrine ay katulad ng kanilang dalas sa control group na kumukuha ng placebo, ang pag-alis mula sa pag-aaral ay mas madalas na naobserbahan sa grupong tumatanggap ng pansubok na gamot.

Mga pakikipag-ugnayan sa droga

Kapag ang tacrine ay pinagsama sa theophylline o cimetidine, ang serum na konsentrasyon ng parehong mga gamot ay tumataas dahil sila ay na-metabolize ng enzyme CYP1A2. Pinipigilan ng Tacrine ang aktibidad ng butylcholinesterase, isang enzyme na nagsisiguro sa pagkasira ng succinylcholine, dahil sa kung saan ang epekto ng mga relaxant ng kalamnan ay maaaring tumagal.

[ 4 ]

Dosis

Ang tacrine ay dapat na inireseta lamang pagkatapos ng isang masusing pisikal na pagsusuri at pagpapasiya ng aktibidad ng transaminase sa atay. Ang paggamot ay sinimulan sa isang dosis na 10 mg 4 beses sa isang araw, pagkatapos ay tumaas bawat 6 na linggo ng 10 mg sa isang dosis na 40 mg 4 beses sa isang araw. Maaaring limitado ang titration ng gastrointestinal side effect, mataas na antas ng transaminase, o iba pang masamang pangyayari. Ang pagpapaubaya ay maaaring mapabuti sa pamamagitan ng pagkuha ng gamot na may pagkain, ngunit ang bioavailability ay nabawasan ng 30-40%. Kung tumaas ang mga antas ng transaminase, ang dosis ay hindi dapat tumaas muli at maaaring mangailangan ng pagbawas ng dosis. Kung ang tacrine ay itinigil nang higit sa 4 na linggo, ang paggamot ay ipagpatuloy sa isang dosis na 10 mg 4 beses sa isang araw.

Pagsubaybay sa atay at muling pangangasiwa

Kung ang pasyente ay pinahihintulutan ng mabuti ang tacrine, nang walang makabuluhang pagtaas sa mga antas ng transaminase sa atay (alanine aminotransferase (ALT) na mga antas ay hindi lalampas sa itaas na limitasyon ng normal ng higit sa 2 beses), inirerekomenda na matukoy ang aktibidad ng ALT isang beses bawat 2 linggo sa loob ng 16 na linggo, pagkatapos ay isang beses sa isang buwan para sa 2 buwan, at pagkatapos ay isang beses bawat 3 buwan. Kung ang antas ng ALT ay lumampas sa itaas na limitasyon ng normal ng 2-3 beses, inirerekomenda na isagawa ang pag-aaral na ito linggu-linggo. Kung ang antas ng ALT ay lumampas sa itaas na limitasyon ng normal ng 3-5 beses, ang dosis ng tacrine ay dapat bawasan sa 40 mg bawat araw at ang aktibidad ng enzyme ay dapat na subaybayan lingguhan. Kapag ang antas ng ALT ay normalize, ang titration ng dosis ay maaaring ipagpatuloy, habang ang aktibidad ng transaminase ay dapat matukoy isang beses bawat 2 linggo. Kung ang antas ng ALT ay lumampas sa itaas na limitasyon ng normal ng 5 beses, ang gamot ay dapat na ihinto at patuloy na pagsubaybay para sa mga posibleng palatandaan ng nakakalason na hepatitis. Kung ang jaundice (na may kabuuang antas ng bilirubin ay karaniwang lumalampas sa 3 mg/dL) o mga sintomas ng hypersensitivity (hal. lagnat), dapat na permanenteng ihinto ang paggamot sa tacrine nang hindi na muling simulan. Sa mga pag-aaral ng hepatotoxic na epekto ng tacrine, 88% ng mga pasyente ay nakapagpatuloy ng paggamot sa gamot, at sa 72% ng mga kaso ay nakamit ang mas mataas na dosis kaysa sa kung saan ang gamot ay kailangang ihinto.

Kapag ipinagpatuloy ang tacrine, ang mga antas ng serum enzyme ay dapat masukat lingguhan. Kapag ang aktibidad ng transaminase ay bumalik sa normal, ang tacrine ay ipagpatuloy sa isang dosis na 10 mg 4 na beses araw-araw. Pagkatapos ng 6 na linggo, ang dosis ay maaaring tumaas kung walang malubhang epekto at ang mga antas ng transaminase ay hindi lalampas sa tatlo o higit pang beses sa itaas na limitasyon ng normal. Kapag ang mga antas ng transaminase ay bumalik sa normal, ang paggamot ay maaaring ipagpatuloy kahit na ang mga antas ng ALT ay hanggang sa 10 beses sa itaas na limitasyon ng normal. Gayunpaman, sa mga kaso ng hypersensitivity sa tacrine, na ipinakita ng eosinophilia o granulomatous hepatitis, hindi pinapayagan ang muling pangangasiwa ng gamot.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Therapeutic action ng tacrine

Maaaring pahabain ng Tacrine ang kaligtasan ng mga pasyente na may Alzheimer's disease at bawasan ang pangangailangan para sa institutionalization. Ang dalawang taong pag-follow-up ng 90% ng 663 mga pasyente sa isang 30-linggong klinikal na pagsubok ng tacrine ay nagpakita na ang mga kumukuha ng higit sa 80 mg ng tacrine bawat araw ay mas malamang na mamatay o ma-institutionalize kaysa sa mga kumukuha ng mas mababang dosis ng gamot (odds ratio > 2.7). Bagama't ang kakulangan ng isang control group ay nagpapahirap sa pag-generalize ng mga resulta, ang dosis-response na relasyon ay ginagawang promising ang mga ito.

