Dementia sa Alzheimer's Disease: Paggamot

Sa kasalukuyan ay may FDA inaprubahan ang paggamit ng mild at katamtaman Alzheimer apat na acetylcholinesterase inhibitors - tacrine, donepezil, rivastigmine at galanthamine, na may malubhang pagkasintu-sinto - NMDA-antagonist memantine subtype ng glutamate receptors.

[1], [2], [3]

Takraw

Tacrine (9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine) ay ang unang inhibitor ng cholinesterase, ay nakatanggap ng pahintulot upang gamitin sa Alzheimer sakit. Ito ay isang sentral na kumikilos na di-nakikipagkumpitensya na nababalik na inhibitor ng acetylcholinesterase. Kahit na ang gamot ay na-synthesized sa 1945, ang kanyang kakayahan upang pagbawalan acetylcholinesterase ay nakita lamang sa 1953. Pinipigilan ng Tacrine ang pagtaas ng mga sintomas sa ilang mga pasyente na may Alzheimer, ngunit maraming buwan ng titration ang kinakailangan upang makamit ang isang therapeutic dosis. Ang paggamit ng tacrine sa Alzheimer sakit ay limitado sa pamamagitan ng pangangailangan upang makatanggap ng apat na beses sa isang araw at madalas na pagsubaybay ng mga antas ng bawal na gamot at ang panganib ng hepatotoxic epekto at side effect mula sa gastrointestinal sukat.

Pharmacokinetics

Ang Tacrine ay lubos na nasisipsip sa bituka, ngunit ang bioavailability nito ay maaaring mabawasan ng 30-40% kapag kinuha sa pagkain. Ang konsentrasyon ng bawal na gamot sa plasma ay umabot sa isang rurok 1-2 oras matapos ang paglunok. Ang patuloy na konsentrasyon ay nakamit 24-36 oras pagkatapos ng simula ng regular na paggamit. Ang dami ng pamamahagi ng tacrine ay 300 l / kg, at ang half-elimination period ay 2 hanggang 3 oras. Ang droga ay metabolized sa atay ng CYP1A2 HCYP2D6 isoenzymes. Sinusubukan nito ang hydroxylation at conjugation sa pagbuo ng 1-hydroxy-tacrine. Dahil lamang ng isang napakaliit na halaga ng tacrine ay inilabas ng mga bato, ang pagwawasto ng dosis ay hindi kinakailangan sa mga pasyente na may kapansanan sa paggana ng bato.

Pharmacodynamics

Batay sa pharmacological action ng tacrine, maaari itong ipalagay na ang therapeutic effect nito ay nauugnay sa isang pagtaas sa konsentrasyon ng acetylcholine sa utak. Ang ratio sa pagitan ng konsentrasyon ng tacrine sa plasma at ang dosis na kinuha sa loob ay nonlinear. Ang konsentrasyon ng tacrine sa plasma sa mga babae ay dalawang beses na mas mataas kaysa sa mga lalaki, marahil ay dahil sa mas mababang aktibidad ng CYP1A2. Dahil ang mga bahagi ng usok ng tabako ay nagbunsod ng CYP1A2, ang mga naninigarilyo ay may antas ng serum tacrine na isang ikatlo na mas mababa kaysa sa mga di-naninigarilyo. Ang clearance ng Tacrine ay wala sa edad.

Mga klinikal na pagsubok

Ang pansin ay iginuhit sa malaking pagkakaiba-iba sa metodolohikal na kawastuhan ng iba't ibang mga klinikal na pag-aaral na sinusuri ang pagiging epektibo ng tacrine sa Alzheimer's disease. Kaya, ang mga unang pag-aaral ay nagbigay ng magagandang resulta, ngunit hindi sila kinokontrol. Ang mga resulta ng mga kasunod na pag-aaral sa dekada 1980 ay hindi maliwanag, na ipinaliwanag sa pamamagitan ng maling paggamit ng metodiko, kabilang ang paggamit ng mga hindi sapat na dosis o hindi sapat na tagal ng paggamot. At pagkatapos lamang ng dalawang mahusay na binalak na pag-aaral na 12- at 30-linggo na nagpapakita ng pagiging epektibo ng tacrine, ang gamot ay naaprubahan para magamit.

Mga problema na nauugnay sa paggamit ng gamot

Upang makakuha ng therapeutic effect, ang pang-araw-araw na dosis ng tacrine ay dapat na hindi bababa sa 80 mg at, bilang isang panuntunan, higit sa 120 mg. Sa kasong ito, ang minimum na panahon ng titration na kinakailangan upang maabot ang isang dosis ng 120 mg / araw ay dapat na hindi bababa sa 12 linggo. Kung may mga epekto mula sa gastrointestinal tract o isang pagtaas sa aktibidad ng transaminase, ang titration period ay maaaring tumaas. Ang paggamit ng tacrine ay dapat na ipagpapatuloy kung ang aktibidad ng transaminases sa atay ay lumalampas sa mas mataas na antas ng pamantayan sa pamamagitan ng isang kadahilanan ng 5. Gayunpaman, ang pangangasiwa ng gamot ay maaaring maipagpatuloy matapos ang normalisasyon ng antas ng transaminase, dahil sa kasong ito ang isang dosis na lumalampas sa isang baseline ay maaaring makamit sa isang makabuluhang bilang, kung ang titration ay mas mabagal. Sa panahon ng mga klinikal na pagsubok ay walang mga nakamamatay na kinalabasan na dulot ng hepatitis. Ang tacrine ay dapat gamitin nang may pag-iingat sa supraventricular disorder ng ritmo ng puso at sakit ng peptic ulcer, habang pinapataas ng gamot ang parasympathetic activity.

