Medikal na dalubhasa ng artikulo
Mga bagong publikasyon
Maramihang Sclerosis - Mga Sanhi at Pathogenesis
Huling nasuri: 06.07.2025

Ang lahat ng nilalaman ng iLive ay medikal na nasuri o naka-check ang katotohanan upang masiguro ang mas tumpak na katumpakan hangga't maaari.
Mayroon kaming mahigpit na mga panuntunan sa pag-uukulan at nag-uugnay lamang sa mga kagalang-galang na mga site ng media, mga institusyong pang-akademikong pananaliksik at, hangga't maaari, ang mga pag-aaral ng medikal na pag-aaral. Tandaan na ang mga numero sa panaklong ([1], [2], atbp) ay maaaring i-click na mga link sa mga pag-aaral na ito.
Kung sa tingin mo na ang alinman sa aming nilalaman ay hindi tumpak, hindi napapanahon, o kung hindi pinag-uusapan, mangyaring piliin ito at pindutin ang Ctrl + Enter.
Mga sanhi ng Multiple Sclerosis
Ang sanhi ng multiple sclerosis ay nananatiling hindi alam. Walang nakakumbinsi na ebidensya na ang virus o anumang iba pang nakakahawang ahente ang tanging sanhi ng sakit na ito. Gayunpaman, ang mga virus ay itinuturing na pinaka-malamang na etiologic factor ng sakit, na suportado ng epidemiological data at ilan sa kanilang mga kilalang katangian. Ang ilang mga virus ay maaaring makaapekto sa estado ng immune system, mananatili sa isang nakatagong anyo sa CNS, at maging sanhi ng demyelination sa CNS. Bukod dito, ayon sa ilang data, ang mga pasyente na may multiple sclerosis ay may binagong immune reactivity sa ilang karaniwang mga virus, kabilang ang mas mataas na reaksyon sa mga virus ng tigdas. Ang subacute sclerosing panencephalitis, isang bihirang komplikasyon ng impeksyon sa tigdas na nagpapakita mismo ng maraming taon pagkatapos ng isang tila paborableng paglutas ng sakit, ay maaaring magsilbing modelo para sa pagtitiyaga ng mga virus sa CNS. Ang ilang mga virus at ilang bakterya ay maaaring nauugnay sa pagbuo ng talamak na disseminated encephalomyelitis (ADEM). Ito ay karaniwang isang monophasic demyelinating disease, pathologically katulad ng, ngunit hindi kapareho ng, multiple sclerosis. Ang Canine distemper virus, na malapit na nauugnay sa tigdas virus, ay iminungkahi na maging "pangunahing epekto ng multiple sclerosis" ni Kurtzke, na nahawahan ng katutubong Faroese mula sa mga asong dinala ng mga tropang British sa mga isla. Ang murine encephalomyelitis virus ng Theiler, isang picornavirus, ay isang eksperimentong modelo ng CNS demyelination sa mga daga, ang kanilang mga natural na host.
Mga salik sa kapaligiran
Ang mga salik sa kapaligiran, kabilang ang pagkakalantad sa mga viral at bacterial agent tulad ng Epstein-Barr virus (EBV), human herpes virus type 6, at Mycoplasma pneumoniae [ 5 ], pati na rin ang paninigarilyo [ 6 ], kakulangan sa bitamina [ 7 ], diyeta [ 8 ], [ 9 ], at pagkakalantad sa UV radiation [ 10 ] ay nauugnay sa pag-unlad ng multiple sclerosis.
Ang mga dayuhang ahente ay maaaring may nuclear antigen na structurally homologous sa mga bahagi ng myelin sheath, tulad ng proteolipid protein, myelin basic protein, at myelin-associated glycoprotein. Kaya, kapag ang mga immune cell ay naisaaktibo ng mga pathogen na ito, ang pinsala sa myelin sheath ay nangyayari.
