Pagsusuri ng genetic

Maaaring gamitin ang genetic testing kapag may panganib na magkaroon ng partikular na genetic disorder sa isang pamilya. Ang nasabing pagsusuri ay katanggap-tanggap lamang kapag ang genetic inheritance pattern ng disorder ay lubos na nauunawaan, ang epektibong therapy ay posible, at maaasahan, balido, lubhang sensitibo, partikular, at hindi nakakapinsalang mga pamamaraan ng pagsubok ay ginagamit. Ang pagkalat sa isang naibigay na henerasyon ay dapat sapat na mataas upang bigyang-katwiran ang pagsisikap na kasangkot sa pagsubok.

Ang genetic testing ay maaaring naglalayong tukuyin ang mga heterozygotes na nagdadala ng gene para sa isang recessive disorder ngunit hindi ito ipinapahayag (hal., Tay-Sachs disease sa Ashkenazi Jews, sickle cell anemia sa mga itim, thalassemia sa ilang etnikong grupo). Kung ang mag-asawang heterozygous ay mayroon ding heterozygote, ang mag-asawa ay nasa panganib na magkaroon ng apektadong anak.

Maaaring kailanganin ang pagsusuri bago lumitaw ang mga sintomas kung mayroong kasaysayan ng pamilya ng isang pangunahing minanang karamdaman na makikita sa bandang huli ng buhay (hal., Huntington's disease, kanser sa suso). Tinutukoy ng pagsubok ang panganib na magkaroon ng karamdaman, kaya ang isang tao ay maaaring gumawa ng mga hakbang sa pag-iwas sa ibang pagkakataon. Kung ang isang pagsubok ay nagpapakita na ang isang tao ay isang carrier ng disorder, maaari rin silang gumawa ng mga desisyon tungkol sa pagkakaroon ng mga supling.

Maaaring kabilang din sa pagsusuri sa prenatal ang amniocentesis, chorionic villus sampling, pagsusuri sa dugo ng umbilical cord, pagsusuri sa dugo ng ina, pagsusuri sa serum ng ina, o pagkakulong sa sanggol. Kasama sa mga karaniwang dahilan para sa pagsusuri sa prenatal ang edad ng ina (higit sa 35); isang family history ng isang disorder na maaaring masuri sa pamamagitan ng prenatal testing; abnormal na pagsusuri sa serum ng ina; at ilang mga sintomas na nangyayari sa panahon ng pagbubuntis.

Ang screening ng mga bagong silang ay nagbibigay-daan para sa paggamit ng prophylaxis (espesyal na diyeta o replacement therapy) para sa phenylpyruvic oligophrenia, galactose diabetes at hypothyroidism.

Paglikha ng genealogy ng pamilya. Malawakang ginagamit ng genetic counseling ang paglikha ng genealogy ng pamilya (family tree). Sa kasong ito, ginagamit ang mga karaniwang simbolo upang italaga ang mga miyembro ng pamilya at magbigay ng kinakailangang impormasyon tungkol sa kanilang kalusugan. Ang ilang mga karamdaman sa pamilya na may magkaparehong mga phenotype ay may ilang mga modelo ng mana.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Mga abnormalidad ng mitochondrial DNA

Ang mitochondrion ay naglalaman ng kakaibang bilog na chromosome na nagdadala ng impormasyon tungkol sa 13 protina, iba't ibang RNA, at ilang regulatory enzymes. Gayunpaman, ang impormasyon tungkol sa higit sa 90% ng mitochondrial proteins ay nakapaloob sa mga nuclear genes. Ang bawat cell ay naglalaman ng ilang daang mitochondria sa cytoplasm nito.

Ang mga karamdaman sa mitochondrial ay maaaring magresulta mula sa mga abnormalidad ng mitochondrial o mga abnormalidad ng nuklear na DNA (hal., mga pagkagambala, mga duplikasyon, mga mutasyon). Ang mga tissue na may mataas na enerhiya (hal., kalamnan, puso, utak) ay nasa partikular na panganib ng dysfunction dahil sa mga abnormalidad ng mitochondrial. Ang iba't ibang uri ng tissue dysfunction ay nauugnay sa mga partikular na mitochondrial DNA abnormalities.

Ang mga abnormalidad ng mitochondrial ay makikita sa maraming karaniwang mga karamdaman, tulad ng ilang uri ng sakit na Parkinson (na maaaring magdulot ng malawakang mitochondrial deletion mutations sa basal ganglia cells) at marami pang ibang uri ng muscle disorder.