[ 9 ], [ 10 ]

Donenesil

Ang Donepezil hydrochloride (2,3-dihydro-5,6-demethoxy-2[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-1H-indene-1-monohydrochloride) ay ang pangalawang acetylcholinesterase inhibitor na inaprubahan sa United States para gamitin sa Alzheimer's disease. Ang mga bentahe nito sa tacrine ay kinabibilangan ng kakayahang maibigay isang beses araw-araw, ang kawalan ng makabuluhang hepatotoxicity, at ang pangangailangan para sa regular na pagsubaybay sa aktibidad ng serum enzyme. Bilang karagdagan, hindi na kailangan para sa mahabang titration ng dosis, at ang paggamot ay maaaring magsimula kaagad sa isang therapeutic dose. Sa vitro, ang donepezil ay medyo pumipili sa pagharang sa acetylcholinesterase at may mas mababang epekto sa butylcholinesterase.

Pharmacokinetics

Kapag kinuha nang pasalita, ang bioavailability ng donepezil ay umabot sa 100%, at hindi ito apektado ng paggamit ng pagkain. Ang konsentrasyon ng gamot sa plasma ay umabot sa pinakamataas na 3-4 na oras pagkatapos ng oral administration na may steady-state distribution volume na 12 L / kg. Ang Donepezil ay 96% na nakagapos sa mga protina ng plasma, pangunahin ang albumin (75%) at acidic alpha1-glycoprotein (21%). Ang mga antas ng steady-state na plasma ay nakakamit pagkatapos ng 15 araw, habang ang isang 4-7-tiklop na pagtaas sa mga konsentrasyon ng donepezil ay posible. Ang kalahating panahon ng pag-aalis ay 70 oras. Ang Donepezil ay na-metabolize sa atay ng CYP3D4 at CYP2D6 enzymes at sumasailalim sa glucuronidation. Bilang resulta, dalawang aktibong metabolite, dalawang hindi aktibong metabolite at maraming maliliit na metabolite ang nabuo - lahat ng mga ito ay pinalabas sa ihi. Ayon sa tagagawa, sa mga sakit sa atay (hal., non-progressive alcoholic cirrhosis), ang liver clearance ng gamot ay nabawasan ng 20% kumpara sa mga malulusog na indibidwal. Sa mga sakit sa bato, hindi nagbabago ang clearance ng donepezil.

Pharmacodynamics

Ang Donepezil ay isang non-competitive, reversible inhibitor ng acetylcholine hydrolysis. Kaya, pangunahin nitong pinapataas ang synaptic na konsentrasyon ng neurotransmitter na ito sa utak. Ang Donepezil ay isang mas aktibong inhibitor ng acetylcholinesterase kaysa sa tacrine at 1250 beses na mas epektibo sa pagharang sa acetylcholinesterase kaysa sa butylcholinesterase. Mayroong isang linear na ugnayan sa pagitan ng oral na dosis (1-10 mg / araw) at ang plasma na konsentrasyon ng gamot.

Mga klinikal na pagsubok

Ang pagiging epektibo sa pagpapabagal sa pag-unlad ng mga sintomas ng AD ay ipinakita sa ilang mga klinikal na pagsubok. Sa isang 12-linggo, double-blind, placebo-controlled na pag-aaral sa mga pasyenteng may probable diagnosis ng Alzheimer's disease, ang donepezil 5 mg/araw ay nagdulot ng makabuluhang pagpapabuti sa ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale/Cognitive subscale) kumpara sa placebo. Walang makabuluhang epekto ang naobserbahan sa mas mababang dosis (1 mg at 3 mg bawat araw). Sa isa pang 12-linggo, double-blind, placebo-controlled na pag-aaral, ang donepezil 5 mg at 10 mg ay nagdulot ng makabuluhang pagpapabuti sa ADAS-Cog kumpara sa placebo. Ang mga pagkakaiba sa pagitan ng 5 mg at 10 mg na grupo ay hindi makabuluhan sa istatistika. Sa follow-up na pagsusuri pagkatapos ng 3-linggong panahon ng paghuhugas, walang nakitang therapeutic effect ng donepezil. Sa pagtatapos ng ika-12 linggo, ang mga pasyenteng kumukuha ng donepezil ay nagpakita rin ng makabuluhang istatistika (kung ihahambing sa pangkat ng placebo) sa sukat ng CIВIC-Plus, na nagpapahintulot sa pagtatasa ng klinikal na impresyon ng doktor batay sa mga resulta ng pakikipag-usap sa pasyente at sa kanyang tagapag-alaga.