May ebidensya na ngayon na ang paninigarilyo ay may mahalagang papel sa pagbuo ng multiple sclerosis dahil sa pagbuo ng nitric oxide (NO) at carbon monoxide (CO). Ang NO ay isang nakakalason na natutunaw na gas na, sa mga pathological na konsentrasyon, ay maaaring makapinsala sa mga neuron at oligodendrocytes [ 11 ], [ 12 ]. Ang NO-induced lipid peroxidation at mitochondrial damage ay maaaring humantong sa oligodendrocyte apoptosis, axonal degeneration, at demyelination [ 13 ].
Ang isang nakaraang pag-aaral ay nagpakita na ang CO exposure ay nagreresulta sa pagbara ng tissue oxygenation [ 14 ], pagkasira ng myelin basic protein (MBP) at axonal injury, pati na rin ang isang kasunod na nagpapasiklab na tugon kabilang ang pagsalakay ng activated microglia at CD4+ lymphocytes sa CNS, na humahantong sa demyelination [ 15 ].
Ang kakulangan sa bitamina (lalo na ang mga bitamina D at B12) ay itinuturing na isang panganib na kadahilanan para sa multiple sclerosis. Ang bitamina D ay isang grupo ng mga fat-soluble na secosteroid na kinabibilangan ng bitamina D3 (cholecalciferol) at bitamina D2 (ergocalciferol). Ang Cholecalciferol ay maaaring gawin sa balat sa pamamagitan ng ultraviolet B radiation sa 7-dehydrocholesterol, na isang precursor ng cholecalciferol.
Sa atay, ang cholecalciferol ay binago sa prohormone calcidiol [25(OH)D3] sa pamamagitan ng hepatic hydroxylation. Sa bato, pinapalitan ng renal hydroxylation step ang bahagi ng calcidiol ng calcitriol, na siyang biologically active form ng bitamina D. Sa sirkulasyon, ang calcitriol ay nagbubuklod sa bitamina D na nagbubuklod na protina at dinadala sa iba't ibang target na tisyu, mula sa kung saan ito ay nagbubuklod sa mga partikular na intracellular receptor at gumaganap ng mahalagang papel sa paglaganap at pagkita ng kaibhan ng cell. Bilang karagdagan, ang bitamina na ito ay gumaganap ng isang papel sa pagpapahayag ng gene at immune regulation [ 17 ], gayundin sa induction ng B-lymphocyte apoptosis [ 18 ], IL-10 synthesis [ 19 ], at ang pagsugpo sa mga proinflammatory cytokine tulad ng IFN-γ [ 20 ] at IL-2 [ 21 ].
Ang bitamina B12 ay isang mahalagang kadahilanan sa pagbuo ng mga bahagi ng myelin sheath. Kaya, ang kakulangan ng bitamina na ito ay maaaring isang pangunahing sanhi ng mga sakit na neurological tulad ng multiple sclerosis. Ang mga resulta ng isang nakaraang pag-aaral ng mga pasyente na may multiple sclerosis ay nagpakita na ang suplemento ng bitamina B12 ay nagpabuti sa klinikal na kurso ng maramihang sclerosis [ 22 ].
Bilang karagdagan sa kakulangan sa bitamina, ang panandaliang pagkakalantad sa sikat ng araw ay natukoy bilang isang potensyal na kadahilanan ng panganib para sa pag-unlad ng multiple sclerosis. Ang mga resulta ng isang nakaraang pag-aaral ay nagpakita ng isang kabaligtaran na kaugnayan sa pagitan ng ultraviolet radiation exposure at ang saklaw ng multiple sclerosis. Bilang suporta sa relasyong ito, ang sikat ng araw ay isang pangunahing pinagmumulan ng bitamina D3 at sa pamamagitan ng induction ng T-regulatory (Treg) cells at mga anti-inflammatory cytokine tulad ng IL-10 at TNF-α, maaari itong magdulot ng immunomodulatory effect sa katawan ng tao. MS [ 23 ].