Side Effects

Kadalasan, ang tacrine ay nagiging sanhi ng mga side effect mula sa gastrointestinal tract. Kasama rito ang mga di-expepsia, pagduduwal, pagsusuka, pagtatae, anorexia, sakit sa tiyan. Kapag kinukuha ang gamot, kinakailangan na regular na masubaybayan ang aktibidad ng transaminases para sa napapanahong pagtuklas ng patolohiya sa atay, ngunit madalas na ito ay nananatiling walang kadahilanan. Kahit na ang dalas ng maraming mga side effect sa mga pasyente na tumatanggap ng tacrine ay katulad ng kanilang dalas sa grupo ng kontrol ng ginagamot na placebo, ang exit mula sa pag-aaral ay mas karaniwan sa grupo na tumatanggap ng test drug.

Mga Pakikipag-ugnayan ng Gamot

Sa kombinasyon ng tacrine na may theophylline o cimetidine, ang mga serum na konsentrasyon ng parehong mga droga ay nadagdagan, habang ang mga ito ay metabolized ng enzyme CYP1A2. Ang Tacrine ay nagpipigil sa aktibidad ng butylcholinesterase, isang enzyme na nagsisiguro sa pagkasira ng succinylcholine, na maaaring pahabain ang epekto ng mga relaxation ng kalamnan.

[4]

Dosing

Ang Takrin ay maaaring inireseta lamang pagkatapos ng maingat na pisikal na pagsusuri at pagpapasiya ng aktibidad ng hepatikong transaminases. Ang paggamot ay nagsisimula sa isang dosis ng 10 mg 4 na beses sa isang araw, pagkatapos ay nadagdagan bawat 6 na linggo ng 10 mg upang makamit ang isang dosis ng 40 mg 4 na beses sa isang araw. Ang titration ay maaaring limitado sa pamamagitan ng mga side effect mula sa gastrointestinal tract, nadagdagan na mga antas ng transaminase o iba pang mga epekto. Ang pagpapaubaya ng gamot ay maaaring mapabuti kung kinuha sa pagkain, ngunit ang bioavailability ay nabawasan ng 30-40%. Sa isang pagtaas sa antas ng transaminases, ang isa pang pagtaas ng dosis ay hindi isinasagawa, at kung minsan ay kinakailangan ang pagbawas ng dosis. Kung ang paggamit ng tacrine ay hindi na ipagpapatuloy ng higit sa 4 na linggo, pagkatapos ay ang paggamot ay maipagpatuloy na may dosis na 10 mg 4 beses sa isang araw.

Pagsubaybay sa atay at reassignment

Kung ang pasyente tolerates ang reception tacrine, nang walang isang makabuluhang pagtaas sa hepatic antas transaminase (sa antas ng alanine aminotransferase (ALT) ay hindi lumampas sa itaas na limitasyon ng normal sa higit sa 2 beses) ay inirerekomenda upang matukoy ang ALT 1 sa bawat 2 linggo para sa 16 linggo, pagkatapos 1 oras bawat buwan para sa 2 buwan, at pagkatapos - minsan sa 3 buwan. Kung lumampas ang antas ng ALT sa itaas na limitasyon ng pamantayan sa pamamagitan ng 2-3 beses, inirerekomenda na magsagawa ng lingguhang pag-aaral na ito. Kung ALT antas sa ibabaw ng itaas na limitasyon ng normal na 3-5 beses, ito ay kinakailangan upang mabawasan ang dosis ng tacrine sa 40 mg araw-araw at lingguhang upang subaybayan ang aktibidad ng mga enzymes. Kapag ang normalisasyon ng ALT titration dosis ay maaaring maipagpatuloy, na may mga aktibidad transaminase ay dapat na tinutukoy sa pamamagitan ng 1 sa bawat 2 linggo. Kung ALT antas ay lumampas sa itaas na limitasyon ng normal sa 5 beses, dapat mong ihinto ang pagkuha ng mga bawal na gamot at patuloy na subaybayan para sa paglitaw ng mga posibleng palatandaan ng nakakalason hepatitis. Gamit ang pag-unlad ng paninilaw ng balat (kabuuang antas ng bilirubin sa gayon ay sa pangkalahatan ay mas malaki kaysa sa 3 mg / dl) o sobrang sensitibo sintomas (halimbawa, lagnat) paggamot ay dapat tacrine ay ganap na ipagpapatuloy nang walang karagdagang pagbabagong-buhay. Sa pag-aaral ng hepatotoxicity ng tacrine epekto sa 88% ng mga pasyente na magagawang upang ipagpatuloy ang pagkuha ng mga bawal na gamot, at sa 72% ng mga kaso ay umabot sa isang mas mataas na dosis kaysa sa isa na kung saan ang gamot ay hindi na ipinagpatuloy.

Sa pagpapatuloy ng pagkuha takarin, ang antas ng enzymes sa dugo ay dapat na tinutukoy linggu-linggo. Pagkatapos ng normalisasyon ng aktibidad ng transaminases, ang paggamit ng tacrine ay binago sa isang dosis na 10 mg 4 beses sa isang araw. Pagkatapos ng 6 na linggo, ang dosis ay maaaring tumaas, kung walang malubhang epekto, at ang antas ng transaminase ay hindi lalampas sa tatlong beses at sa itaas na limitasyon ng pamantayan. Matapos ang normalisasyon ng antas ng transaminases, ang pagpapatuloy ng paggamot ay pinahihintulutan kahit sa mga kaso kung saan lumalampas ang antas ng ALT sa itaas na limitasyon ng pamantayan hanggang sa 10 beses. Gayunpaman, kapag ang hypersensitivity sa tacrine, na ipinakita ng eosinophilia o granulomatous hepatitis, hindi pinapayagan ang muling pangangasiwa ng gamot.