Ang pagiging epektibo ng donepezil ay ipinakita din sa isang 30-linggong pag-aaral na tinatasa ang kondisyon ng mga pasyente gamit ang ADAS at CIВIC-Plus scales. Kasama sa unang 24 na linggo ng pag-aaral ang aktibong paggamot at inayos ayon sa double-blind, placebo-controlled na prinsipyo; ang huling 6 na linggo ay isang panahon ng paghuhugas na inayos ayon sa prinsipyong bulag, kontrolado ng placebo. Ang mga pasyente ay random na itinalaga sa tatlong grupo, ang isa ay nakatanggap ng donepezil sa isang dosis na 5 mg / araw, isa pa - 10 mg / araw (pagkatapos ng isang linggo ng pagkuha ng 5 mg / araw), at ang pangatlo - placebo. Sa pagtatapos ng 24 na linggo, ang makabuluhang istatistika (kumpara sa placebo) na pagpapabuti ay nabanggit ayon sa ADAS-Cog at CIВIC-Plus na mga kaliskis sa parehong grupo ng mga pasyente na kumukuha ng donepezil. Walang makabuluhang pagkakaiba sa pagitan ng mga pasyente na kumukuha ng 5 mg at 10 mg ng donepezil. Gayunpaman, sa pagtatapos ng 6 na linggong blind washout period, walang makabuluhang pagkakaiba sa ADAS-Cog sa pagitan ng mga pasyente na kumukuha ng donepezil at placebo. Ipinapahiwatig nito na ang donepezil ay hindi nakakaapekto sa kurso ng sakit. Walang direktang paghahambing na pag-aaral ng tacrine at donepezil ang isinagawa, ngunit ang pinakamataas na antas ng pagpapabuti sa ADAS-Cog na may donepezil ay mas mababa kaysa sa tacrine.

Mga problemang nauugnay sa paggamit ng gamot

Ang Donepezil ay walang hepatotoxic effect. Dahil pinahuhusay ng donepezil ang aktibidad ng parasympathetic system, dapat na mag-ingat kapag inireseta ang gamot sa mga pasyente na may supraventricular cardiac arrhythmia, kabilang ang sick sinus syndrome. Dahil sa parasympathomimetic effect, ang donepezil ay maaaring magdulot ng gastrointestinal dysfunction at mapataas ang acidity ng gastric juice. Sa panahon ng paggamot na may donepezil, ang mga pasyente na umiinom ng nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) at may kasaysayan ng peptic ulcer disease ay dapat na maingat na subaybayan dahil sa panganib ng gastrointestinal bleeding. Kapag kumukuha ng 10 mg bawat araw, ang pagduduwal, pagtatae, at pagsusuka ay sinusunod nang mas madalas kaysa kapag kumukuha ng 5 mg bawat araw.

Mga side effect

Ang pinakakaraniwang masamang epekto ng donepezil ay kinabibilangan ng pagtatae, pagduduwal, hindi pagkakatulog, pagsusuka, cramps, pagkapagod, at anorexia (Talahanayan 9.6). Ang mga ito ay karaniwang banayad at nalulutas sa patuloy na paggamot. Ang mga masamang epekto ay mas karaniwan sa mga kababaihan at sa mga matatanda. Ang pagduduwal, pagtatae, at pagsusuka ay ang pinakakaraniwang masamang epekto ng donepezil na humahantong sa paghinto ng paggamot. Sa isa sa mga pag-aaral na binanggit, ang mga pasyente na kumukuha ng 10 mg araw-araw (pagkatapos ng isang linggo ng pagkuha ng 5 mg araw-araw) ay mas malamang na ihinto ang paggamot kaysa sa mga kumukuha ng 5 mg araw-araw. Sa open-label phase ng pag-aaral, kapag ang dosis ay nadagdagan sa 10 mg araw-araw pagkatapos ng 6 na linggo, ang mga masamang epekto na ito ay hindi gaanong karaniwan kaysa sa mas mabilis na titration; ang kanilang saklaw ay pareho sa mga pasyente na kumukuha ng 5 mg araw-araw.

