Kakulangan sa protina S

Ang kakulangan sa Protein S ay isang bihirang sakit na nailalarawan sa pagbaba ng aktibidad ng protina S, isang plasma serine protease na may kumplikadong papel sa coagulation, pamamaga, at apoptosis.[ 1 ] Ang Protein S ay isang anticoagulant na protina na natuklasan sa Seattle, Washington noong 1979 at ipinangalan sa lungsod. Pinapadali ng Protein S ang pagkilos ng activated protein C (APC) sa activated factor 5 (F5a) at activated factor 8 (F8a). Ang kakulangan sa protina S ay katangiang nagpapakita ng kawalan ng kakayahang kontrolin ang pamumuo ng dugo, na humahantong sa labis na pagbuo ng namuong dugo (thrombophilia) at venous thromboembolism (VTE).[ 2 ] Ang kakulangan sa protina S ay maaaring minana o makuha. Ang nakuhang kakulangan ay kadalasang dahil sa sakit sa atay, nephrotic syndrome, o kakulangan sa bitamina K. Ang hereditary protein S deficiency ay isang autosomal dominant na katangian. Ang trombosis ay sinusunod sa parehong heterozygous at homozygous genetic deficiency ng protina S.

Epidemiology

Ang kakulangan sa congenital protein S ay autosomal dominant na may variable penetrance. Ang taunang saklaw ng venous thrombosis ay 1.90%, na may average na edad ng pagtatanghal na 29 taon. Ang kakulangan sa protina S ay maaaring mangyari sa homozygous na estado, at ang mga indibidwal na ito ay nagkakaroon ng purpura fulminans. Lumilitaw ang purpura fulminans sa panahon ng neonatal at nailalarawan sa pamamagitan ng maliit na vessel thrombosis na may cutaneous at subcutaneous necrosis. Ang saklaw ng mahinang congenital protein S deficiency ay tinatayang 1 sa 500 indibidwal. Ang matinding kakulangan sa protina S ay bihira, at ang pagkalat nito sa pangkalahatang populasyon ay nananatiling hindi alam dahil sa kahirapan sa pag-diagnose ng kundisyong ito.

Ang kakulangan sa protina S ay bihira sa mga malulusog na indibidwal na walang kasaysayan ng venous thromboembolism. Sa isang pag-aaral ng malusog na mga donor ng dugo, ang pagkalat ng familial form ng protina S deficiency ay natagpuan na nasa pagitan ng 0.03 at 0.13%. [ 3 ] Kapag ang isang napiling grupo ng mga pasyente na may kasaysayan ng paulit-ulit na trombosis o isang kasaysayan ng pamilya na mahalaga para sa trombosis ay napagmasdan, ang saklaw ng kakulangan sa protina S ay tumaas sa 3-5%. [ 4 ], [ 5 ]

Ang mga pag-aaral na nag-uulat ng klinikal na kahalagahan ng kaugnayan sa pagitan ng mga antas ng protina S at ang panganib ng venous thromboembolism ay nagmumungkahi ng pagbawas sa antas ng threshold ng protina S na kinakailangan para sa diagnosis. Ito naman, ay magbabago sa pagkalat ng sakit. [ 6 ] Ang data mula sa mga pag-aaral sa Amerika at Europa ay hindi nagpahayag ng mga pagkakaiba sa pagkalat ng kakulangan sa protina S. Gayunpaman, ang pagkalat ng kakulangan sa protina S ay mas mataas sa populasyon ng Hapon: ito ay 12.7% sa mga pasyente na may VTE at humigit-kumulang 0.48-0.63% sa pangkalahatang populasyon. [ 7 ]

Ang kakulangan sa protina S ay bihira sa malusog na populasyon. Sa isang pag-aaral ng 3,788 indibidwal, ang prevalence ng familial protein S deficiency ay 0.03 hanggang 0.13%. Sa mga pasyente na may family history ng trombosis o paulit-ulit na trombosis, ang saklaw ng kakulangan sa protina S ay tumataas sa 3 hanggang 5%.