[5], [6], [7], [8]

Therapeutic effect ng tacrine

Ang Tacrine ay maaaring pahabain ang pag-asa sa buhay para sa mga pasyente na may sakit na Alzheimer at bawasan ang pangangailangan na ilagay ang pasyente sa mga pasilidad sa pangangalaga. Dalawang-taon na pagmamasid ng 90% ng 663 mga pasyente na lumahok sa isang 30-linggo klinikal na pagsubok ng tacrine, ay nagpakita na ang mga taong kinuha 80 mg ng tacrine bawat araw posibilidad ng kamatayan o pagkakalagay sa institutional pag-aalaga ay mas mababa kaysa sa mga pasyente , na nagkuha ng mas mababang dosis ng gamot - odds ratio> 2.7. Kahit na ang kawalan ng isang grupo ng kontrol ay nagpapahirap sa pangkalahatan ang mga resulta, ang pag-asa ng epekto sa dosis ay nagpapatunay sa kanila.

[9], [10], [11],

Donnezil

Donepezil hydrochloride (2,3-dihydro-5,6-demethoxy-2 [[1- (phenylmethyl) -4-piperidine] methyl] -1H-Inden-1-monohydrochloride), ay naging pangalawang acetylcholinesterase inhibitors pinapayagan sa Estados Unidos para sa paggamit na may Alzheimer's disease. Nito kalamangan sa tacrine ay ang posibilidad ng isang solong dosis sa bawat araw, walang makabuluhang hepatotoxic epekto at ang pangangailangan upang regular na masubaybayan ang aktibidad ng mga enzymes sa suwero. Bilang karagdagan, hindi na kailangan para sa isang pang-matagalang dosis titration at paggamot, maaari mong agad na simulan na may therapeutic dosis. Sa vitro donepezil relatibong pili pagharang acetylcholinesterase at mas mababa epekto sa butilholinesterazu.

Pharmacokinetics

Kapag pinangangasiwaan, ang bioavailability ng donepezil ay umabot sa 100%, at ang paggamit ng pagkain ay hindi nakakaapekto nito. Ang konsentrasyon ng bawal na gamot sa plasma ay umabot sa isang peak na 3-4 oras matapos ang paglunok sa isang matatag na dami ng pamamahagi ng 12 l / kg. Ang Donepezil ay 96% na nakagapos sa mga protina ng plasma, higit sa lahat sa albumin (75%) at acidic a1-glycoprotein (21%). Ang isang matatag na antas sa plasma ay naabot pagkatapos ng 15 araw, na may posibilidad na 4-7-fold increase sa donepezil concentration. Ang half-elimination period ay 70 oras. Donepezil ay metabolized sa atay sa pamamagitan ng enzymes CYP3D4 at CYP2D6 at ay subjected sa glucuronization. Bilang resulta, dalawang aktibong metabolite ang nabuo, dalawang di-aktibong metabolite at maraming maliliit na metabolite - lahat ay na-excreted sa ihi. Ayon sa tagagawa, ang sakit sa atay (halimbawa, di-umuunlad na alcoholic cirrhosis) ang hepatic clearance ng bawal na gamot ay nabawasan ng 20% kumpara sa mga malulusog na indibidwal. Sa mga sakit sa bato, ang pagbabago ng donepezil ay hindi nagbabago.

Pharmacodynamics

Ang Donepezil ay isang uncompetitive reversible inhibitor ng hydrolysis ng acetylcholine. Kaya, ito ay karaniwang pinatataas ang synaptic na konsentrasyon ng neurotransmitter na ito sa utak. Ang Donepezil ay mas aktibong nagpipigil sa acetylcholinesterase kaysa sa tacrine, at 1250 beses na mas epektibong bloke ang acetylcholinesterase kaysa sa butylcholinesterase. Mayroong linear correlation sa pagitan ng dosis na kinuha sa loob (1-10 mg / araw) at ang konsentrasyon ng gamot sa plasma.

Mga klinikal na pagsubok

Kahusayan ng paglala ng mga sintomas ng hika ay nagpakita sa ilang mga klinikal na pagsubok sa 12-linggong double-bulag placebo-kinokontrol na pag-aaral sa mga pasyente na may probable diyagnosis ng Alzheimer donepezil sa isang dosis ng 5 mg / araw sapilitan ng isang makabuluhang pagpapabuti sa ADAS-Cog (Alzheimer Disease Assessment Scale / Cognitive subscale - Alzheimer's score / cognitive subscale scale) kumpara sa placebo. Kapag gumagamit ng mas mababang dosis (1 mg at 3 mg bawat araw), walang makabuluhang epekto ang naobserbahan. Sa isa pang 12-linggong double-bulag placebo-kinokontrol na pagsubok ng donepezil sa dosis ng 5 mg at 10 mg sanhi ng isang makabuluhang pagpapabuti sa ADAS-Cog kumpara sa placebo. Ang mga pagkakaiba sa pagitan ng mga grupo na kumukuha ng 5 mg at 10 mg ng gamot ay hindi makabuluhan sa istatistika. Kapag ang muling pagsusuri pagkatapos ng 3-linggong panahon ng pagkaagnas, ang nakakagaling epekto ng donepezil ay hindi nakita. Sa pamamagitan ng dulo ng 12 linggo sa mga pasyente ginagamot sa donepezil, ito ay din ng kahalagahang pang-istatistika (kapag kumpara sa placebo group) na pagpapabuti scale CIVIC-Plus, na kung saan ay nagbibigay-daan sa doktor upang suriin ang klinikal na impression bilang isang resulta ng pag-uusap na may mga pasyente at caregiver harapin ang mga ito.