Mga pakikipag-ugnayan sa droga

Ang mga pag-aaral sa vitro ay nagpapakita na ang isang makabuluhang bahagi ng gamot na kinuha ay nagbubuklod sa mga protina ng plasma at maaaring maalis ang iba pang mga gamot (furosemide, warfarin, digoxin) mula sa kanilang pagbubuklod sa protina. Gayunpaman, kung ang hindi pangkaraniwang bagay na ito ay may klinikal na kahalagahan ay nananatiling hindi maliwanag. Napakahalaga ng tanong na ito, dahil maraming mga pasyente na may Alzheimer's disease ang umiinom ng ilang gamot nang sabay-sabay. Bagaman iniulat ng tagagawa na ang pagbubuklod ng donepezil sa albumin ay hindi apektado ng furosemide, warfarin o digoxin, nananatiling hindi malinaw kung paano nagbabago ang epekto ng donepezil sa mga pasyente na may kakulangan sa nutrisyon o cachexia. Iniulat din ng tagagawa na ang donepezil ay walang makabuluhang pharmacokinetic na epekto sa pagkilos ng warfarin, theophylline, cimetidine, digoxin, bagaman walang data na ibinigay upang kumpirmahin ito. Dahil sa blockade ng butylcholinesterase, ang epekto ng succinylcholine ay maaaring mapahusay. Ang mga gamot na pumipigil sa CYP2D6 o CYP3A4 ay maaaring humadlang sa metabolismo ng donepezil, na nagreresulta sa pagtaas ng antas ng serum ng parehong mga compound. Sa kabaligtaran, ang mga inducers ng CYP2D6 o CYP3A4 ay maaaring dagdagan ang pag-aalis ng donepezil.

Dosis at pangangasiwa

Ang Donepezil ay makukuha bilang mga tabletang naglalaman ng 5 mg at 10 mg na donepezil hydrochloride. Inirerekomenda na simulan ang paggamot sa isang dosis na 5 mg isang beses araw-araw. Upang mabawasan ang masamang epekto na nangyayari sa mga pinakamataas na konsentrasyon ng gamot, ang gamot ay karaniwang ibinibigay sa gabi, na may pinakamataas na konsentrasyon sa plasma na nagaganap sa panahon ng pagtulog. Ang mga resulta ng mga klinikal na pagsubok ay hindi nagpapahintulot ng isang tiyak na sagot na maibigay kung ipinapayong taasan ang dosis ng donepezil mula 5 hanggang 10 mg bawat araw. Bagaman walang nakitang makabuluhang pagkakaiba sa istatistika sa bisa ng dalawang dosis na ito, isang trend patungo sa mas mataas na bisa ng 10 mg/araw na dosis kumpara sa 5 mg/araw na dosis ay nabanggit. Ang pasyente at manggagamot ay dapat magkasamang magpasya kung angkop na dagdagan ang dosis sa 10 mg/araw. Ang kalahating buhay ay 70 oras, ngunit ang tagapagpahiwatig na ito ay tinutukoy sa mga kabataan, at ang mga katulad na pag-aaral ay hindi isinagawa sa mga matatanda. Dahil ang mga pagbabago sa pharmacokinetic at pharmacodynamic sa mga matatandang pasyente ay maaaring humantong sa isang pagtaas sa kalahating panahon ng pag-aalis ng gamot, mas mainam na gumamit ng isang dosis na 5 mg / araw sa mga pasyente ng kategoryang ito ng edad. Ipinapakita ng karanasan na ang isang pagtaas sa dosis mula 5 mg hanggang 10 mg bawat araw ay dapat isagawa nang hindi mas maaga kaysa sa 4-6 na linggo, maingat na pagsubaybay sa therapeutic at posibleng mga epekto.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Galantamine

Isang mapagkumpitensyang nababaligtad na inhibitor ng acetylcholinesterase na hindi nakakaapekto sa butyrylcholinesterase. Bilang karagdagan, dahil sa allosteric effect, nagagawa nitong mapataas ang sensitivity ng nicotinic cholinergic receptors. Ang mga multicenter na pagsubok na isinagawa sa Estados Unidos at Europa ay nagpakita na ang gamot sa mga dosis na 16 mg / araw at 24 mg / araw ay nagpapabuti sa mga marka ng ADAS na sumasalamin sa estado ng pagsasalita, memorya, at mga pag-andar ng motor. Ang mga side effect ay nabanggit sa 13% ng mga pasyente na kumukuha ng 16 mg / araw at sa 17% ng mga pasyente na kumukuha ng 24 mg / araw. Sa kasalukuyan, ang paggamit ng gamot sa Alzheimer's disease ay inaprubahan ng FDA.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Rivastigmine

Isang "pseudo-irreversible" carbamate cholinesterase inhibitor na may pumipiling pagkilos sa hippocampus at cerebral cortex. Sa isang 26 na linggo, double-blind, placebo-controlled na pag-aaral, ang gamot ay mas epektibo kaysa sa placebo, na nagbibigay ng kapaki-pakinabang na epekto sa memorya at iba pang mga pag-andar ng pag-iisip, pati na rin sa pang-araw-araw na aktibidad ng pasyente. Ang mas mataas na dosis (6-12 mg/araw) ay may mas makabuluhang epekto kaysa sa mas mababang dosis (1-4 mg). Ang huli ay hindi naiiba sa pagiging epektibo mula sa placebo sa isang pag-aaral. Ang paggamot ay karaniwang nagsisimula sa isang dosis na 1.5 mg dalawang beses sa isang araw, pagkatapos, isinasaalang-alang ang epekto, maaari itong sunud-sunod na tumaas sa 3 mg dalawang beses sa isang araw, 4.5 mg dalawang beses sa isang araw, 6 mg dalawang beses sa isang araw. Ang agwat sa pagitan ng pagtaas ng dosis ay dapat na hindi bababa sa 2-4 na linggo. Ang mga side effect (kabilang ang pagbaba ng timbang) ay nangyayari sa humigit-kumulang kalahati ng mga pasyente na umiinom ng mataas na dosis ng gamot, at sa 25% ng mga kaso ay nangangailangan ng pagtigil nito.

