Genetic studies: indications, methods

Sa mga nakalipas na taon, ang pagtaas sa proporsiyon ng mga namamana na sakit sa pangkalahatang istraktura ng mga sakit ay naobserbahan. Sa bagay na ito, ang pag-aaral ng genetic na pananaliksik sa praktikal na gamot ay lumalaki. Kung walang kaalaman sa mga medikal na genetika, imposibleng epektibong ma-diagnose, ituturing, at maiwasan ang mga hereditary at mga sakit sa katutubo.

Ang namamana na predisposisyon ay malamang na likas sa halos lahat ng mga sakit, ngunit ang antas nito ay malaki ang pagkakaiba. Kung isaalang-alang natin ang papel na ginagampanan ng mga namamana na kadahilanan sa paglitaw ng iba't ibang sakit, maaari nating makilala ang mga sumusunod na grupo ng mga ito.

• Ang mga sakit, ang pinagmulan nito ay ganap na tinutukoy ng mga genetic na kadahilanan (pagkakalantad sa isang pathological gene); Kasama sa grupong ito ang mga monogenic disease, ang pamana nito ay napapailalim sa mga pangunahing tuntunin ng mga batas ni Mendel (mendelirovannye disease), at ang epekto ng panlabas na kapaligiran ay maaaring makaapekto lamang sa intensity ng ilang mga manifestations ng proseso ng pathological (mga sintomas nito).
• Ang mga karamdaman, na ang pangyayari ay tinutukoy sa pangunahin ng impluwensya ng panlabas na kapaligiran (mga impeksyon, pinsala, atbp.); Ang pagmamana ay maaari lamang impluwensyahan ang ilang mga dami ng mga katangian ng reaksyon ng katawan, matukoy ang mga kakaibang katangian ng proseso ng pathological.
• Ang mga sakit na kung saan ang pagmamana ay isang salik na sanhi, ngunit ang ilang mga manifestations ng panlabas na kapaligiran ay kinakailangan para sa pagpapahayag nito, ang kanilang mana ay hindi napapailalim sa mga batas ng Mendel (mga di-menstruating na sakit); Ang mga ito ay tinatawag na multi-toric.

Mga namamanang sakit

Ang pag-unlad ng bawat indibidwal ay ang resulta ng pakikipag-ugnayan ng genetic at environmental factors. Ang isang set ng mga gene ng tao ay itinatag sa panahon ng pagpapabunga at pagkatapos, kasama ang mga environmental factor, tinutukoy ang mga katangian ng pag-unlad. Ang katawan ng mga gene sa katawan ay tinatawag na genome. Ang genome sa kabuuan ay napaka matatag, ngunit sa ilalim ng impluwensiya ng pagbabago ng mga kondisyon sa kapaligiran maaaring may mga pagbabago dito - mutations.

Ang mga pangunahing yunit ng pagmamana ay mga gene (bahagi ng molekula ng DNA). Ang mekanismo ng paghahatid ng namamana impormasyon ay batay sa kakayahan ng DNA sa self-pagkopya (pagtitiklop). Ang DNA ay naglalaman ng genetic code (isang sistema para sa pagtatala ng impormasyon tungkol sa lokasyon ng mga amino acids sa protina gamit ang pagkakasunud-sunod ng pag-aayos ng nucleotides sa DNA at messenger RNA), na tumutukoy sa pag-unlad at metabolismo ng mga selula. Ang mga gene ay matatagpuan sa mga chromosome, ang mga elementong istruktura ng cell nucleus, na naglalaman ng DNA. Ang lugar na inookupahan ng isang gene ay tinatawag na locus. Monogenic diseases - monolocal, polygenic diseases (multifactorial) - multilocus.

