Immunosuppressive therapy sa paglipat

Pinipigilan ng mga immunosuppressant ang pagtanggi sa graft at ang pangunahing tugon sa paglipat mismo. Gayunpaman, pinipigilan nila ang lahat ng uri ng immune response at gumaganap ng isang papel sa pagbuo ng maraming komplikasyon pagkatapos ng transplant, kabilang ang pagkamatay mula sa malubhang impeksyon. Maliban kapag ginamit ang HLA-identical grafts, ang mga immunosuppressant ay ginagamit nang pangmatagalan pagkatapos ng transplantation, ngunit ang mga paunang mataas na dosis ay maaaring i-tape sa loob ng ilang linggo pagkatapos ng pamamaraan, at pagkatapos ay ang mababang dosis ay maaaring ibigay nang walang katapusan maliban kung ang pagtanggi sa graft ay isang alalahanin.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Glucocorticoids

Ang mga mataas na dosis ay karaniwang ibinibigay sa oras ng paglipat, pagkatapos ay unti-unting binabawasan sa isang dosis ng pagpapanatili, na ibinibigay nang walang katapusan. Ilang buwan pagkatapos ng paglipat, ang mga glucocorticoid ay maaaring ibigay tuwing ibang araw; nakakatulong ito na maiwasan ang pagkabigo sa paglaki sa mga bata. Kung may panganib ng pagtanggi, ang pasyente ay bibigyan muli ng mataas na dosis.

Mga inhibitor ng calcineurin

Ang mga gamot na ito (cyclosporine, tacrolimus) ay humaharang sa proseso ng transkripsyon sa T-lymphocytes na responsable para sa paggawa ng mga cytokine, na nagreresulta sa pumipili na pagsugpo sa paglaganap at pag-activate ng T-lymphocytes.

Ang cyclosporine ay kadalasang ginagamit sa mga transplant ng puso at baga. Maaari itong ibigay nang nag-iisa, ngunit kadalasang ginagamit kasabay ng iba pang mga gamot (azathioprine, prednisolone), na nagpapahintulot na maibigay ito sa mas mababa, hindi gaanong nakakalason na mga dosis. Ang paunang dosis ay binabawasan sa isang dosis ng pagpapanatili sa lalong madaling panahon pagkatapos ng paglipat. Ang gamot na ito ay na-metabolize ng cytochrome P-450 3A enzyme, at ang mga antas ng dugo nito ay apektado ng maraming iba pang mga gamot. Ang nephrotoxicity ay ang pinaka-seryosong side effect; Ang cyclosporine ay nagdudulot ng vasoconstriction ng afferent (preglomerular) arterioles, na humahantong sa glomerular damage, hindi naitatama na glomerular hypoperfusion, at de facto chronic renal failure. Ang mga B-cell lymphoma at polyclonal B-cell lymphoproliferative disorder, na posibleng nauugnay sa Epstein-Barr virus, ay naiulat sa mga pasyente na tumatanggap ng mataas na dosis ng cyclosporine o mga kumbinasyon ng cyclosporine sa iba pang mga immunosuppressant na nagta-target ng T lymphocytes. Kabilang sa iba pang masamang epekto ang hepatotoxicity, refractory hypertension, tumaas na saklaw ng iba pang mga neoplasma, at hindi gaanong malubhang epekto (gingival hypertrophy, hirsutism). Ang mga antas ng serum cyclosporine ay hindi nauugnay sa bisa o toxicity.

Ang Tacrolimus ay kadalasang ginagamit sa kidney, liver, pancreas, at bituka transplant. Ang paggamot sa Tacrolimus ay maaaring magsimula sa oras ng paglipat o sa loob ng ilang araw pagkatapos. Dapat ayusin ang dosis batay sa mga antas ng dugo, na maaaring maapektuhan ng mga pakikipag-ugnayan sa iba pang mga gamot, tulad ng mga nakakaapekto sa mga antas ng cyclosporine. Maaaring maging kapaki-pakinabang ang Tacrolimus kung ang cyclosporine ay hindi epektibo o kung ang hindi matitiis na mga epekto ay bubuo. Ang mga side effect ng tacrolimus ay katulad ng sa cyclosporine, maliban na ang tacrolimus ay higit na nagdudulot ng diabetes; Ang gingival hypertrophy at hirsutism ay hindi gaanong karaniwan. Lumilitaw na mas karaniwan ang mga lymphoproliferative disorder sa mga pasyenteng tumatanggap ng tacrolimus, kahit ilang linggo pagkatapos ng paglipat. Kung nangyari ang mga ito at kinakailangan ang isang calcineurin inhibitor, ang tacrolimus ay itinigil at ang cyclosporine ay sinimulan.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Mga inhibitor ng metabolismo ng purine