Ang Memantine ay isang amantadine derivative, isang low-affinity non-competitive na NMDA receptor antagonist at isang modulator ng glutamatergic transmission. Ipinakita ng double-blind, placebo-controlled na mga pag-aaral na sa mga pasyenteng may Alzheimer's disease na may katamtaman hanggang malalang demensya, pinapabagal ng paggamot sa memantine ang pag-unlad ng kapansanan sa pag-iisip, pinatataas ang motibasyon, aktibidad ng motor, at kalayaan sa pang-araw-araw na buhay, at binabawasan ang pasanin sa mga tagapag-alaga. Ang paunang dosis ng memantine ay 5 mg/araw, na tumaas sa 10 mg/araw pagkatapos ng isang linggo at hanggang 20 mg/araw pagkatapos ng 2-3 linggo kung hindi sapat ang epekto. Kasunod nito, ang dosis ay maaaring tumaas sa 30 mg / araw kung kinakailangan.

Mga Eksperimental na Parmacological Approach sa Paggamot sa Alzheimer's Disease

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Mga inhibitor ng Cholinesterase

Ang Physostigmine ay isang short-acting, reversible cholinesterase inhibitor na nangangailangan ng madalas na dosing. Ang paggamit nito ay limitado sa pamamagitan ng madalas na peripheral cholinergic effect tulad ng pagduduwal at pagsusuka. Ang isang long-acting oral formulation ng physostigmine ay binuo at napatunayang epektibo sa phase III na mga klinikal na pagsubok, ngunit hindi na ginagamit dahil sa madalas na mga side effect.

Ang Eptastigmine ay isang long-acting form ng physostigmine (heptylphysostigmine) na nagpakita ng ilang benepisyo sa Alzheimer's disease, bagama't ang curve ng pagtugon sa dosis ay baligtad na U-shaped. Dahil sa madalas na gastrointestinal side effect at isang naiulat na kaso ng agranulocytosis, ang gamot ay hindi inirerekomenda para gamitin sa Alzheimer's disease.

Ang Metrifonate ay isang hindi maibabalik na acetylcholinesterase inhibitor, na katulad sa istrukturang kemikal sa mga lason na gas. Hinaharang ng Metrifonate ang acetylcholinesterase sa mas malaking lawak kaysa sa butylcholinesterase. Ito ay kasalukuyang ginagamit upang gamutin ang schistosomiasis. Sa vivo, ang gamot ay na-convert sa dichlorvos, isang long-acting organic cholinesterase inhibitor. Ang mga pag-aaral sa hayop at maagang mga klinikal na pagsubok ay nagpakita ng mga magagandang resulta, ngunit dahil sa toxicity, ang gamot ay kasalukuyang hindi naaprubahan para gamitin sa Alzheimer's disease.

[ 27 ], [ 28 ]

Muscarinic receptor agonists

Sa ngayon, limang uri ng muscarinic receptors (M1–M5) ang natukoy na kasangkot sa kontrol ng cognitive at postural functions. Ang mga receptor na ito ay G-protein na pinagsama at matatagpuan sa utak at autonomic nervous system. Ang mga receptor ng M1 ay pinakakaraniwan sa mga bahagi ng utak na responsable para sa memorya at pag-aaral at hindi apektado ng pag-unlad ng Alzheimer's disease. Ang mga receptor ng M4 ay partikular na interesado dahil ang kanilang density sa cerebral cortex ay tumataas sa Alzheimer's disease. Kapag sistematikong pinangangasiwaan, ang mga muscarinic receptor agonist ay hindi kayang gayahin ang normal na pulse stimulation ng mga receptor, na malamang ang dahilan ng kanilang pagbaba ng sensitivity (desensitization). Gayunpaman, ayon sa ilang data, ang tonic stimulation ng mga receptor ay maaaring mahalaga sa mga proseso ng atensyon at pagpapanatili ng wakefulness. Ang mga klinikal na pag-aaral ng mga muscarinic receptor agonist ay nagpakita na maaari silang magkaroon ng positibong epekto. Posible na ang mga gamot na ito ay maaaring maging mas kapaki-pakinabang sa huling yugto ng sakit, kapag ang bilang ng mga presynaptic cholinergic neuron ay makabuluhang nabawasan, o kasama ng mga cholinesterase inhibitors.