Mga sanhi ng kakulangan sa protina ng S

Ang kakulangan sa protina S ay maaaring congenital o nakuha. Ang mga mutation sa PROS1 gene ay nagdudulot ng congenital protein S deficiency. [ 8 ] Karamihan sa mga mutation ng PROS ay mga point mutations, tulad ng mga transversion mutations, na gumagawa ng premature stop codon at sa gayon ay nagreresulta sa isang pinaikling molekula ng protina S. [ 9 ], [ 10 ] Higit sa 200 PROS mutations ang inilarawan, na maaaring humantong sa tatlong magkakaibang anyo ng kakulangan sa protina S:

• Uri 1: Isang quantitative na depekto na nailalarawan sa mababang antas ng kabuuang protina S (TPS) at libreng protina S (FPS), na may pinababang antas ng aktibidad ng protina S.
• Uri 2 (kilala rin bilang uri 2b): nabawasan ang aktibidad ng protina ng S na may mga normal na antas ng TPS at FPS antigens.
• Type 3 (kilala rin bilang type 2a): isang quantitative defect na nailalarawan ng mga normal na antas ng TPS ngunit binawasan ang mga antas ng FPS at aktibidad ng protina S.

Ang kakulangan sa protina S ay isang autosomal dominant disorder. Ang mga mutasyon sa isang kopya sa mga heterozygous na indibidwal ay nagdudulot ng banayad na kakulangan sa protina S, habang ang mga indibidwal na may homozygous mutations ay may malubhang kakulangan sa protina S.

Ang mga sanhi ng nakuhang pagbabagu-bago sa mga antas ng protina S ay maaaring:

• Bitamina K antagonist therapy.
• Mga talamak na impeksyon.
• Malubhang sakit sa atay.
• Systemic lupus erythematosus.
• Mga sakit na myeloproliferative.
• Nephritic syndrome.
• Disseminated intravascular coagulation (DIC). [ 11 ]
• Ang panganib ng VTE ay tumataas din sa mga pasyenteng kumukuha ng oral contraceptive at sa mga buntis na kababaihan.[ 12 ],[ 13 ]

Pathogenesis

Ang Protein S ay isang non-enzymatic cofactor ng protina C sa inactivation ng mga salik na Va at VIIIa, at may sarili nitong aktibidad na anticoagulant na independiyente sa protina C.

Ang protina S, tulad ng protina C, ay nakasalalay sa bitamina K at na-synthesize sa atay. Sa daluyan ng dugo, umiiral ito sa dalawang anyo: libreng protina S at protina S na nakatali sa bahaging pandagdag na C4. Karaniwan, 60–70% ng protina S ay nakatali sa bahaging pandagdag na C4, isang regulator ng klasikal na landas ng pandagdag. Ang antas ng protina S na nagbubuklod sa complement component C4 ay tumutukoy sa nilalaman ng libreng protina S. Tanging ang libreng anyo ng protina S ay nagsisilbing cofactor para sa activated protein C (APC).

Karaniwan, ang antas ng protina S sa plasma ay 80-120%. Sa panahon ng pagbubuntis, ang antas ng parehong libre at nakatali na protina S ay nabawasan at 60-80% at mas mababa sa postoperative period.

Ang kakulangan sa protina S ay minana sa isang autosomal dominant na paraan. Ang mga carrier ng mutation ng gene ay madalas na heterozygous, bihira ang mga homozygous carrier. Napag-alaman na ang protina S gene ay matatagpuan sa chromosome 3. Sa kasalukuyan, hanggang sa 70 mutations ng protina S gene ay kilala. Ang hereditary protein S deficiency ay maaaring may 2 uri:

• Uri I - isang pagbaba sa antas ng libreng protina S na nauugnay sa C4 na bahagi ng pandagdag, sa loob ng normal na mga limitasyon;
• Uri II - nabawasan ang mga antas ng libre at nakatali na protina S. Ayon sa mga mananaliksik, ang dalas ng pagkawala ng pagbubuntis ay 16.5%. Ang mga patay na panganganak ay mas karaniwan kaysa sa maagang pagkawala ng pagbubuntis.

Ang heterozygous deficiency ng plasma protein S ay nagdudulot ng venous thromboembolism at katulad ng kakulangan sa protina C sa genetics, prevalence, laboratory testing, treatment, at prevention. Ang kakulangan ng homozygous protein S ay maaaring maging sanhi ng neonatal purpura fulminans, na hindi matukoy sa klinikal na pagkakaiba sa kakulangan ng homozygous protein C. Ang nakuhang protina S (at protina C) na kakulangan ay nangyayari sa disseminated intravascular coagulation, warfarin therapy, at L-asparaginase administration. Ang diagnosis ay sa pamamagitan ng pagtuklas ng kabuuan at libreng protina S antigen. (Ang libreng protina S ay ang form na hindi nauugnay sa C4b protein.)