Ang mga abnormalidad ng mitochondrial DNA ay natutukoy sa pamamagitan ng maternal inheritance. Ang buong mitochondria ay minana mula sa cytoplasm ng itlog, kaya lahat ng supling ng isang apektadong ina ay nasa panganib na magmana ng disorder, ngunit walang panganib na magmana ng disorder mula sa isang apektadong ama. Ang pagkakaiba-iba ng mga klinikal na pagpapakita ay isang panuntunan, na maaaring bahagyang ipaliwanag sa pamamagitan ng pagkakaiba-iba ng mga kumbinasyon ng mga minanang mutasyon at normal na mitochondrial genome (heteroplasm) ng mga selula at tisyu.

Mga karamdaman sa mitochondrial

Paglabag	Paglalarawan
Talamak na progresibong panlabas na ophthalmoplegia	Ang progresibong pagkalumpo ng mga extraocular na kalamnan, kadalasang nauunahan ng bilateral, simetriko, progresibong paglaylay, simula ng mga buwan o taon bago ang paralisis
Kearns-Sayre syndrome	Isang multisystem na variant ng chronic progressive external ophthalmoplegia na nagdudulot din ng cardiac block, retinal pigment degeneration, at CNS degeneration
Ang namamana na optic neuropathy ni Leber	Isang pasulput-sulpot ngunit madalas na nagwawasak na pagkawala ng paningin ng bilateral na kadalasang nangyayari sa pagdadalaga dahil sa isang solong puntong mutation sa mitochondrial DNA
Murph syndrome	Myoclonic seizure, magaspang na pulang hibla, dementia, ataxia at myopathy
Molasses Syndrome	Mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis at mga pag-atake na tulad ng stroke
Pearson's syndrome	Sideroblastic anemia, pancreatic insufficiency at progresibong sakit sa atay na nagsisimula sa mga unang buwan ng buhay at kadalasang nagtatapos sa pagkamatay ng bata

Mga depekto sa solong gene

Ang mga genetic disorder na sanhi ng isang depekto sa isang gene lamang ("Mendelian disorder") ay ang pinakasimpleng sinusuri at ang pinaka masusing pinag-aralan hanggang sa kasalukuyan. Inilarawan ng agham ang maraming partikular na karamdaman ng ganitong uri. Ang mga single-gene defect ay maaaring autosomal o X-linked, nangingibabaw o recessive.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Autosomal na nangingibabaw na katangian

Isang autosomal allele lamang ng isang gene ang kinakailangan upang ipahayag ang isang autosomal na nangingibabaw na katangian; nangangahulugan ito na parehong apektado ang heterozygote at ang homozygote ng abnormal na gene.

Sa pangkalahatan, ang mga sumusunod na patakaran ay nalalapat dito:

• Ang taong may sakit ay may sakit na magulang.
• Ang isang heterozygous na apektadong magulang at isang malusog na magulang ay may, sa karaniwan, ang parehong bilang ng mga apektado at malulusog na bata, ibig sabihin, ang panganib na magkaroon ng sakit ay 50% para sa bawat bata.
• Ang mga malulusog na anak ng isang maysakit na magulang ay hindi nagpapasa ng katangian sa kanilang mga supling.
• Ang mga kalalakihan at kababaihan ay nasa parehong panganib na magkaroon ng sakit.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Autosomal recessive na katangian

Ang isang autosomal recessive na katangian ay nangangailangan ng dalawang kopya ng abnormal na allele upang maipahayag. Sa ilang henerasyon, mataas ang porsyento ng heterozygotes (carriers) dahil sa isang initiator effect (ibig sabihin, ang grupo ay sinimulan ng ilang tao, isa sa kanila ay carrier) o dahil ang mga carrier ay may selective advantage (hal., heterozygosity para sa sickle cell disease ay nagpoprotekta laban sa malaria).