Milamelin. Isang hindi partikular na partial agonist ng mga muscarinic receptor na nagpapabuti sa mga function ng cognitive sa isang modelo ng laboratoryo. Ang gamot ay mahusay na disimulado ng parehong malusog na tao at mga pasyente na may Alzheimer's disease. Bagama't ang dosis ng milamelin na kinakailangan upang pasiglahin ang mga central cholinergic system ay mas mababa kaysa sa dosis na nagsisiguro sa pag-activate ng peripheral cholinergic system, ang mga side effect tulad ng pagduduwal, pagsusuka, at masakit na pulikat ng tiyan ay posible kapag ginagamit ang gamot. Ang isang multicenter na pag-aaral ng milamelin sa Alzheimer's disease ay kasalukuyang isinasagawa.

Xanomeline. Bahagyang agonist ng M1 at M4 receptors. Ang mga pag-aaral ay nagpapakita ng pangkalahatang kasiya-siyang pagpapaubaya ng gamot, ngunit sa ilang mga kaso ang gamot ay kailangang ihinto dahil sa mga side effect mula sa gastrointestinal tract at arterial hypotension. Ang isang pagsubok sa phase III ay nagpakita ng ilang positibong epekto ng xanomeline sa mga "non-cognitive" na sintomas. Ang isang transdermal form ng gamot ay pinag-aralan din.

Nikotina

Ang mga nikotinic acetylcholine receptor ay may mahalagang papel din sa mga pag-andar ng pag-iisip. Sa pamamagitan ng pagbubuklod sa mga presynaptic na receptor, pinapadali ng nikotina ang paglabas ng acetylcholine at iba pang mga neurotransmitter na kasangkot sa pag-aaral at memorya. Batay dito, maaaring ipagpalagay na ang nicotinic receptor agonists ay maaaring epektibo sa Alzheimer's disease.

Ang mga pag-aaral ng pathomorphological at functional neuroimaging ay nagsiwalat ng pagbaba sa bilang ng mga nicotinic receptors sa mga pasyenteng may Alzheimer's disease. Kapag inireseta ang nikotina sa mga pasyenteng may Alzheimer's disease, bumababa ang bilang ng mga intrusion error. Kapag ginagamot sa nikotina, ang side effect nito sa affective status ay nabanggit. Ang nikotina ay maaaring ibigay sa pamamagitan ng transdermally o intravenously. Maaaring ipagpalagay na habang umuunlad ang sakit, bababa ang bisa ng nikotina - kasabay ng pagbaba sa bilang at sensitivity ng mga nicotinic receptors.

Mga mekanismo ng pagkamatay ng neuronal. Ang mga prospect para sa paggamot sa Alzheimer's disease ay nauugnay sa pagbuo ng mga gamot na maaaring makaimpluwensya sa mga mekanismo ng pinsala at pagkamatay ng mga neuron.

Iba pang mga ahente na nakakaapekto sa paghahatid ng glutamate

Tulad ng nabanggit, ang pagtaas ng glutamatergic transmission ay maaaring magsulong ng apoptosis at pagkamatay ng cell. Para sa kadahilanang ito, ang aniracetam at ampakine ay maaaring maging kapaki-pakinabang sa Alzheimer's disease.

Ang Aniracetam ay isang pyrrolidine derivative na nakakaapekto sa metabotropic at AMPA-sensitive glutamate receptors. Ang positibong modulasyon ng mga receptor na ito ay maaaring mapadali ang paghahatid ng cholinergic. Sa mga hayop sa laboratoryo at mga tao na may pang-eksperimentong sapilitan na kapansanan sa pag-iisip, pinahusay ng aniracetam ang pagganap ng pagsubok. Ang kakayahan ng aniracetam na positibong maimpluwensyahan ang mga function ng cognitive ay ipinakita din sa ilang mga klinikal na pag-aaral, ngunit ang mga resultang ito ay hindi nakumpirma ng ibang mga may-akda. Ang pagkalito, pagkapagod, pagkabalisa, pagkabalisa, hindi pagkakatulog at ilang iba pang mga side effect ay napansin kapag umiinom ng gamot, ngunit hindi nila hinihiling na ihinto ang gamot. Ang gamot ay walang makabuluhang epekto sa paggana ng atay.

Ampakines. Ang pagbaba sa bilang ng mga glutamate AMPA receptor na matatagpuan sa utak ng mga pasyenteng may Alzheimer's disease ay maaaring humantong sa pagkagambala ng calcium homeostasis at neuronal damage. Maaaring pataasin ng mga Ampakine ang aktibidad ng mga receptor ng AMPA at mapadali ang mga proseso ng pag-aaral at memorya sa pamamagitan ng pagpapahusay ng pangmatagalang potentiation. Ang mga klinikal na pagsubok sa phase II na kontrolado ng placebo ng mga ampakine na isinagawa sa mga malulusog na lalaking nasa hustong gulang ay nagsiwalat ng kakayahan ng mga gamot na mapabuti ang agarang paggunita. Sa kasalukuyan, ang kaligtasan at bisa ng ampakine CX-516 ay pinag-aaralan.