Ayon sa mga nakaraang ulat, ang diyeta ay maaaring isang kadahilanan sa kapaligiran na kasangkot sa pag-unlad ng maramihang esklerosis [ 24 ]. Ang mga pag-aaral ay nagpakita ng isang makabuluhang negatibong kaugnayan sa pagitan ng panganib ng multiple sclerosis at mataas na paggamit ng isda [ 25 ], isang positibong makabuluhang kaugnayan sa pagitan ng mataas na taba ng hayop na nakabatay sa calorie intake at ang panganib ng multiple sclerosis [ 26 ], isang hindi gaanong nabawasan na panganib sa pagitan ng saklaw ng multiple sclerosis at mas mataas na paggamit ng isda ng linoleic acid, at isang positibong ugnayan sa pagitan ng linoleic acid sa mga batang babae, at isang positibong ugnayan sa pagitan ng obes27 ng mga batang babae . ].
Mga posibleng mekanismo ng demyelination na dulot ng virus
- Direktang pagkakalantad sa viral
- Ang pagtagos ng virus sa oligodendrocytes o mga selula ng Schwann ay nagdudulot ng demyelination sa pamamagitan ng cell lysis o pagbabago ng cellular metabolism
- Pagkasira ng myelin membrane sa pamamagitan ng isang virus o mga produkto nito
- Ang immune response na dulot ng virus
- Paggawa ng antibody at/o pagtugon sa cell-mediated sa mga viral antigen sa cell membrane
- Sensitization ng host organism sa myelin antigens
- Ang pagkasira ng myelin dahil sa impeksiyon, na may mga fragment na pumapasok sa pangkalahatang daluyan ng dugo
- Pagsasama ng myelin antigens sa viral envelope
- Pagbabago ng myelin membrane antigens
- Cross-reacting antigens ng virus at myelin proteins
- Demyelination bilang isang side process
- Dysfunction ng mga mekanismo ng regulasyon ng immune system sa ilalim ng impluwensya ng mga virus
Ang isang sakit na katulad ng spinal multiple sclerosis ay sanhi ng isang retrovirus, human T-cell lymphotropic virus type 1. Ang sakit ay kilala sa iba't ibang heyograpikong lugar bilang tropical spastic paraparesis o HIV-associated myelopathy. Ang parehong tropical spastic paraparesis at HIV-associated myelopathy ay dahan-dahang progresibong myelopathies na nailalarawan sa pamamagitan ng vasculopathy at demyelination. Ang katibayan na ang multiple sclerosis ay sanhi ng isang retrovirus ay nananatiling hindi tiyak, sa kabila ng katotohanan na ang T-cell lymphotropic virus type 1 na sequence ng DNA ng tao ay natukoy sa ilang mga pasyente na may multiple sclerosis. Ang napakalaking demyelination na nauugnay sa subacute na impeksyon sa herpes simplex virus type 6 ay inilarawan din. Mayroong ilang mga katibayan na ang ilang mga bakterya, lalo na ang chlamydia, ay maaaring kasangkot sa pagbuo ng maramihang sclerosis, ngunit nangangailangan din ito ng kumpirmasyon.
Ang papel na ginagampanan ng mga genetic na kadahilanan sa pag-unlad ng maramihang esklerosis
Ang papel na ginagampanan ng mga kadahilanan ng lahi at etniko sa pagbuo ng predisposition sa multiple sclerosis ay mahirap ihiwalay mula sa impluwensya ng mga panlabas na kadahilanan. Kaya, ang mga inapo ng mga imigrante mula sa Scandinavia at Kanlurang Europa, na nailalarawan sa pamamagitan ng isang mataas na panganib ng multiple sclerosis, ay nanirahan sa Canada, sa hilagang at kanlurang mga rehiyon ng Estados Unidos, kung saan ang isang medyo mataas na pagkalat ng multiple sclerosis ay nabanggit din. Kahit na ang Japan ay matatagpuan sa parehong distansya mula sa ekwador, ang pagkalat ng multiple sclerosis sa bansang ito ay mababa. Bukod dito, ipinakita ng ilang pag-aaral na ang panganib na magkaroon ng sakit ay nag-iiba-iba sa iba't ibang grupong etniko na naninirahan sa parehong lugar. Halimbawa, ang sakit ay bihira sa mga itim na Aprikano at hindi kilala sa ilang etnikong purong populasyon ng mga aborigin, kabilang ang mga Eskimo, Inuit, Indian, Australian aborigines, Maori tribe sa New Zealand, o Sami tribe.