Sa pangkalahatan, nalalapat ang mga sumusunod na alituntunin ng mana:

• Kung ang malulusog na magulang ay may anak na may sakit, ang parehong mga magulang ay heterozygous at, sa karaniwan, isa sa apat sa kanilang mga anak ang magkakasakit, isa sa dalawa ay heterozygous, at isa sa apat ay malusog.
• Ang lahat ng mga anak ng apektadong magulang at ang genotypically normal na indibidwal ay phenotypically normal heterozygotes.
• Sa karaniwan, 1/2 ng mga anak ng isang taong may sakit at isang heterozygous carrier ay nahawaan, 1/3 ay heterozygous.
• Lahat ng anak ng dalawang maysakit na magulang ay magkakasakit.
• Ang mga kalalakihan at kababaihan ay pantay na nasa panganib ng impeksyon.
• Ang mga carrier ng heterozygote ay phenotypically normal ngunit ang mga carrier ng katangian. Kung ang katangian ay sanhi ng isang depekto sa isang partikular na protina (tulad ng isang enzyme), ang isang heterozygous na tao ay karaniwang may limitadong halaga ng protina na iyon. Kung kilala ang karamdaman, ang mga molecular genetic technique ay maaaring makilala ang mga heterozygous, phenotypically normal na mga indibidwal.

Ang mga kamag-anak ay mas malamang na magmana ng parehong mutant allele, kaya naman ang pag-aasawa sa pagitan ng malalapit na kamag-anak (consanguineous marriages) ay nagdaragdag ng posibilidad na magkaroon ng mga anak na may sakit. Sa isang pares ng magulang-anak o kapatid na babae, ang panganib na magkaroon ng may sakit na anak ay tumataas dahil sa pagkakaroon ng 50% ng parehong mga gene.

[ 13 ], [ 14 ]

X-linked nangingibabaw

Ang X-linked dominant traits ay dinadala sa X chromosome. Karamihan ay napakabihirang. Ang mga lalaki ay kadalasang mas malubhang apektado, ngunit ang mga babae na nagdadala lamang ng isang abnormal na allele ay apektado rin, ngunit hindi gaanong malala.

Sa pangkalahatan, nalalapat ang mga sumusunod na alituntunin ng mana:

• Ang isang taong may sakit ay ipinapasa ang katangian sa lahat ng kanyang mga anak na babae, ngunit hindi sa kanyang mga anak na lalaki; gayunpaman, kung ang isang maysakit na lalaki ay nagpakasal sa isang maysakit na babae, sila ay maaaring magkaroon ng isang may sakit na anak na lalaki.
• Ang mga apektadong heterozygous na babae ay nagpapasa ng katangian sa kalahati ng kanilang mga anak, anuman ang kasarian.
• Ang mga apektadong homozygous na babae ay nagpapasa ng katangian sa lahat ng kanilang mga anak.
• Dalawang beses na mas maraming maysakit na babae kaysa sa mga lalaki ang may taglay na katangian, maliban kung ito ay nagdulot ng kamatayan sa mga lalaki.

Ang X-linked dominant inheritance ay maaaring mahirap makilala mula sa autosomal dominant inheritance nang hindi gumagamit ng mga molecular test. Nangangailangan ito ng malalaking pedigree na may espesyal na atensyon sa mga anak ng mga apektadong magulang, dahil ang transmisyon ng lalaki-sa-lalaki ng katangian ay hindi kasama ang X-linkage (ipapasa lamang ng mga lalaki ang Y chromosomes sa kanilang mga anak). Ang ilang X-linked dominant disorder ay nagdudulot ng pagkamatay sa mga lalaki.

X-linked recessive gene

Ang X-linked recessive traits ay dinadala sa X chromosome.

Sa pangkalahatan, nalalapat ang mga sumusunod na alituntunin ng mana:

• Halos lahat ng pasyente ay lalaki.
• Ang mga heterozygous na babae ay karaniwang phenotypically normal, ngunit bilang mga carrier maaari nilang ipasa ang abnormalidad sa kanilang mga anak (gayunpaman, ang katangian ay maaaring kumakatawan sa isang bagong mutation sa katawan ng lalaki).
• Ang isang taong may sakit ay hindi kailanman ipinapasa ang katangiang ito sa kanyang mga anak.
• Ang lahat ng mga anak na babae ng isang maysakit na lalaki ay mga tagadala ng katangian.
• Ipinapasa ng isang babaeng carrier ang diyablo sa kalahati ng kanyang mga anak na lalaki.
• Ang katangian ay hindi naipapasa sa mga anak na babae ng isang carrier na ina (maliban kung minana nila ang katangian - tulad ng pagkabulag ng kulay - mula sa kanilang ama), ngunit kalahati sa kanila ay mga carrier.

Ang isang apektadong babae ay karaniwang may-ari ng abnormal na gene sa parehong X chromosomes (homozygous) para maipahayag ang katangian, ibig sabihin, dapat ay mayroon siyang apektadong ama at ina na may mutation sa alinman sa heterozygous o homozygous na paraan.