Kasama sa grupong ito ng mga gamot ang azathioprine at mycophenolate mofetil. Ang paggamot na may azathioprine, isang antimetabolite, ay karaniwang nagsisimula sa oras ng paglipat. Karamihan sa mga pasyente ay pinahihintulutan ito hangga't ninanais. Ang pinaka-seryosong side effect ay ang bone marrow suppression at, mas madalas, hepatitis. Ang Azathioprine ay kadalasang ginagamit kasabay ng mababang dosis ng cyclosporine.

Ang Mycophenolate mofetil (MMF), isang precursor na na-metabolize sa mycophenolic acid, ay reversible na pumipigil sa inosine monophosphate dehydrogenase, isang enzyme sa guanine nucleotide pathway na ang rate-limiting substance para sa paglaganap ng lymphocyte. Ginagamit ang MMF kasabay ng cyclosporine at glucocorticoids sa mga transplant ng bato, puso, at atay. Ang pinakakaraniwang epekto ay leukopenia, pagduduwal, pagsusuka, at pagtatae.

Rapamycins

Ang mga gamot na ito (sirolimus, everolimus) ay humaharang sa isang pangunahing regulatory kinase sa mga lymphocytes, na nagreresulta sa pag-aresto sa cell cycle at pagsugpo sa tugon ng lymphocyte sa cytokine stimulation.

Ang Sirolimus ay karaniwang ibinibigay sa mga pasyente na may cyclosporine at glucocorticoids at pinaka-kapaki-pakinabang sa mga pasyente na may kabiguan sa bato. Kasama sa mga side effect ang hyperlipidemia, may kapansanan sa paggaling ng sugat, pagsugpo sa aktibidad ng red bone marrow na may leukopenia, thrombocytopenia at anemia.

Ang Everolimus ay karaniwang inireseta upang maiwasan ang pagtanggi sa transplant ng puso; ang mga side effect nito ay katulad ng sa sirolimus.

Immunosuppressive immunoglobulins

Kasama sa grupong ito ng mga gamot ang antilymphocyte globulin (ALG) at antithymocyte globulin (ATG), na mga fraction ng antiserum ng hayop na nakuha sa pamamagitan ng pagbabakuna sa kanila ng human lymphocytes o thymocytes, ayon sa pagkakabanggit. Pinipigilan ng ALG at ATG ang cellular immune response, kahit na ang humoral immune response ay nananatili. Ang mga gamot na ito ay ginagamit kasama ng iba pang mga immunosuppressant, na nagpapahintulot sa mga gamot na ito na gamitin sa mas mababa, mas nakakalason na mga dosis. Ang paggamit ng ALG at ATG ay nakakatulong na makontrol ang matinding pagtanggi, na nagpapataas ng rate ng graft survival; ang kanilang paggamit sa panahon ng paglipat ay maaaring mabawasan ang rate ng pagtanggi at payagan ang cyclosporine na maibigay sa ibang pagkakataon, na binabawasan ang nakakalason na epekto sa katawan. Ang paggamit ng mataas na purified serum fractions ay naging posible upang makabuluhang bawasan ang saklaw ng mga side effect (tulad ng anaphylaxis, serum sickness, glomerulonephritis na dulot ng antigen-antibody complex).