Ang epektibong donepezil ay ipinakita sa isang 30-linggo na pag-aaral na tinasa ang katayuan ng mga pasyente sa mga antas ng ADAS at CIVIC-Plus. Sa unang 24 na linggo, ang pag-aaral ay ibinigay para sa aktibong paggamot at pinangangasiwaan ng isang double-blind, placebo-controlled na prinsipyo, ang huling 6 na linggo bilang isang wash-off na panahon na nakaayos ayon sa isang bulag na prinsipyo na kontrolado ng placebo. Ang mga pasyente ay sapalarang itinalaga sa tatlong grupo, ang isa sa kung saan mayroon silang donepezil sa isang dosis ng 5 mg / araw, sa iba pang mga - 10 mg / araw (linggo pagkatapos matanggap 5 mg / araw), ang ikatlong - placebo. Sa pagtatapos ng 24 na linggo, nagkaroon ng makabuluhang istatistika (kumpara sa placebo) sa mga antas ng ADAS-Cog at CIVIC-Plus sa parehong grupo ng mga pasyente na kumukuha ng donepezil. Walang mga makabuluhang pagkakaiba sa pagitan ng mga pasyente na kumukuha ng 5 mg at 10 mg ng donepezil. Gayunpaman, sa pagtatapos ng 6-linggo na bulag na wash-out period, walang makabuluhang pagkakaiba sa pagitan ng mga pasyente na kumukuha ng donepezil at placebo ayon sa ADAS-Cog. Ipinakikita nito na ang donepezil ay hindi nakakaapekto sa kurso ng sakit. Ang direktang pag-aaral ng tacrine at donepezil ay hindi isinasagawa, ngunit ang pinakamataas na antas ng pagpapabuti sa ADAS-Cog na may donepezil ay mas mababa kaysa sa tacrine.

Mga problema na nauugnay sa paggamit ng gamot

Ang Donepezil ay walang hepatotoxic effect. Dahil donepezil Pinahuhusay ang aktibidad ng parasympathetic sistema, pag-iingat ay dapat na exercised kapag pagbibigay ng gamot sa mga pasyente na may supraventricular puso ritmo, kabilang ang sakit sinus sindrom. Dahil sa parasympatomimetic effect, ang donepezil ay maaaring magdulot ng dysfunction ng gastrointestinal tract at madagdagan ang acidity ng juice ng gastric. Ang paggamot donepezil dapat na malapit na subaybayan ang mga pasyente pagkuha ng non-steroidal anti-namumula drugs (NSAIDs), at magkaroon ng isang kasaysayan ng peptiko ulsera sakit, dahil sa ang panganib ng Gastrointestinal dumudugo. Kapag ang pagkuha ng 10 mg bawat araw, pagduduwal, pagtatae at pagsusuka ay madalas na sinusunod kaysa sa pagkuha ng 5 mg bawat araw.

Side Effects

Ang pinaka-karaniwang epekto ng donepezil ay ang pagtatae, pagkahilo, hindi pagkakatulog, pagsusuka, kram, pagkapagod at anorexia (Talahanayan 9.6). Karaniwan ang mga ito ay madali at pumunta sa pagpapatuloy ng paggamot. Ang mga epekto ay mas karaniwan sa mga kababaihan at matatanda na mga pasyente. Ang pagduduwal, pagtatae at pagsusuka ay ang pinaka-karaniwang epekto ng donepezil, na siyang sanhi ng pagtigil ng paggamot. Sa isa sa mga pag-aaral na nabanggit sa itaas, ang mga pasyente na kumukuha ng 10 .mg kada araw (dati nang kinuha nila 5 mg / araw sa isang linggo) ay mas malamang na tanggihan ang paggamot kaysa sa mga pasyente na kumukuha ng 5 mg bawat araw. Sa bukas na yugto ng pag-aaral ng pagtaas ng dosis ng hanggang sa 10 mg / araw sa paglipas ng 6 na linggo nablyudalisrezhe inilarawan side effect kaysa sa kanilang mabilis na titration rate ay ang parehong bilang na uy mga pasyente na itinuturing na may 5 mg / araw.

Mga Pakikipag-ugnayan ng Gamot

Sa vitro pag-aaral ipakita na ang isang makabuluhang bahagi ng mga natanggap na gamot binds sa plasma protina at maaaring halinhan ng iba pang mga bawal na gamot (furosemide, warfarin, digoxin) mula sa kanilang pakikipagtulungan sa mga protina. Gayunpaman, kung ang hindi pangkaraniwang bagay na ito ng clinical significance ay nananatiling hindi maliwanag. Ang isyu na ito ay napakahalaga, dahil maraming mga pasyente na may Alzheimer's disease sabay na kumuha ng ilang mga gamot. Kahit na ang mga tagagawa ay nagsasabi na ang donepezil nagbubuklod sa mga puti ng itlog ay hindi nakakaapekto furosemide, warfarin o digoxin, ito ay nananatiling hindi maliwanag kung paano ang pagkilos dopenezila sa mga pasyente na may nutritional deficiencies o cachexia. Produksyon ng kumpanya din ang mga ulat na dopenezil Wala pang makabuluhang epekto sa pharmacokinetic epekto ng warfarin, theophylline, cimetidine, digoxin, habang kinukumpirma ang posisyon data ay hindi ibinigay. Dahil sa pagbangkulong ng butylcholinesterase, ang pagkilos ng succinylcholine ay posible. Gamot na pagbawalan CYP2D6 at CYP3A4, maaaring pagbawalan ang metabolismo ng donepezil, na hahantong sa mas mataas na mga antas ng suwero ng parehong compounds. Sa kaibahan, ang mga inducers CYP2D6 o CYP3A4 ay maaaring dagdagan ang pag-aalis ng donepezil.