Ang mga kromo (mga istruktura na hugis ng baras na nakikita sa isang ilaw na mikroskopyo sa nucleus ng cell) ay binubuo ng maraming libu-libong mga gene. Sa mga tao, ang bawat somatic, ibig sabihin, di-sekswal, ang cell ay naglalaman ng 46 chromosomes, na kinakatawan ng 23 pares. Ang isa sa mga pares - ang chromosomes sa sex (X at Y) - ang tumutukoy sa kasarian ng indibidwal. Sa nuclei ng somatic cell sa babae ay may dalawang X chromosomes, mga lalaki - isang kromosoma X at isa chromosome Y. Ang sex chromosomes ng mga tao heterologous: X chromosome mas malaking bilang ng mga gene na nilalaman nito, pati na ang mga responsable para sa pagtukoy ng kasarian, at para sa iba pang mga senyales ng mga organismo; Ang kromosoma Y ay maliit, may hugis na naiiba mula sa kromosoma X at nagdadala ng mga pangunahing genes na tumutukoy sa lalaki sex. Ang mga cell ay naglalaman ng 22 pares ng autosomes. Ang mga autosomal chromosome ng tao ay nahahati sa 7 mga pangkat: A (1, 2, 3 pares ng chromosomes), B (4, 5 pares), C (6, 7, 8, 9, 10,, 11-, 12th pares, pati na rin ang kromosoma X, katulad sa sukat sa chromosomes 6 at 7), D (13, 14, ika-15 pares), E (16, 17, ika-18 pares ), F (ika-19, ika-20 pares), G (21, 22 pares at Y chromosome).

Ang mga gene ay matatagpuan sa kahabaan ng mga chromosome linearly, at ang bawat gene ay sumasakop sa isang mahigpit na tinukoy na lugar (lokus). Ang mga gene na sumasakop sa homologous loci ay tinatawag na allelic. Ang bawat tao ay may dalawang alleles ng parehong gene: isa para sa bawat kromosoma ng bawat pares, maliban sa karamihan sa mga gene sa chromosomes X at Y sa mga lalaki. Sa mga kaso kung saan ang mga parehong alleles ay naroroon sa homologous regions ng chromosome, nagsasalita sila tungkol sa homozygosity, at kapag naglalaman ang mga ito ng iba't ibang mga alleles ng parehong gene, kaugalian na magsalita ng heterozygosity para sa gene na ito. Kung ang isang gene (allele) ay nagpapatupad ng epekto nito, na naroroon lamang sa isang kromosoma, ito ay tinatawag na nangingibabaw. Ang resessive gene ay ipinakita lamang kung ito ay nasa parehong mga miyembro ng chromosomal na pares (o sa isang kromosomang X sa mga lalaki o babae na may X0 genotype). Ang isang gene (at ang kaukulang katangian nito) ay tinatawag na X-linked kung ito ay matatagpuan sa kromosoma X. Ang lahat ng iba pang mga genes ay tinatawag na autosomal.

Makilala sa pagitan ng dominant at resessive inheritance. Sa kaso ng dominanteng mana, ang katangian ay nagpapakita mismo sa parehong mga homozygous at heterozygous na mga estado. Sa kaso ng resessive inheritance, ang phenotypic (isang hanay ng mga panlabas at panloob na mga tampok ng katawan) manifestations ay sinusunod lamang sa homozygous estado, habang sila ay wala sa heterozygosity. Posible rin ang isang dominanteng may kaugnayan sa sex o recessive na pamana; sa ganitong paraan, ang mga ugali na nauugnay sa mga gene na matatagpuan sa mga chromosome sa sex ay minana.

Kapag ang mga nangingibabaw na minanang sakit ay kadalasang nakakaapekto sa maraming henerasyon ng parehong pamilya. Sa pamamagitan ng recessive inheritance, ang isang nakatagong heterozygous carrier estado ng mutant gene ay maaaring umiiral sa loob ng mahabang panahon sa pamilya, at samakatuwid ang mga may sakit na mga bata ay maaaring ipanganak mula sa malulusog na mga magulang o kahit na sa mga pamilya na hindi nagkaroon ng sakit sa ilang mga henerasyon.