Monoclonal antibodies (mAbs, mAds)

Ang mga anti-T-lymphocyte mAbs ay gumagawa ng mas mataas na konsentrasyon ng mga anti-T-lymphocyte antibodies at mas mababang halaga ng iba pang serum na protina kaysa sa ALG at ATG. Sa kasalukuyan, ang tanging murine mAb na ginagamit sa klinikal na kasanayan ay OKTZ. Pinipigilan ng OKTZ ang T-cell receptor (TCR) na nagbubuklod sa antigen, na nagreresulta sa immunosuppression. Ang OKTZ ay pangunahing ginagamit upang gamutin ang mga talamak na yugto ng pagtanggi; maaari din itong gamitin sa panahon ng paglipat upang mabawasan ang insidente o sugpuin ang simula ng pagtanggi. Gayunpaman, ang mga benepisyo ng prophylactic administration ay dapat na timbangin laban sa mga potensyal na epekto, na kinabibilangan ng malubhang impeksyon sa cytomegalovirus at ang pagbuo ng neutralizing antibodies; inaalis ang mga epektong ito kapag ginamit ang OKTZ sa mga aktwal na yugto ng pagtanggi. Sa unang paggamit, ang OKTZ ay nagbubuklod sa TKP-CD3 complex, pinapagana ang cell at nagti-trigger ng pagpapalabas ng mga cytokine na humahantong sa lagnat, panginginig, myalgia, arthralgia, pagduduwal, pagsusuka, pagtatae. Ang paunang pangangasiwa ng glucocorticoids, antipyretics, antihistamines ay maaaring magpakalma sa kondisyon. Ang reaksyon sa unang pangangasiwa ay mas madalas kasama ang pananakit ng dibdib, dyspnea at wheezing, posibleng dahil sa pag-activate ng complement system. Ang paulit-ulit na paggamit ay humahantong sa pagtaas ng dalas ng B-cell lymphoproliferative disorder na dulot ng Epstein-Barr virus. Ang meningitis at hemolytic uremic syndrome ay hindi gaanong karaniwan.

Pinipigilan ng anti-IL-2 receptor mAbs ang paglaganap ng T-cell sa pamamagitan ng pagharang sa epekto ng IL-2, na itinago ng mga activated T lymphocytes. Ang Basiliximab at dacrizumab, dalawang humanized anti-T (HAT) antibodies, ay lalong ginagamit upang gamutin ang talamak na pagtanggi sa mga transplant ng bato, atay, at bituka; ginagamit din ang mga ito bilang pandagdag sa immunosuppressive therapy sa panahon ng paglipat. Kasama sa masamang epekto ang mga ulat ng anaphylaxis, at iminumungkahi ng mga nakahiwalay na pagsubok na ang daclizumab, kapag ginamit kasama ng cyclosporine, MMF, at glucocorticoids, ay maaaring magpapataas ng dami ng namamatay. Bilang karagdagan, ang mga pag-aaral na may mga anti-IL-2 receptor antibodies ay limitado, at ang mas mataas na panganib ng mga lymphoproliferative disorder ay hindi maaaring isama.

Pag-iilaw

Ang pag-iilaw ng graft, isang naka-localize na bahagi ng tissue ng tatanggap, o pareho ay maaaring gamitin upang gamutin ang mga kaso ng pagtanggi ng kidney transplant kapag ang ibang mga paggamot (glucocorticoids, ATG) ay hindi epektibo. Ang kabuuang lymphatic irradiation ay pang-eksperimento ngunit lumilitaw na ligtas na pinipigilan ang cellular immunity pangunahin sa pamamagitan ng pagpapasigla ng mga suppressor T cells at posibleng mamaya sa pamamagitan ng clonal na pagpatay ng mga partikular na antigen-reactive na mga cell.

Therapy ng Kinabukasan

Sa kasalukuyan, ang mga pamamaraan at gamot ay binuo na nag-uudyok sa antigen-specific na graft tolerance nang hindi pinipigilan ang iba pang mga uri ng immune response. Dalawang estratehiya ang nagpapakita ng pangako: blockade ng T-cell costimulatory pathway gamit ang cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 (CT1_A-4)-1g61 fusion protein; at induction of chimerism (coexistence ng donor at recipient immune cells kung saan kinikilala ang transplanted tissue bilang sarili) gamit ang non-myeloablative pretransplant treatments (hal., cyclophosphamide, thymic irradiation, ATG, cyclosporine) para mag-udyok ng panandaliang T-cell depletion, engraftment ng donorsequent tolerant ng HSC, at subsob na solidong organo. donor.