Ang mga genetic marker ng predisposition sa maramihang sclerosis ay nakilala sa mga pag-aaral ng mga kambal at mga kaso ng pamilya ng sakit. Sa mga bansa sa Kanluran, ang panganib na magkaroon ng sakit sa mga first-degree na kamag-anak ng isang pasyente ay 20-50 beses na mas mataas kaysa sa average para sa populasyon. Ang concordance rate sa identical twins, ayon sa ilang pag-aaral, ay humigit-kumulang 30%, habang sa fraternal twins at iba pang mga kapatid ay mas mababa sa 5%. Bukod dito, ipinakita na ang rate ng concordance sa magkatulad na kambal ay maaaring mas mataas kapag isinasaalang-alang ang mga kaso kung saan ang magnetic resonance imaging (MRI) ay nagpapakita ng mga asymptomatic lesyon sa utak. Ang mga pag-aaral na ito ay hindi napansin ang isang pag-asa ng mga klinikal na tampok o kalubhaan ng sakit sa likas na katangian ng pamilya nito. Ang mga partikular na gene na nauugnay sa multiple sclerosis ay hindi pa natukoy, at ang uri ng paghahatid ng sakit ay tumutugma sa polygenic inheritance.
Pag-screen ng genome
Ang mga multicenter na pag-aaral na nagsusuri sa buong genome ay isinasagawa upang matukoy ang mga posibleng multiple sclerosis genes. Nasubok na ng mga pag-aaral na ito ang higit sa 90% ng genome ng tao, ngunit nabigo itong makakita ng mga genetic marker para sa sakit. Kasabay nito, ang isang genetic link ay nakilala sa rehiyon ng HLA sa maikling braso ng chromosome 6 (6p21), na kasabay ng data sa isang tumaas na predisposition sa multiple sclerosis sa mga indibidwal na nagdadala ng ilang mga HLA alleles. Bagama't ang mga Amerikano at British na mananaliksik ay nagpakita ng katamtamang ugnayan sa rehiyon ng HLA, ang mga siyentipiko ng Canada ay hindi nakahanap ng ganoong link, ngunit, tulad ng mga Finnish na siyentipiko, ay nakahanap ng isang malakas na link sa isang gene na naka-localize sa maikling braso ng chromosome 5. Ang ilang HLA alleles ay kilala na nauugnay sa isang mas mataas na panganib ng multiple sclerosis, lalo na ang HLA-DR2 haplotype (Drw). Ang panganib na magkaroon ng multiple sclerosis sa mga puting European at North American na nagdadala ng DR2 allele ay apat na beses na mas mataas kaysa sa average ng populasyon. Gayunpaman, ang predictive na halaga ng katangiang ito ay limitado dahil 30-50% ng mga pasyente na may multiple sclerosis ay DR2-negative, habang ang DR2 ay matatagpuan sa 20% ng pangkalahatang populasyon.