Ang namamana sakit ay batay sa gene mutations. Ang pag-unawa sa mga mutasyon ay imposible nang walang modernong pang-unawa sa terminong "gene". Sa kasalukuyan, ang genome ay itinuturing bilang isang multigenomic symbiotic construct na binubuo ng mga obligadong at opsyonal na elemento. Ang batayan ng mga obligadong elemento ay binubuo ng estruktural loci (genes), ang bilang at lokasyon kung saan sa genome ay pantay-pantay. Ang mga estruktural genes ay tumutukoy sa humigit-kumulang 10-15% ng genome. Kabilang sa terminong "gene" ang transcribed region: exons (ang aktwal na coding region) at introns (isang non-coding na rehiyon na naghihiwalay sa exons); at mga flanking sequence - pinuno, nauuna sa simula ng gene, at buntot na hindi nakasalin na rehiyon. Ang mga opsyonal na elemento (85-90% ng buong genome) ay ang DNA na hindi nagdadala ng impormasyon tungkol sa pagkakasunud-sunod ng mga amino acid ng mga protina at hindi mahigpit na kinakailangan. Ang DNA na ito ay maaaring lumahok sa regulasyon ng pagpapahayag ng gene, magsagawa ng mga function ng istruktura, dagdagan ang katumpakan ng homologous mating at recombination, at mag-ambag sa matagumpay na pagtitiklop ng DNA. Ang pakikilahok ng elektibo na mga elemento sa namamana na paghahatid ng mga character at ang pagbuo ng mutational pagkakaiba-iba ay napatunayan na ngayon. Ang ganitong komplikadong istruktura ng genome ay tumutukoy sa pagkakaiba-iba ng mutation ng gene.

Sa pinakamalawak na kahulugan, ang mutasyon ay isang matatag, minana na pagbabago sa DNA. Ang mutasyon ay maaaring sinamahan ng mga pagbabago sa istruktura ng mga chromosome na nakikita sa panahon ng mikroskopya: pagtanggal - pagkawala ng isang bahagi ng isang kromosoma; pagkopya - pagdodoble ng rehiyon ng kromosoma, pagpasok (pagbabaligtad) - pagkalagot ng rehiyon ng kromosoma, pag-ikot nito sa pamamagitan ng 180 ° at kalakip sa lugar ng pagkalupit; paglilipat - paghihiwalay ng isang bahagi ng isang kromosoma at kalakip nito sa isa pa. Ang ganitong mga mutasyon ay may pinakamalaking nakakapinsalang epekto. Sa ibang mga kaso, ang mga mutasyon ay maaaring kasangkot ang pagpapalit ng isa sa purine o pyrimidine nucleotides ng isang gene (mutations ng point). Ang mga mutasyong ito ay kinabibilangan ng: mutations ng missense (mutations na may pagbabago sa kahulugan) - kapalit ng mga nucleotides sa mga codon na may phenotypic manifestations; walang katwiran mutations (walang kahulugan) - substitutions nucleotide kung saan ang mga codon ng pagwawakas ay nabuo, bilang isang resulta, ang pagbubuo ng protina na naka-encode ng gene ay natapos nang maaga; Ang mutations ng splicing ay mga substitutions ng mga nucleotides sa junction ng exons at introns, na humahantong sa pagbubuo ng pinalawak na molecule ng protina.

Medyo kamakailan, ang isang bagong uri ng mutasyon ay nakilala - ang mga dynamic na mutasyon o pagpapalawak ng mga mutasyon na may kaugnayan sa kawalang-tatag sa bilang ng mga pag-ulit ng trinucleotide sa mga makabuluhang mahalagang bahagi ng mga gene. Maraming trinucleotide na inuulit na naisalokal sa mga transcribed o regulasyon na mga rehiyon ng mga gene ay nailalarawan sa pamamagitan ng isang mataas na antas ng pagkakaiba-iba ng populasyon, na kung saan walang mga phenotypic disorder ang sinusunod (iyon ay, ang sakit ay hindi bumubuo). Ang isang sakit ay bubuo lamang kapag ang bilang ng mga repetitions sa mga site na ito ay lumampas sa isang tiyak na kritikal na antas. Ang ganitong mga mutasyon ay hindi minana ayon sa batas ni Mendel.