Dosing at application

Available ang Donepezil sa mga tablet na naglalaman ng 5 mg at 10 mg ng dopenesyl hydrochloride. Inirerekomenda na simulan ang paggamot na may dosis na 5 mg isang beses sa isang araw. Upang mabawasan ang mga epekto na nangyari laban sa background ng peak concentration ng gamot, kadalasang inireseta ito sa gabi, habang ang peak concentration sa plasma ay bumaba sa oras ng pagtulog. Ang mga resulta ng mga klinikal na pagsubok ay hindi pinapayagan upang lubos na malutas ang tanong kung ito ay kapaki-pakinabang upang madagdagan ang dosis ng donepezil mula 5 hanggang 10 mg bawat araw. Kahit na walang makabuluhang pagkakaiba sa istatistika sa bisa ng dalawang dosis na ito, ang isang trend patungo sa isang mas mataas na dosis kahusayan ng 10 mg / araw kumpara sa isang dosis ng 5 mg / araw ay nabanggit. Ang pasyente at ang doktor ay dapat magkasamang magpasiya kung makatwiran upang madagdagan ang dosis ng gamot hanggang 10 mg / araw. Ang half-elimination period ay 70 oras, ngunit ang tagapagpahiwatig na ito ay natukoy sa mga kabataan, at ang mga katulad na pag-aaral ay hindi isinasagawa sa mga matatanda. Dahil ang mga pagbabago sa pharmacokinetic at pharmacodynamic sa mga matatandang pasyente ay maaaring humantong sa isang pagtaas sa half-elimination period ng bawal na gamot, sa mga pasyente ng pangkat na ito ng edad mas mainam na gumamit ng dosis na 5 mg / araw. Ipinapakita ng karanasan na ang pagdaragdag ng dosis mula sa 5 mg hanggang 10 mg bawat araw ay dapat gawin nang wala pang mas maaga kaysa 4-6 na linggo, maingat na pagmamasid sa therapeutic at posibleng epekto.

[12], [13], [14], [15]

Galantamine

Competitive reversible inhibitor ng acetylcholinesterase, na hindi nakakaapekto sa butyrylcholinesterase. Bilang karagdagan, dahil sa allosteric effect, ito ay nakadaragdag sa sensitivity ng nicotinic cholinergic receptors. Sa multicenter trials sa US at Europe, ipinakita na ang gamot sa dosis na 16 mg / araw at 24 mg / araw ay nagpapabuti sa antas ng ADAS, na nagpapakita ng estado ng pagsasalita, memorya, at mga function ng motor. Ang mga epekto ay sinusunod sa 13% ng mga pasyente na kumukuha ng 16 mg / araw, at sa 17% ng mga pasyente na kumukuha ng 24 mg / araw. Sa kasalukuyan, ang paggamit ng gamot sa Alzheimer's disease ay inaprobahan ng FDA.

[16], [17], [18], [19]

Rivastigmine

Ang "pseudo-invertible" carbamate inhibitor ng cholinesterase na may pumipili na pagkilos sa rehiyon ng hippocampus at ang cortex ng utak. Sa isang 26-linggo, double-blind, placebo-controlled na pag-aaral, ang gamot ay mas epektibo kaysa sa placebo, pagkakaroon ng kapaki-pakinabang na epekto sa memorya at iba pang mga function ng pag-iisip, pati na rin ang pang-araw-araw na gawain ng pasyente. Ang mas mataas na dosis (6-12 mg / araw) ay may mas makabuluhang epekto kaysa sa mas mababang dosis (1-4 mg). Ang huling sa isa sa mga pag-aaral sa pagiging epektibo ay hindi naiiba mula sa placebo. Karaniwang nagsisimula ang paggamot na may dosis na 1.5 mg 2 beses sa isang araw, pagkatapos ay maaaring sunud-sunod na nadagdagan sa 3 mg 2 beses sa isang araw, 4.5 mg 2 beses sa isang araw, 6 na mg 2 beses sa isang araw, na isinasaalang-alang ang epekto. Ang agwat sa pagitan ng pagtaas sa dosis ay dapat na hindi bababa sa 2-4 na linggo. Ang mga epekto (kabilang ang pagbaba ng timbang) ay nakasaad sa halos kalahati ng mga pasyente na tumatanggap ng mataas na dosis ng gamot, at sa 25% ng mga kaso na kinakailangan upang kanselahin ito.

Memantine - amantadine hinangong, mababang affinity noncompetitive NMDA receptor antagonist at moduleitor ng glutamatergic transmission. Sa double-bulag, placebo-kinokontrol na pag-aaral ay pinapakita na Alzheimer pasyente na may katamtaman sa malubhang demensya sa mga pasyente pagtanggap ng memantine ay nabanggit pagbagal ng paglala ng nagbibigay-malay depekto, dagdagan ang pagganyak, motor na aktibidad, sambahayan pagsasarili ng mga pasyente at bawasan ang pasanin sa mga tagapag-alaga para sa kanila. Ang paunang dosis ng memantine - 5 mg / araw, sa mga tuntunin ng nito week tumaas sa 10 mg / araw, sa loob ng 2-3 linggo na may maliit na epekto - hanggang sa 20 mg / araw. Sa kasunod na dosis, kung kinakailangan, maaaring tumaas sa 30 mg / araw.

Pang-eksperimental na mga pamamaraan ng pharmacological sa paggamot ng sakit na Alzheimer

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Cholinesterase inhibitors

Ang physostigmine ay isang reversible cholinesterase inhibitor ng maikling pagkilos, na nangangailangan ng madalas na pangangasiwa. Ang paggamit nito ay limitado sa madalas na mga epekto ng cholinergic sa paligid, tulad ng pagduduwal at pagsusuka. Ang isang long-acting form ng physostigmine para sa oral administration ay binuo, ang pagiging epektibo nito ay ipinapakita sa mga clinical trials ng Phase III, ngunit dahil sa mga madalas na epekto na kasalukuyang hindi ginagamit.

Eptastigmine - pang-kumikilos anyo ng physostigmine (geptilfizostigmin), na kung saan ay may ilang mga positibong epekto sa Alzheimer sakit, kahit na ang curve "dosis-tugon" ay isang Baliktad Mag-U-hugis. Dahil sa mga madalas na epekto mula sa gastrointestinal tract, pati na rin ang ulat ng kaso ng agranulocytosis, ang gamot ay hindi inirerekomenda para gamitin sa Alzheimer's disease.