Iba pang mga kadahilanan ng panganib para sa pagbuo ng multiple sclerosis
Ang panganib na magkaroon ng multiple sclerosis sa mga kabataang babae ay dalawang beses na mas mataas kaysa sa mga lalaki. Gayunpaman, pagkatapos ng 40 taong gulang, ang ratio ng kasarian sa mga pasyente na may mga antas ng multiple sclerosis. Ang panahon ng pinakamataas na panganib na magkaroon ng sakit ay nasa ika-2 hanggang ika-6 na dekada ng buhay, kahit na ang mga kaso ng multiple sclerosis ay naiulat sa mga maliliit na bata at matatanda. Ayon sa ilang mga pag-aaral, ang multiple sclerosis sa pagkabata ay hindi gaanong naiiba sa sakit sa mga matatanda sa alinman sa mga klinikal na pagpapakita o kurso. Pagkatapos ng 60 taong gulang, ang multiple sclerosis ay bihirang bubuo, at sa ilang mga klinikal na serye, ang mga kasong ito ay nagkakahalaga ng mas mababa sa 1% ng kabuuang bilang ng mga kaso ng sakit.
Ang mas mataas na socioeconomic status ay nauugnay sa isang mas mataas na panganib ng sakit, at ang nakaraang impeksyon sa viral ay nauugnay sa mga exacerbations ng sakit. Iminungkahi na ang pisikal na trauma ay maaaring maging sanhi ng multiple sclerosis, ngunit ang opinyon na ito ay kontrobersyal, dahil ang gayong koneksyon ay hindi pa nakakakumbinsi na nakumpirma ng alinman sa retrospective o prospective na pag-aaral. Ang mga pag-aaral ng kurso ng sakit sa panahon ng pagbubuntis ay nagpapakita na ang aktibidad ng sakit ay bumababa sa panahong ito, ngunit sa unang 6 na buwan pagkatapos ng paghahatid, ang panganib ng mga exacerbations ng sakit ay tumataas.
Myelino-oligodendocytic complex
Ang Myelin ay isang kumplikado, metabolically active, layered sheath na nakapalibot sa malalaking diameter na axon. Ito ay nabuo sa pamamagitan ng bilayered membrane outgrowths ng oligodendrocytes (sa CNS) at Schwann cells (sa peripheral nervous system - PNS). Ang panloob na layer ng kaluban ay puno ng cytoplasm ng kaukulang myelin-forming cells. Bagama't ang myelin sheath ay sensitibo sa direktang pinsala, maaari rin itong magdusa kapag nasira ang mga selula na bumubuo nito. Ang myelin sheath sa CNS at PNS ay may iba't ibang sensitivity sa inflammatory damage. Kasabay nito, ang myelin sa PNS ay mas madalas na napinsala ng CNS demyelination at vice versa. Ang mga pagkakaiba sa pagitan ng CNS at PNS myelin ay sinusubaybayan din sa komposisyon ng mga istrukturang protina, istruktura ng antigen, at mga ugnayang gumagana sa kaukulang mga cell. Sa CNS myelin, ang pangunahing structural protein ay ang proteolipid protein (50%), na nakikipag-ugnayan sa extracellular space. Ang susunod na pinakakaraniwan ay myelin basic protein (30%), na naka-localize sa panloob na ibabaw ng bilayer membrane. Ang iba pang mga protina, bagama't naroroon sa maliit na dami, ay maaari ring gumanap ng isang antigenic na papel sa immunopathogenesis ng maramihang sclerosis. Kabilang dito ang myelin-associated glycoprotein (1%) at myelin oligodendrocyte glycoprotein (mas mababa sa 1%).
Dahil ang myelin-oligodendrocyte complex ng CNS ay sumasaklaw sa mas maraming axon kaysa sa myelin-lemmocyte complex ng PNS, ito ay mas sensitibo sa pinsala. Kaya, sa CNS, ang isang oligodendrocyte ay maaaring mag-myelinate hanggang sa 35 axon, samantalang sa PNS mayroong isang Schwann cell bawat axon.