Kaya, ang namamana na sakit ay mga sakit na dulot ng pinsala sa genome ng cell, na maaaring makaapekto sa buong genome, mga indibidwal na chromosome at maging sanhi ng mga sakit sa chromosomal, o makakaapekto sa indibidwal na mga gene at maging sanhi ng mga sakit sa gene.

Ang lahat ng namamana sakit ay maaaring nahahati sa tatlong malalaking grupo:

• monogenic;
• polygenic, o multifactorial, kung saan ang mutations ng maraming mga gene at di-genetic na mga kadahilanan ay nakikipag-ugnayan;
• chromosomal abnormalities, o abnormalities sa istraktura o bilang ng chromosomes.

Ang mga karamdaman na nauukol sa unang dalawang grupo ay madalas na tinatawag na genetiko, at ang ikatlong, chromosomal na sakit.

[1], [2], [3], [4]

Pag-uuri ng mga sakit sa namamana

Chromosomal	Monogenic	Multifactorial (polygenic)
Mga anomalya ng bilang ng mga chromosome sa sex: - Shereshevsky-Turner syndrome; - Kleinfelter syndrome; - Trisomy X syndrome; - Syndrome 47, XYY Autosome: - Down syndrome; - Edwards syndrome; - Patau syndrome; - bahagyang trisomy 22 Mga estruktural anomalya ng chromosomes: Pusa cry syndrome; 4p deletion syndrome; Syndromes ng microdeletion ng kalapit na mga gene	Autosomno-dominant: Marfan syndrome; von Willebrand disease; Anemia Minskskogo-Shophfara at iba pa Autosomal recessive: - phenylketonuria; - Galactosemia; - Cystic fibrosis, atbp. X-linked recessive: Hemophilia A at B; Myopathy Dushena; At iba pa Naka-link na dominanteng X: - Bitamina D-lumalaban rickets; - Kulay ng kayumanggi Ng enamel ng ngipin, atbp.	CNS: ilang anyo ng epilepsy, schizophrenia, atbp. Cardiovascular system: rayuma, hypertensive illness, atherosclerosis, atbp. Balat: atopic dermatitis, soryasis, atbp. Sistema ng paghinga: bronchial hika, allergic alveolitis, atbp. Sistema ng ihi: urolithiasis, enuresis, atbp. Ang sistema ng pagtunaw: peptic ulcer, ulcerative colitis, atbp.

Ang mga kromosoma sa karamdaman ay maaaring sanhi ng dami ng mga kromosomang abnormalidad (genomic mutations), pati na rin ang estruktural kromosoma na abnormalities (chromosomal aberrations). Sa clinically, halos lahat ng mga chromosomal na sakit ay nagpapakita ng kapansanan sa intelektwal na pag-unlad at maraming mga malformations sa katutubo, madalas na hindi tugma sa buhay.

Ang mga monogenic disease ay nagiging sanhi ng pagkasira sa mga indibidwal na mga gene. Ang karamihan ng mga namamana na metabolic sakit (phenylketonuria, galactosemia, mucopolysaccharidoses, cystic fibrosis, adrenogenital syndrome, glycogenosis, atbp.) Ay nabibilang sa monogenic diseases. Ang mga sakit sa monogenic ay minana ayon sa mga batas ng Mendel at maaaring nahahati sa autosomal na nangingibabaw, autosomal recessive at nakaugnay sa kromosoma X sa pamamagitan ng uri ng mana.