Ang metrionate ay isang hindi maibabalik na inhibitor ng acetylcholinesterase, katulad sa istraktura ng kemikal sa lason gas. Ang metrionate blocks acetylcholinesterase sa isang mas malawak na lawak kaysa sa butylcholinesterase. Sa kasalukuyan, ito ay ginagamit upang gamutin ang schistosomiasis. Sa Vivo ang gamot ay na-convert sa dichlorvos - isang long-acting inhibitor ng organic cholinesterase. Ang mga pag-aaral sa mga hayop ng laboratoryo at mga klinikal na maagang klinikal ay nagbunga ng magagandang resulta, ngunit dahil sa toxicity, ang gamot ay kasalukuyang hindi inaprubahan para gamitin sa sakit na Alzheimer.

[28], [29]

Muscarinic receptor agonists

Sa ngayon, limang uri ng mga muscarinic receptor (M1-M5) ang natukoy, na kasangkot sa kontrol ng mga pag-andar ng kognitibo at postural. Ang mga receptors ay conjugated sa G-protina at natagpuan sa utak at autonomic nervous system. Ang mga reseptor ng M1 ay pinaka-karaniwan sa mga bahagi ng utak na may pananagutan sa memorya at pag-aaral, at hindi apektado sa paglala ng sakit na Alzheimer. Ang mga reseptor ng M4 ay may partikular na interes, dahil ang kanilang density sa tserebral cortex sa Alzheimer ay nagdaragdag. Sa systemic administration, ang mga musoninic receptor agonist ay hindi makagaya sa normal na pulse stimulation ng mga receptor, na marahil ay ang dahilan ng pagbaba sa kanilang sensitivity (desensitization). Gayunman, ayon sa ilang mga pinagkukunan, ang pampalakas ng tonic ng mga receptor ay maaaring maging mahalaga sa mga proseso ng pansin at wakefulness. Ang mga klinikal na pag-aaral ng muscarinic receptor na mga agonist ay nagpakita na maaari silang magkaroon ng positibong epekto. Posible na ang mga gamot na ito ay maaaring maging mas kapaki-pakinabang sa isang huli na yugto ng sakit, kapag ang bilang ng presynaptic cholinergic neurons ay makabuluhang nabawasan, o kasama ng cholinesterase inhibitors.

Milamelin. Ang mga di-tiyak na porma ng mga agonistang muscarinic receptor, na nagpapabuti sa pag-uugali ng kognitibo sa modelo ng laboratoryo. Ang gamot ay mahusay na disimulado ng parehong malusog at may sakit na Alzheimer's disease. Milameline Kahit na ang dosis na kinakailangan para sa pagbibigay-buhay ng gitnang cholinergic sistema, mas mababang dosis ng pagbibigay ng pag-activate ng peripheral cholinergic sistema, kapag gumagamit ng bawal na gamot posibleng epekto tulad ng pagduduwal, pagsusuka, tiyan cramps masakit. Ang isang multicenter na pag-aaral ng milamelin sa Alzheimer's disease ay kasalukuyang nangyayari.

Xanomelin. Ang isang bahagyang agonist ng mga receptor ng M1 at M4. Ang mga pag-aaral ay nagpakita ng pangkaraniwang kasiya-siya sa gamot, ngunit sa ilang kaso, dahil sa mga epekto mula sa gastrointestinal tract at arterial hypotension, kinansela ang gamot. Sa Phase III trial, ang isang positibong epekto ng xanomelin sa mga "di-nagbibigay-malay" na mga sintomas ay ipinapakita. Ang form para sa transdermal administration ng paghahanda ay pinag-aralan din.

Nikotina

Ang mga nikotinic cholinergic receptors ay naglalaro rin ng isang mahalagang papel sa mga pag-andar sa pag-iisip. Pag-uugnay sa presynaptic receptors, ang nikotina ay nagpapabilis sa pagpapalabas ng acetylcholine at iba pang neurotransmitters na kasangkot sa mga proseso ng pag-aaral at memorya. Batay sa mga ito, maaari itong ipagpalagay na ang nikotinic receptor agonists ay maaaring maging epektibo sa Alzheimer's disease.

Sa tulong ng mga pag-aaral ng pathomorphological at functional neuroimaging sa mga pasyente na may sakit na Alzheimer, ang bilang ng mga nikotinic receptors ay nabawasan. Gamit ang appointment ng mga pasyente na may Alzheimer's disease ng nikotina, binabawasan nila ang bilang ng mga pakialam na mga pagkakamali. Sa paggamot ng nikotina, nabanggit ang epekto nito sa positibong katayuan. Ang nikotina ay maaaring ibibigay transdermally o intravenously. Maaaring ipagpalagay na habang dumadaan ang sakit, ang pagiging epektibo ng nikotina ay mababawasan - kahanay sa isang pagbaba sa bilang at sensitivity ng nikotinic receptors.

Mga mekanismo ng neuronal na kamatayan. Ang mga prospect para sa paggamot ng Alzheimer's disease ay nauugnay sa pag-unlad ng mga gamot na maaaring makaapekto sa mga mekanismo ng pinsala at pagkamatay ng neurons.

Ang iba pang paraan ay nakakaimpluwensya sa glu-

Tulad ng nabanggit na, ang pagpapahusay ng glutamatergic transmission ay maaaring magsulong ng pag-unlad ng apoptosis at cell death. Dahil dito, sa Alzheimer's disease, ang aniracetam at ampakines ay maaaring maging kapaki-pakinabang.

Aniracetam ay isang pyrrolidine derivative na nakakaapekto sa metabotropic at AMPA-sensitive glutamate receptors. Ang positibong modulasyon ng mga receptor na ito ay maaaring mapabilis ang cholinergic transmission. Sa mga hayop ng laboratoryo at mga taong may eksperimento na sapilitan sa pagpapahiwatig ng pag-iisip, pinahusay ng aniracetam ang pagganap ng mga pagsubok. Ang kakayahan ng aniracetam na positibong makaimpluwensiya sa pag-uugali ng kognitibo ay ipinapakita din sa ilang mga klinikal na pag-aaral, ngunit ang mga resulta ay hindi pa nakumpirma ng iba pang mga may-akda. Kapag ang pagkuha ng gamot, pagkalito, pagkapagod, pagkabalisa, pagkabalisa, hindi pagkakatulog at iba pang mga side effect ay nabanggit, ngunit hindi nila hinihingi ang gamot na hindi na ipagpapatuloy. Ang gamot ay walang makabuluhang epekto sa pagpapaandar ng atay.