Ang Myelin ay isang sangkap na may mataas na pagtutol at mababang kondaktibiti, na, kasama ang hindi pantay na pamamahagi ng mga channel ng sodium, tinitiyak ang pagbuo ng mga potensyal na pagkilos sa ilang mga espesyal na lugar ng axon - ang mga node ng Ranvier. Ang mga node na ito ay nabuo sa hangganan ng dalawang lugar na sakop ng myelin. Ang depolarization ng axon membrane ay nangyayari lamang sa lugar ng node ng Ranvier, bilang isang resulta kung saan ang nerve impulse ay gumagalaw sa kahabaan ng nerve fiber sa discrete jumps - mula sa node hanggang node - ang mabilis at matipid na paraan ng pagpapadaloy ay tinatawag na saltatory conduction.
Dahil ang myelin-oligodendrocyte complex ay sensitibo sa isang bilang ng mga nakakapinsalang kadahilanan - metabolic, infectious, ischemic-hypoxic, inflammatory - demyelination ay posible sa iba't ibang mga sakit. Ang isang karaniwang tampok ng mga demyelinating na sakit ay ang pagkasira ng myelin sheath na may kamag-anak na pangangalaga ng mga axon at iba pang mga sumusuportang elemento. Ang ilang iba pang mga epekto, kabilang ang pagkalason sa carbon monoxide o iba pang mga nakakalason na sangkap, dysfunction ng atay, kakulangan sa bitamina B12, mga impeksyon sa viral o postviral na reaksyon, ay dapat na hindi kasama sa proseso ng pag-diagnose ng multiple sclerosis. Ang pangunahing nagpapaalab na demyelination sa maramihang sclerosis o ADEM ay nailalarawan sa pamamagitan ng perivascular infiltration ng mga nagpapaalab na selula at multifocal na pamamahagi ng mga sugat sa subcortical white matter, at ang foci ay maaaring simetriko o magkakasama.
Pathomorphology ng maramihang sclerosis
Ang mahalagang impormasyon tungkol sa multiple sclerosis ay nakuha mula sa comparative histological examination ng mga demyelination lesions (plaques) ng iba't ibang edad sa parehong pasyente, pati na rin mula sa paghahambing ng mga pasyente na may iba't ibang klinikal na katangian at kurso. Ang ilan sa mga pasyente ay namatay bilang isang resulta ng fulminant course ng kamakailang multiple sclerosis, ang iba - mula sa magkakatulad na mga sakit o mga komplikasyon sa isang huling yugto ng sakit.
Ang mga macroscopic na pagbabago sa utak at spinal cord sa multiple sclerosis ay karaniwang hindi malinaw na ipinahayag. Tanging banayad na pagkasayang ng cerebral cortex na may dilation ng ventricles, pati na rin ang pagkasayang ng brainstem at spinal cord ay nabanggit. Ang siksik na pinkish-gray na mga depression na nagpapahiwatig ng pagkakaroon ng mga plaque sa ilalim ay maaaring makita sa ventral surface ng pons, medulla oblongata, corpus callosum, optic nerves, at spinal cord. Ang mga plake ay matatagpuan sa puting bagay, kung minsan sa kulay abong bagay ng utak. Ang mga plake ay madalas na matatagpuan sa ilang mga lugar ng puting bagay - halimbawa, malapit sa maliliit na ugat o postcapillary venules. Ang mga ito ay madalas na napansin malapit sa lateral ventricles - sa mga lugar kung saan ang mga subependymal veins ay tumatakbo kasama ang mga panloob na pader, pati na rin sa brainstem at spinal cord - kung saan ang mga pial veins ay katabi ng white matter. Ang mga indibidwal na plake sa periventricular zone ay madalas na nagsasama habang sila ay lumalaki, lalo na sa rehiyon ng posterior horns ng lateral ventricles. Ang mga discrete ovoid plaque sa white matter ng hemispheres, na naka-orient nang patayo sa ventricles, ay tinatawag na mga daliri ni Dawson. Histologically, ang mga ito ay limitadong mga zone ng pamamaga na mayroon o walang demyelination na pumapalibot sa mga parenchymatous veins at tumutugma sa kanilang radial course na malalim sa puting bagay.