Mga sintomas ng kakulangan sa protina ng S

Ang mga sintomas sa mga pasyente na may heterozygous protein S deficiency at bahagyang nabawasan ang aktibidad ng protina S ay maaaring mag-iba sa kalubhaan. Halos kalahati ng lahat ng mga indibidwal na may kakulangan sa protina S ay nagkakaroon ng mga sintomas bago ang edad na 55.[ 14 ] Venous thrombotic events (VTE), kabilang ang parenchymal thrombi, deep vein thrombosis (DVT), pulmonary embolism (PE), at isang predisposition sa DIC, ay karaniwang mga klinikal na pagpapakita, na may ilang mga pasyente na nakakaranas din ng cerebral, splanxillarry. Sa ilang mga kababaihan, ang pagkawala ng pangsanggol ay maaaring ang tanging pagpapakita ng kakulangan sa protina S. Humigit-kumulang kalahati ng mga paulit-ulit na yugto ng VTE na ito ay nangyayari sa kawalan ng pangkalahatang mga kadahilanan ng panganib para sa trombosis. Ang pagkakaiba-iba sa panganib ng mga thrombotic na kaganapan sa mga carrier ng protina S mutations ay maaaring dahil sa iba't ibang functional na kahihinatnan ng PROS1 mutations, hindi kumpletong pagtagos ng gene, pagkakalantad sa thrombotic risk factor, at kapaligiran o iba pang genetic na impluwensya. [ 15 ] Ang kasaysayan ng pamilya ng trombosis ay nagpapahiwatig ng namamana na thrombophilia. Ang trombosis bago ang edad na 55 o paulit-ulit na trombosis ay nagmumungkahi ng isang minanang kondisyong thrombophilic tulad ng kakulangan sa protina S.

Ang matinding kakulangan sa protina S, na nagreresulta mula sa congenital homozygous mutations, ay nagpapakita sa mga neonates sa ilang sandali pagkatapos ng kapanganakan at may katangian na purpura fulminans pattern. Ang mga apektadong indibidwal ay bihirang mabuhay hanggang sa pagkabata nang walang maagang pagsusuri at paggamot.

Diagnostics ng kakulangan sa protina ng S

Isinasagawa ang diagnostic testing para sa kakulangan sa protina S gamit ang mga functional assay, kabilang ang mga coagulation test at enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), upang matukoy ang mga antas ng aktibidad ng protina S.[ 16 ]

S-antigen na protina

Ang protina S antigen ay maaaring matukoy bilang kabuuang antigen o libreng protina S antigen. Ang libreng anyo ng protina S ay gumagana nang aktibo. Parehong libre at kabuuang protina S ay maaaring masukat sa pamamagitan ng ELISA.

Ang functional na protina S

Ang mga functional assay para sa protina S ay hindi direkta at umaasa sa pagpapahaba ng coagulation ng dugo dahil sa pagbuo ng activated protein C (APC) at ang function nito sa assay.

Maraming mga kondisyon ang nagpapababa sa antas ng protina S sa dugo, kapwa sa antigen at functional na mga pagsusuri. Kabilang dito ang:

• Kakulangan ng bitamina K.
• Sakit sa atay.
• Ang antagonism sa warfarin ay binabawasan ang mga antas ng protina S.
• Talamak na trombosis.
• Pagbubuntis.

Ang mga antas ng plasma ng protina S ay nag-iiba ayon sa edad, kasarian, at genetic o nakuhang mga salik tulad ng hormonal status o lipid metabolism.[ 17 ] Ang kabuuang at libreng mga antas ng protina S ay mas mababa sa mga babae kaysa sa mga lalaki, bagaman ang kabuuang antas ng protina S ay tumataas sa edad, at ito ay mas malinaw sa mga kababaihan dahil sa mga abnormalidad sa hormonal. Ang mga antas ng libreng protina S ay hindi apektado ng edad. Pinakamahalaga, ang maling mababang functional na protina S ay maaaring maobserbahan sa mga pasyente na may factor V Leiden, isang karamdaman na nakakasira sa function ng protina C. Maraming mga bagong komersyal na assay ang magagamit upang tumpak na matukoy ang kakulangan ng protina S sa factor V Leiden pagkatapos ng pagbabanto ng pagsubok na plasma.[ 18 ],[ 19 ]

Ang kakulangan sa Protein S ay inuri ng International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) sa tatlong phenotypes batay sa libre at kabuuang protina S antigen at functional S protein activity, gaya ng tinalakay sa seksyon ng etiology.