Paminsan-minsan, ang gene ay ipinahayag sa ilang mga lawak sa mga kababaihan na heterozygous para sa X-linked mutations, ngunit ang mga naturang babae ay bihirang maapektuhan ng malubhang bilang ng mga lalaki na mayroon lamang isang pares ng mga gene (hemizygous). Maaaring maapektuhan ang mga heterozygous na kababaihan kung mayroong structural chromosomal rearrangement (hal., X-autosome translocation, nawawala o nasirang X chromosome) o skewed X-inactivation. Ang huli ay nangyayari nang maaga sa pag-unlad at kadalasang nagsasangkot ng random ngunit balanseng hindi aktibo ng X chromosome na minana mula sa ama o ina. Minsan, gayunpaman, ang karamihan sa hindi aktibo ay nangyayari sa X chromosome na minana mula sa isang magulang; ang phenomenon na ito ay tinatawag na skewed X-inactivation.

Codominance

Sa codominant inheritance, ang phenotype ng heterozygotes ay iba sa phenotype ng parehong homozygotes. Ang bawat allele sa isang genetic locus ay karaniwang may natatanging epekto. Halimbawa, kinikilala ang codominance sa mga antigen ng pangkat ng dugo (hal., AB, MN), leukocyte antigens (hal., DR4, DR3), mga serum na protina na may iba't ibang electrophoretic mobility (hal., albumin, tactile globulin), at enzymatic na proseso (hal., paraoxonase).

[ 15 ], [ 16 ]

Multifactorial inheritance

Maraming mga katangian (tulad ng taas) ang ipinamahagi sa isang parabolic curve (isang normal na distribusyon); ang pamamahagi na ito ay pare-pareho sa polygenic na kahulugan ng isang katangian. Ang bawat katangian ay nagdaragdag o nagbabawas sa katangian, na independiyente sa iba pang mga gene. Sa distribusyon na ito, napakakaunting mga tao ang nasa sukdulan, at karamihan ay nasa gitna, dahil ang mga tao ay hindi nagmamana ng maraming salik na lahat ay kumikilos sa parehong direksyon. Ang iba't ibang salik sa kapaligiran na nagpapabilis o nagpapabagal sa resulta ay nakakatulong sa normal na pamamahagi.

Maraming mga karaniwang congenital disorder at mga sakit sa pamilya ang resulta ng multifactorial inheritance. Sa isang apektadong tao, ang karamdaman ay ang kabuuan ng mga genetic at environmental factor. Ang panganib na magkaroon ng katangian ay mas mataas sa mga first-degree na kamag-anak (na nagbabahagi ng 50% ng mga gene ng apektadong tao) kaysa sa mas malalayong kamag-anak, na malamang na magmana lamang ng ilang abnormal na gene.

Ang mga karaniwang sakit na dulot ng maraming salik ay kinabibilangan ng hypertension, atherosclerosis, diabetes, cancer, sakit sa spinal cord, at arthritis. Maraming partikular na gene ang maaaring masuri. Ang genetic predisposition factor, kabilang ang family history, biochemical, at molecular parameters, ay makakatulong na matukoy ang mga taong nasa panganib na magkaroon ng sakit upang makagawa ng mga hakbang sa pag-iwas.