Ang mga multidactorial na sakit ay polygenic, dahil ang kanilang pag-unlad ay nangangailangan ng impluwensya ng ilang mga kadahilanan sa kapaligiran. Ang mga karaniwang sintomas ng multifactorial diseases ay ang mga sumusunod.

• Mataas na dalas sa populasyon.
• Binibigkas ang clinical polymorphism.
• Ang pagkakatulad ng mga clinical manifestations ng proband at ang susunod na kamag-anak.
• Mga pagkakaiba sa edad at kasarian.
• Mas maaga sa simula at ilang paglaki ng mga clinical manifestations sa mga pababang henerasyon.
• Variable therapeutic efficacy of drugs.
• Ang pagkakapareho ng clinical at iba pang mga manifestations ng sakit sa agarang pamilya at ang proband (ang koepisyent ng heritability para sa multifactorial disease ay lumampas sa 50-60%).
• Ang hindi pagkakapare-pareho ng mga batas ng mana sa mga batas ng Mendel.

Para sa klinikal na kasanayan, mahalaga na maunawaan ang kakanyahan ng terminong "congenital malformations", na maaaring maging single o multiple, namamana o magkakaiba. Ang mga namamana na sakit ay hindi maaaring maiugnay sa mga nagdadalang sakit na nangyari sa panahon ng mga kritikal na panahon ng embryogenesis sa ilalim ng impluwensya ng mga salungat na kapaligiran (physical, chemical, biological, atbp.) At hindi minana. Ang isang halimbawa ng naturang patolohiya ay maaaring maging congenital depekto sa puso, na kadalasang sanhi ng mga pathological effect sa panahon ng pagtula ng puso (trimester ng pagbubuntis), halimbawa, isang impeksyon sa viral, tropiko sa mga tisyu ng pagbuo ng puso; alcohol syndrome ng fetus, abnormal na pag-unlad ng mga limbs, tainga, bato, digestive tract, at iba pa. Sa ganitong mga kaso, ang mga genetic factor ay bumubuo lamang ng namamana na predisposisyon o nadagdagan ang pagkamaramdamin sa pagkilos ng ilang mga kadahilanan sa kapaligiran. Ayon sa WHO, ang mga abnormalidad sa pag-unlad ay nasa 2.5% ng lahat ng mga bagong silang; 1.5% ng mga ito ay sanhi ng pagkilos ng mga salungat na mga kadahilanan na exogenous sa panahon ng pagbubuntis, ang iba ay higit sa lahat ng isang genetic kalikasan. Ang pagkakaiba sa pagitan ng mga namamana at mga sakit sa katutubo na hindi minana ay malaking praktikal na kahalagahan sa paghula ng mga supling sa isang pamilya.

[5]

Mga pamamaraan ng diagnosis ng namamana sakit

Sa kasalukuyan, ang praktikal na gamot ay may isang buong arsenal ng mga diagnostic na pamamaraan na nagbibigay-daan upang makilala ang mga namamana sakit na may isang tiyak na posibilidad. Iba't ibang mga diagnostic sensitivity at pagtitiyak ng mga pamamaraan na ito - ang ilan ay nagpapahintulot lamang upang magmungkahi ng pagkakaroon ng sakit, ang iba ay may mahusay na katumpakan kilalanin ang mga mutasyon na nagpapatunay sa sakit o pagtukoy sa mga tampok ng kurso nito.

[6], [7], [8], [9]

Cytogenetic methods

Ang mga pamamaraan sa pananaliksik sa Cytogenetic ay ginagamit upang masuri ang mga sakit sa chromosomal. Kabilang dito ang:

• pananaliksik ng sex chromatin - pagpapasiya ng X- at Y-chromatin;
• Karyotyping (karyotype - isang kumbinasyon ng mga cell chromosome) - pagtukoy ng numero at istruktura ng chromosomes upang masuri ang mga sakit sa chromosomal (genomic mutation at chromosomal aberrations).

[10], [11], [12], [13],