Oxidative stress pagbabawas ng mga ahente

Ang libreng radikal na oksihenasyon ay maaaring maging sanhi ng pinsala sa neuronal sa AD at iba pang mga sakit na neurodegenerative. Bukod dito, ang mga libreng radikal ay maaaring mamagitan sa nakakalason na epekto ng beta-amyloid sa Alzheimer's disease (Pike, Cotman, 1996). Alinsunod dito, ang mga antioxidant na gamot ay maaaring maging epektibo sa AD.

Bitamina E at selegiline. Ang bitamina E at selegiline ay may mga epektong antioxidant. Ang isang dalawang taon, double-blind, placebo-controlled na pag-aaral ay nagpakita na sa mga pasyente na may katamtaman hanggang malubhang Alzheimer's disease (tulad ng sinusukat ng Clinical Dementia Rating Scale), bitamina E (2000 IU/araw) at selegiline (10 mg/araw), nang mag-isa at magkakasama, ay naantala ang ilan sa mga pangyayari na nagsilbing benchmark para sa pagtatasa ng pagiging epektibo ng pag-aalaga sa sarili sa isang nurs. Gayunpaman, walang naobserbahang pagpapahusay ng epekto sa kumbinasyon ng selegiline at bitamina E. Ang alinman sa gamot o kumbinasyon ay hindi nagpabuti ng cognitive function kumpara sa baseline o placebo.

Idebenone. Ang Idebenone ay kemikal na katulad ng ubiquinone, isang intermediate na produkto ng oxidative phosphorylation. Sa isang double-blind, placebo-controlled na pag-aaral, ang idebenone sa mga dosis na hanggang 360 mg/araw ay may positibong epekto sa mga pasyenteng may Alzheimer's disease. Ang mga pasyenteng kumukuha ng idebenone ay nagpakita ng mas paborableng mga marka ng ADAS (kabilang ang ADAS-Cog cognitive subscale) at isang mas mataas na marka ng Clinical Global Impression pagkatapos ng 6 at 12 buwang paggamot kaysa sa mga pasyenteng kumukuha ng placebo. Ang mga klinikal na pagsubok sa Phase III ng idebenone ay kasalukuyang isinasagawa sa Estados Unidos.

Ang mga extract ng halaman na Ginkgo biloba, na posibleng nagtataglay ng aktibidad na antioxidant at anticholesterase, ay malawakang nasubok sa Alzheimer's disease. Ipinakita ng ilang pag-aaral na maaari silang magkaroon ng katamtamang positibong epekto sa ilang mga pag-andar ng pag-iisip, ngunit may kaunting epekto sa pangkalahatang kondisyon. Ang mga karagdagang pag-aaral tungkol sa bisa ng mga gamot na ito ay kailangan. Mga blocker ng channel ng calcium. Dahil ang pagkagambala ng calcium homeostasis ay maaaring isa sa mga mekanismo ng pinsala at pagkamatay ng mga neuron, ang mga klinikal na pagsubok ng mga blocker ng channel ng calcium (calcium antagonists) ay isinagawa sa Alzheimer's disease.

Nimodipine. Ang Nimodipine ay naiulat upang mapabuti ang pag-aaral at memorya sa mga tao at mga hayop sa laboratoryo, bagaman ang mga resultang ito ay hindi nakumpirma ng ibang mga may-akda. Posible na ang mga neuron ay selektibong sensitibo sa isang ibinigay na dosis ng nimodipine, depende sa pinakamainam na antas ng calcium sa mga selula. Kaya, sa isang pag-aaral sa mga pasyenteng may Alzheimer's disease, ang pagganap ng memorya (ngunit hindi iba pang mga pag-andar ng pag-iisip) ay bumuti kapag kumukuha ng nimodipine sa medyo mababang dosis (90 mg/araw), habang sa mas mataas na dosis (180 mg/araw) ang epekto ng gamot ay hindi naiiba sa epekto ng placebo.

Salik ng paglaki ng nerbiyos

Ang nerve growth factor (NGF) ay isang sangkap na kinakailangan para sa kaligtasan, pagbabagong-buhay at paggana ng mga cholinergic neuron. Ang NGF ay dinadala ng mga neuron sa isang retrograde na direksyon at nagbubuklod sa mga receptor sa anterior basal na rehiyon ng utak, hippocampus, at cerebral cortex. Ito ay humahantong sa isang pagtaas sa synthesis ng acetylcholine dahil sa pagtaas ng produksyon ng acetylcholine transferase, isang enzyme na nagsisiguro sa synthesis ng neurotransmitter na ito. Ang mga katangian ng neuroprotective ng NGF ay ipinahayag sa mga primata sa isang eksperimento na may pinsala sa neuronal. Sa isa sa mga klinikal na pag-aaral, ang isang pagtaas sa daloy ng dugo ng tserebral, pagpapabuti sa memorya ng pandiwa, at isang pagtaas sa density ng mga nicotinic receptor ay nabanggit sa 3 mga pasyente na nakatanggap ng NGF intraventricularly. Tila, kinokontrol ng NGF ang estado ng mga nicotinic receptor at nagagawa nitong mapahusay ang metabolismo ng glucose sa utak. Gayunpaman, dahil hindi nito kayang tumagos sa hadlang ng dugo-utak, limitado ang klinikal na paggamit nito. Ang paggamit ng mga sangkap na maaaring tumagos sa hadlang ng dugo-utak at magpapalakas sa pagkilos ng endogenous NGF ay maaaring maging epektibo sa Alzheimer's disease at iba pang neurodegenerative na sakit.