Ampakines. Nakilala sa utak sa mga pasyente na may Alzheimer's disease, ang pagbaba sa bilang ng mga glugamate AMPA receptors ay maaaring humantong sa isang paglabag sa kaltsyum homeostasis at pinsala sa neurons. Ang mga Ampakines ay nakadaragdag sa aktibidad ng mga receptor ng AMPA at pinadali ang proseso sa pag-aaral at memory sa pamamagitan ng pagpapahusay ng pangmatagalang potentiation. Ang mga klinikal na pagsubok na kontrolado ng Placebo ng Phase II ampakines, na isinasagawa sa pakikilahok ng malusog na mga lalaking nasa hustong gulang, ay nagpahayag ng kakayahan ng mga droga upang mapabuti ang mabilis na pagpaparami. Sa kasalukuyan, ang kaligtasan at pagiging epektibo ng ampakin CX-516 ay patuloy na pinag-aralan.

Nangangahulugan na bawasan ang stress ng oxidative

Ang libreng radikal na oksihenasyon ay maaaring maging sanhi ng pinsala sa neurons sa BA at iba pang mga neurodegenerative na sakit. Bukod pa rito, ang mga libreng radikal ay maaaring mamagitan sa nakakalason na epekto ng beta-amyloid sa Alzheimer's disease (Pike, Cotman, 1996). Alinsunod dito, ang mga antioxidant na gamot ay maaaring maging epektibo sa hika.

Bitamina E at selegiline. Ang bitamina E at selegiline ay may epekto sa antioxidant. Sa isang dalawang-taon, double-bulag, placebo-kinokontrol na pag-aaral ay nagpakita na sa mga pasyente na may katamtaman sa malubhang sakit na Alzheimer (ayon sa mga klinikal na Dementia Rating Scale - Klinikal Dementia Rating Scale), bitamina E (2000 IU / araw) at selegelin (10 mg / araw) isa-isa at sa kumbinasyon ipagpaliban ang ilang mga kaganapan, ang mga pangyayari ng na kung saan ay nagsilbi bilang isang benchmark para sa pagsusuri ng ang pagiging epektibo ng: kamatayan, accommodation sa isang institusyon para sa pag-aalaga, ang pagkawala ng pag-andar na nauugnay sa self-catering. Ito ay hindi mapahusay ang epekto sinusunod na may isang kumbinasyon selegelina at bitamina E. Wala sa mga bawal na gamot o sa kanilang mga kumbinasyon ay hindi mapabuti ang nagbibigay-malay function na bilang kung ihahambing baseline o indeks sa mga pasyente ginagamot sa placebo.

Idebenon. Idebenone para sa kemikal istraktura na katulad ng ubikvinonu - intermediate produkto ng oxidative phosphorylation. Sa isang double bulag placebo-kinokontrol na pag-aaral ng idebenone sa dosis ng hanggang sa 360 mg / araw ay may positibong epekto sa mga pasyente na may Alzheimer sakit. Sa mga pasyente na itinuturing na may idebenone, pagkatapos ng 6 at 12 buwan ng paggamot, minarkahan sa pamamagitan ng isang mas kanais-nais na pagtatasa ng ang laki ng ADAS (kabilang ang nagbibigay-malay subscale ADAS-Cog), at isang mas mataas na marka sa Klinikal Global Impression kaysa sa mga pasyente pagtanggap ng placebo. Sa kasalukuyan sa US klinikal na pagsubok phase III pagsubok ng idebenone.

Extracts ng planta Ginkgo biloba, posibleng pagkakaroon ng antioxidant at anticholinesterase action, ay malawak na sinubukan sa Alzheimer's disease. Ipinakita ng ilang pag-aaral na maaari silang magkaroon ng katamtamang positibong epekto sa ilang mga pag-andar sa pag-iisip, ngunit medyo maliit ang epekto sa pangkalahatang kondisyon. Ang higit pang pananaliksik ay kailangan sa bisa ng mga gamot na ito. Mga blocker ng kaltsyum channel. Dahil disordered calcium homeostasis ay maaaring maging isa sa mga mekanismo ng pinsala at kamatayan ng mga neurons sa Alzheimer sakit ay clinically nasubukan Calcium channel blockers (kaltsyum antagonists).

Nimodipine. Ayon sa ilang mga ulat, ang nimodipine ay maaaring mapabuti ang proseso sa pag-aaral at memorya sa mga tao at mga laboratoryo hayop, bagaman ang mga resulta ay hindi pa nakumpirma ng iba pang mga may-akda. Posible na may pinipili ang pagiging sensitibo ng mga neuron sa isang tiyak na dosis ng nimodipine, depende sa pinakamainam na antas ng kaltsyum sa mga selula. Kaya, sa isang pag-aaral sa mga pasyente na may Alzheimer memory indeks (ngunit hindi sa iba pang mga nagbibigay-malay function) napabuti nang makatanggap nimodipine sa isang relatibong mababang dosis (90 mg / araw), samantalang ang isang mas mataas na dosis (180 mg / d) epekto ng bawal na gamot ay hindi naiiba mula sa epekto ng placebo.