Unconventional inheritance

Mosaicism. Ang mosaicism ay ang pagkakaroon ng dalawa o higit pang mga linya ng cell na naiiba sa genotype o phenotype ngunit nagmula sa parehong zygote. Ang posibilidad ng mutation ay mataas sa panahon ng cell division sa anumang malaking multicellular organism. Sa tuwing nahahati ang isang cell, tinatayang apat o limang pagbabago ang nagaganap sa genome. Kaya, ang anumang malaking multicellular na organismo ay may mga subclone ng mga cell na may bahagyang magkakaibang genetic makeup. Ang mga somatic mutations na ito—mga mutasyon na nangyayari sa panahon ng mitotic cell division—ay maaaring hindi magresulta sa isang malinaw na tinukoy na katangian o sakit, ngunit maaaring mauri bilang mga karamdaman na nagreresulta sa mga tagpi-tagping pagbabago. Halimbawa, ang McCune-Albright syndrome ay nagdudulot ng mga patchy dysplastic na pagbabago sa buto, mga abnormalidad ng endocrine gland, mga patchy pigmentary na pagbabago, at, napakabihirang, mga abnormalidad sa puso o hepatic. Kung ang gayong mutation ay nangyari sa lahat ng mga cell, ito ay magdudulot ng maagang pagkamatay, ngunit ang mga mosaic (chimeras) ay nabubuhay dahil ang mga normal na tisyu ay sumusuporta sa mga abnormal na tisyu. Minsan ang isang magulang na may nag-iisang gene disorder ay lumilitaw na may banayad na anyo ng sakit ngunit talagang isang mosaic. Maaaring mas matinding maapektuhan ang mga supling kung magmana sila ng embryonic cell na may mutation sa allele at samakatuwid ay may abnormalidad sa bawat cell. Ang Chromosomal mosaicism ay nangyayari sa ilang mga embryo at maaaring matukoy sa inunan sa pamamagitan ng chorionic villus sampling. Karamihan sa mga embryo at fetus na may mga chromosomal abnormalities ay kusang na miscarried. Gayunpaman, ang pagkakaroon ng mga normal na selula sa maagang pag-unlad ay maaaring suportahan ang ilang mga abnormalidad ng chromosomal, na nagpapahintulot sa sanggol na maisilang na buhay.

Genomic imprinting. Ang genomic imprinting ay ang differential expression ng genetic material depende sa kung ito ay minana sa ina o sa ama. Ang pagkakaiba sa expression ay nagreresulta mula sa differential activation ng gene. Ang genomic imprinting ay nakasalalay sa tisyu at yugto ng pag-unlad. Ang biallelic, o biparental, na pagpapahayag ng isang allele ay maaaring mangyari sa ilang mga tisyu, na may pagpapahayag ng allele na minana mula sa isang magulang na nagaganap sa ibang mga tisyu. Depende sa kung ang genetic na expression ay maternal o paternally minana, ang isang bagong sindrom ay maaaring magresulta kung ang gene ay genomically imprinted. Ang partikular na atensyon ay dapat bayaran sa genomic imprinting kung ang mga karamdaman o sakit ay nailipat sa mga henerasyon.

Uniparental disomy. Ang uniparental disomy ay nangyayari kapag ang dalawang chromosome ng isang pares ay minana sa isang magulang lamang. Ito ay napakabihirang at naisip na dahil sa trisomic escape. Nangangahulugan ito na ang zygote ay orihinal na mayroong tatlong chromosome, ngunit ang isa ay nawala, na nagreresulta sa disomy na pinag-uusapan sa isang-katlo ng mga kaso. Maaaring mangyari ang mga epekto ng pag-imprenta dahil walang impormasyon tungkol sa ibang magulang. Gayundin, kung may mga kopya ng parehong chromosome (isodisomy) na naglalaman ng abnormal na allele para sa isang autosomal recessive disorder, ang mga apektadong indibidwal ay nasa panganib na magkaroon ng disorder kahit na isang magulang lang ang nagdadala nito.

Triplet (trinucleotide) repeat disorders. Ang isang nucleotide triplet ay madalas na nangyayari at kung minsan ay maraming pag-uulit. Nangyayari na ang bilang ng mga triplet sa isang gene ay tumataas mula sa henerasyon hanggang sa henerasyon (ang isang normal na gene ay medyo kakaunti ang triplet na pag-uulit). Kapag ang isang gene ay naipasa mula sa isang henerasyon patungo sa susunod, o minsan bilang resulta ng paghahati ng selula sa katawan, ang triplet repeat ay maaaring lumaki at tumaas, na pumipigil sa gene na gumana nang normal. Ang pagtaas na ito ay maaaring matukoy sa pamamagitan ng molecular testing, ang ganitong uri ng genetic na pagbabago ay hindi karaniwan, ngunit nangyayari sa ilang mga karamdaman (hal., dystrophic myotonia, babasagin X mental retardation), lalo na ang mga kinasasangkutan ng central nervous system (hal. Huntington's disease).

Pag-asa. Ang pag-asa ay nangyayari kapag ang sakit ay may maagang yugto ng simula at mas malinaw sa bawat susunod na henerasyon. Ang pag-asa ay maaaring mangyari kapag ang magulang ay isang mosaic (chimera) at ang bata ay may kumpletong mutation sa lahat ng mga cell. Maaari rin itong magpakita mismo sa isang triplet na umuulit na pagpapalawak kung ang bilang ng mga pag-uulit, at samakatuwid ang kalubhaan ng pinsala sa phenotype, ay tumataas sa bawat kasunod na supling.