Estrogens

Maaaring pigilan ng mga estrogen ang amyloid deposition sa utak at itaguyod ang kaligtasan at paglaki ng mga cholinergic neuron. Ang isang maliit na pag-aaral na kontrolado ng placebo ay nagpakita na ang pagkuha ng 17-P-estradiol sa loob ng 5 linggo ay nagpabuti ng atensyon at pandiwang memorya. Hindi direktang kinukumpirma ng data ng epidemiological na maaaring maantala ng mga estrogen ang pagsisimula ng Alzheimer's disease. Sa isang inaasahang pag-aaral ng isang malaking grupo ng mga kababaihan, 12.5% sa kanila ang kumuha ng estrogens bilang replacement therapy pagkatapos ng menopause, nabanggit na ang mga babaeng umiinom ng estrogen ay nagkaroon ng Alzheimer's disease sa mas huling edad kaysa sa mga babaeng hindi umiinom ng hormones. Ang relatibong panganib na magkaroon ng Alzheimer's disease sa mga kababaihan na hindi umiinom ng estrogen pagkatapos ng menopause ay tatlong beses na mas mataas kaysa sa mga kababaihan na kumuha ng estrogens bilang replacement therapy, kahit na pagkatapos ng accounting para sa etnisidad, edukasyon, at ALOE genotype. Ang karagdagang kumpirmasyon ng positibong epekto ng estrogens ay nakuha sa isang pag-aaral ng mga retiradong kababaihan: nabanggit na ang mga babaeng umiinom ng estrogen ay may mas mababang panganib na magkaroon ng Alzheimer's disease kaysa sa mga hindi tumanggap ng hormone replacement therapy. Ang positibong resulta ay nakasalalay sa tagal ng paggamit at ang dosis ng estrogen. Sa mga babaeng may Alzheimer's disease, habang kumukuha ng estrogens, ang pagbaba sa kalubhaan ng slow-wave na aktibidad sa EEG at ang pagtaas ng daloy ng dugo ng tserebral sa motor cortex at basal frontal cortex ay nabanggit ayon sa data ng SPECT. Sa mga babaeng may Alzheimer's disease, tumaas ang mga marka ng Mini-Mental State Examination (MMSE) sa 3 at 6 na linggo pagkatapos magsimula ng estrogen. Gayunpaman, dalawang kamakailang double-blind, placebo-controlled na pagsubok ang nabigong kumpirmahin na ang estrogen ay nagpapabagal sa pag-unlad ng Alzheimer's disease.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Paggamot ng kumbinasyon

Dahil ang pathogenesis ng Alzheimer's disease ay tila multifactorial, tila lohikal na gumamit ng kumbinasyon ng ilang mga gamot para sa paggamot nito. Posible na sa hinaharap, isang pinagsamang (multimodal) na diskarte ang gagamitin upang gamutin ang Alzheimer's disease, katulad ng kasalukuyang ginagamit sa paggamot ng arterial hypertension, sakit sa puso, kanser, at AIDS. Ang isang retrospective analysis ng mga resulta ng isang 30-linggong pagsubok sa tacrine ay nagpakita na ang isang mas makabuluhang pagpapabuti sa functional at cognitive indicator ay nabanggit sa mga kababaihan na sabay-sabay na kumuha ng estrogens. Mayroong katibayan ng isang positibong epekto ng kumbinasyon ng cholinesterase inhibitors at ang glutamatergic na gamot na memantine. Gayunpaman, ang isang prospective na pag-aaral lamang ng mga kumbinasyon ng mga cholinesterase inhibitors na may estrogens, memantine, o iba pang mga gamot ay magbibigay-daan sa amin na itatag ang kanilang pagiging epektibo at irekomenda ang mga ito bilang karaniwang therapy. Ang kumbinasyon ng dalawa o higit pang mga gamot ay hindi palaging humahantong sa mas mataas na epekto. Halimbawa, ang isang pagsubok ng bitamina E at selegiline ay nagpakita na ang bawat gamot ay mas mataas kaysa sa placebo sa isang bilang ng mga "noncognitive" na mga hakbang, ngunit walang karagdagang benepisyo ang naobserbahan kapag ang mga gamot ay pinagsama. Ang kumbinasyong therapy para sa Alzheimer's disease ay hindi lamang nagsasangkot ng pagsasama-sama ng ilang gamot, kundi pati na rin ang pagsasama-sama ng drug therapy sa mga psychosocial na interbensyon upang itama ang mga cognitive at behavioral disorder na nangyayari sa Alzheimer's disease.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]