Kadahilanan ng paglago ng ugat

Ang factor ng paglago ng nerve (NGF) ay isang sangkap na kinakailangan para sa kaligtasan ng buhay, pagbabagong-buhay at paggana ng cholinergic neurons. NGF ay transported sa pamamagitan ng neurons sa isang pabagu-bago direksyon at binds sa receptors sa nauuna basal rehiyon ng utak, ang hippocampus, at ang tserebral cortex. Ito ay humantong sa isang pagtaas sa synthesis ng acetylcholine sa pamamagitan ng pagdaragdag ng produksyon ng acetylcholine transferase, isang enzyme na nagbibigay ng synthesis ng neurotransmitter na ito. Ang mga neuroprotective properties ng NGF ay ipinahayag sa primates sa isang eksperimento sa neuronal pinsala. Sa isang klinikal na pag-aaral sa 3 pasyente na NGF injected intraventricularly, na minarkahan pagtaas sa tserebral daloy ng dugo, pinabuting pandiwang memorya, pagtaas ng density ng nicotinic receptors. Tila, ang NGF ay nag-uugnay sa estado ng mga nicotinic receptor at nakapagpapalakas ng metabolismo ng glucose sa utak. Subalit dahil hindi ito maaaring tumagos ang barrier ng dugo-utak, limitado ang klinikal na application nito. Ang paggamit ng mga sangkap na maaaring tumagos sa barrier ng dugo-utak at potentiate ang pagkilos ng endogenous NGF ay maaaring maging epektibo sa Alzheimer at iba pang mga neurodegenerative na sakit.

Estrogens

Estrogens ay maaaring maiwasan ang pagtitiwalag ng amyloid sa utak at upang i-promote ang kaligtasan ng buhay at paglago ng cholinergic neurons. Sa isang maliit na placebo-kinokontrol na pag-aaral ay nagpakita na ang pagkuha ng 17-P-estradiol para sa 5 linggo ay humantong sa pagpapabuti ng pansin at pandiwang memorya. Epidemiological data tuwiran kumpirmahin na estrogens ay maaaring ipagpaliban ang oras ng manipestasyon ng sakit na Alzheimer. Kapag prospective na pag-aaral ng isang malaking grupo ng mga kababaihan, 12.5% ng mga na kung saan kinuha estrogen kapalit therapy matapos menopos, ito ay nabanggit na ang mga kababaihan pagkuha ng estrogens, Alzheimer sakit na binuo sa ibang pagkakataon sa buhay kaysa sa mga kababaihan na hindi kumuha ng hormones. Ang kamag-anak na panganib ng pagbuo ng Alzheimer sakit sa mga kababaihan na ay hindi pagkuha estrogen matapos menopos, ay tatlong beses na mas mataas kaysa sa mga kababaihan pagkuha estrogen kapalit therapy - kahit na pagkatapos pagkontrol para sa etnisidad, edukasyon at genotype ALOE. Karagdagang confirmation ng positibong estrogen epekto ay natamo sa pag-iimbestiga ng mga retiradong mga kababaihan - mapapansin na ang mga kababaihan na kumuha ng estrogen, ang panganib ng pagbuo ng Alzheimer ng sakit ay mas mababa kaysa pleasures, na hindi nakatanggap ng hormone replacement therapy. Ang positibong resulta ay depende sa tagal ng administrasyon at ang dosis ng estrogen. Babae naghihirap mula sa Alzheimer sakit, sa mga pasyente na nakakatanggap ng estrogens minarkahan pagbawas sa ang kalubhaan ng mabagal na alon na aktibidad sa EEG, nadagdagan tserebral daloy ng dugo sa lugar ng motor cortex at saligan bahagi ng frontal cortex ng data SPECT. Sa mga babae na may sakit na Alzheimer sa 3 at 6 na linggo pagkatapos mong simulan ang pagkuha estrogen ay isang pagtaas ng MMSE pagtatantya (Mini-Mental Estado Examination - Isang maikling scale status mental). Gayunpaman, sa loob ng dalawang kamakailang mga placebo-kinokontrol, i-double-bulag na pagsubok ay nabigo upang kumpirmahin ang kakayahan ng estrogen upang mapabagal ang paglala ng sakit na Alzheimer.

[30], [31], [32], [33]

Pinagsamang paggamot

Dahil ang pathogenesis ng Alzheimer's disease ay mukhang multifactorial sa kalikasan, tila lohikal na gumamit ng kumbinasyon ng maraming gamot para sa paggamot nito. Ito ay posible na sa hinaharap sa paggamot ng sakit na Alzheimer ay gagamit ng isang pinagsamang (multimodal) diskarte, na katulad na kasalukuyang ginagamit sa paggamot ng Alta-presyon, sakit sa puso, kanser, at AIDS. Isang pag-aaral sa pag-aaral ng mga resulta ng isang 30-linggo na pagsubok ng tacrine ay nagpakita na ang isang mas mataas na pagpapabuti sa functional at nagbibigay-malay na pagganap ay nakasaad sa mga kababaihan na sabay na kumuha ng estrogens. May katibayan ng isang positibong epekto ng kumbinasyon ng mga inhibitor ng cholinesterase at glutamatergic memantine. Gayunpaman, ang isang prospective na pag-aaral ng mga kumbinasyon ng mga inhibitor ng cholinesterase na may estrogens, memantine o iba pang mga gamot ay magtatatag ng kanilang pagiging epektibo at inirekomenda bilang isang standard therapy. Ang kumbinasyon ng dalawa o higit pang mga gamot ay hindi laging humantong sa mas mataas na epekto. Halimbawa, kapag sinubukan bitamina E at selegiline ay ipinapakita na ang bawat isa sa mga formulations ay nakahihigit sa placebo sa isang bilang ng mga nasuri "noncognitive" tagapagpabatid, ngunit kapag pinagsama ang mga bawal na gamot karagdagang amplification epekto ay hindi sinusunod. Kumbinasyon therapy ng sakit na Alzheimer ay nagsasangkot hindi lamang ng isang kumbinasyon ng ilang mga gamot, ngunit din ng isang kumbinasyon drug therapy na may exposure sa psychosocial kadahilanan upang iwasto ang mga nagbibigay-malay at asal disorder na nagaganap sa Alzheimer sakit.

[34], [35], [36], [37], [38], [39], [40]