Ang type 2 deficiency ay bihira. Ang mga uri 1 at 3 ay ang pinakakaraniwan.

Ang kabuuang mga pagsubok sa protina S ay may mahusay na mga resulta ngunit hindi matukoy ang mga uri ng kakulangan sa protina S 2 at 3. Ang libreng protina S assays ay maaaring isang kapaki-pakinabang na alternatibo, bagama't kulang ang mga ito sa muling paggawa. Ang pagsukat ng aktibidad ng cofactor ng APC ay maaaring gamitin bilang isang hindi direktang tagapagpahiwatig ng kakulangan sa protina S, kahit na ang mga assay na ito ay may mataas na false-positive rate.

Maaaring mahalaga ang mutational analysis ng PROS1 gene sa pag-diagnose ng kakulangan sa protina S, at ang ISTH ay nagpapanatili ng isang rehistro ng mga dokumentadong mutasyon.

Hemostasis analysis (ayon sa ISTH): Ang diagnosis ng PROS1 mutations ay ginagawa gamit ang DNA sequencing o polymerase chain reaction (PCR) amplification at analysis na sinusundan ng gel electrophoresis.

Paggamot ng kakulangan sa protina ng S

Ang mga pasyente na may kakulangan sa protina C at S ay matigas ang ulo sa sodium heparin at mga ahente ng antiplatelet. Gayunpaman, sa mga talamak na komplikasyon ng thrombotic, ang paggamit ng sodium heparin at pagkatapos ay ang mga low-molecular heparin ay makatwiran. Ang sariwang frozen na plasma kasama ang sodium heparin ay ginagamit bilang pinagmumulan ng mga protina C at S. Ang warfarin ay ginagamit nang mahabang panahon sa labas ng pagbubuntis sa thrombophilia.

Ang kakulangan sa protina S ay ginagamot para sa talamak na venous thromboembolism. Sa mga asymptomatic carrier na walang thrombotic na kaganapan, maaaring gamitin ang prophylaxis. Ang paggamot sa talamak na trombosis ay kapareho ng para sa lahat ng talamak na yugto ng venous thromboembolism, depende sa kalubhaan ng sakit at hemodynamic stability. Ang paggamot sa VTE ay binubuo ng anticoagulant therapy gaya ng heparin (low molecular weight heparin o unfractionated), isang vitamin K antagonist, o isang direktang oral anticoagulant (DOAC). Maaaring kabilang sa paunang paggamot sa heparin ang intravenous unfractionated heparin o subcutaneous low molecular weight heparin (LMWH). Ang heparin ay dapat ibigay nang hindi bababa sa limang araw, na sinusundan ng isang bitamina K antagonist o isang direktang oral anticoagulant (DOAC). [ 20 ]

Ang mga pasyenteng may congenital protein S deficiency ay karaniwang tumatanggap ng anticoagulant therapy para sa mas mahabang panahon hanggang sa maging stabilize ang aktibidad ng coagulation nang hindi bababa sa dalawang magkasunod na araw. Ang prophylactic anticoagulation na may warfarin ay ipinagpatuloy sa loob ng 3-6 na buwan pagkatapos ng thrombotic na kaganapan at dapat na pahabain sa mga pasyente na may kasabay na mga karamdaman sa pagdurugo.[ 21 ] Inirerekomenda ang panghabambuhay na therapy kung ang unang thrombotic episode ay nagbabanta sa buhay o nangyayari sa marami o hindi pangkaraniwang mga lugar (hal., cerebral veins, mesenteric veins). Ang panghabambuhay na anticoagulation ay hindi inirerekomenda kung ang thrombotic na kaganapan ay pinasimulan ng isang malaking kaganapan (trauma, operasyon) at ang trombosis ay hindi nagbabanta sa buhay o nagsasangkot ng marami o hindi pangkaraniwang mga lugar.

Ang prophylactic na paggamot ay dapat ding ibigay sa mga pasyente na may kakulangan sa protina S na nalantad sa mga kadahilanan ng panganib para sa mga thrombotic na kaganapan, tulad ng paglalakbay sa himpapawid, operasyon, pagbubuntis, o matagal na panahon ng immobilization. Sa panahon ng pagbubuntis, ang mga pasyente sa unang trimester o pagkatapos ng 36 na linggo ay dapat tratuhin ng low-molecular-weight heparin kaysa warfarin upang mabawasan ang panganib ng pagdurugo ng pangsanggol at ina.[ 22 ]