Ang klinikal at pathological na data ay nagpapahiwatig na ang mga optic nerve at cervical spinal cord ay madalas na apektado sa demyelinating disease. Ipinapalagay na ang madalas na pagbuo ng mga plake sa mga istrukturang ito ay ipinaliwanag ng mekanikal na pag-uunat na kanilang nararanasan sa panahon ng paggalaw ng mata o pagbaluktot ng leeg, ngunit ang bisa ng hypothesis na ito ay hindi pa napatunayan. Ang ilang iba pang bahagi ng utak ay kadalasang nasasangkot - ang sahig ng ikaapat na ventricle, ang periaqueductal zone, ang corpus callosum, ang brainstem, at ang cerebellar tracts. Ang junction ng gray at white matter ng cerebral hemispheres (ang corticomedullary junction zone) ay maaari ding kasangkot, ngunit ang subcortical U-shaped junctions ay karaniwang nananatiling buo.
Ang multifocal demyelination ay ang panuntunan sa multiple sclerosis. Sa isang serye ng autopsy ng 70 mga pasyente na may multiple sclerosis, 7% lamang ng mga pasyente ang nagkaroon ng pinsala sa utak (hindi kasama ang optic nerve pathology) nang walang pagkakasangkot sa spinal cord, at 13% lamang ng mga pasyente ang nagkaroon ng pinsala sa spinal cord nang walang kinalaman sa utak.
Mga pagbabago sa histological sa maramihang sclerosis
Ang pinakamaagang pagbabago bago ang demielination ay nananatiling kontrobersyal. Sa utak ng mga pasyenteng may multiple sclerosis, ang mga perivascular infiltrate na binubuo ng mga lymphocytes, plasma cells, at macrophage ay matatagpuan sa parehong demyelinated at normal na myelinated white matter. Ang mga cell na ito ay maaaring maipon sa mga puwang ng pervenular Virchow-Robin sa pagitan ng mga daluyan ng dugo at ng parenkayma ng utak, na konektado sa sistema ng sirkulasyon ng cerebrospinal fluid. Ang mga datos na ito ay maaaring ituring na katibayan ng mapagpasyang pathogenetic na papel ng immune system sa maramihang sclerosis. Ayon sa hindi direktang mga palatandaan, ang nagpapasiklab na reaksyon ay nangyayari hindi lamang bilang isang resulta ng mga pagbabago sa myelin. Ito ay pinatunayan ng pagkakaroon ng mga katulad na perivascular accumulations ng mga lymphocytes sa retina, na walang myelinated fibers, sa mga pasyente na may multiple sclerosis. Sa maramihang sclerosis, ang mga perivascular infiltrates at focal disturbances ng blood-retinal barrier ay sinusunod.
Ang iba't ibang mga interpretasyon ng mekanismo ng pagkasira ng myelin sa maraming sclerosis foci ay iminungkahi. Ang ilan ay naniniwala na ang mga monocytes ay sumisipsip lamang ng mga fragment ng myelin sheath na nawasak na ng iba pang mga kadahilanan. Ang iba ay naniniwala na ang mga monocyte ay direktang kasangkot sa pagkasira ng myelin. Ang mga lamad ng macrophage ay naglalaman ng clathrin-coated depressions na katabi ng myelin sheath. Ipinapalagay na dito nangyayari ang pakikipag-ugnayan na umaasa sa Fc sa pagitan ng antibody at ng receptor, na humahantong sa opsonization ng myelin ng mga monocytes. Ang mga macrophage ay ipinakita din na direktang tumagos sa myelin sheath, na nagiging sanhi ng pagbuo ng mga vesicle sa loob ng myelin.
Ang mga produkto ng pagkasira ng Myelin sa cytoplasm ng macrophage ay mga marker ng talamak na demyelination. Ang komposisyon at ultrastructure ng mga fragment na ito na matatagpuan sa loob ng macrophage ay tumutugma sa normal na myelin. Habang nagpapatuloy ang agnas, ang ultrastructure ay nawasak, ang mga droplet ng neutral na taba ay nabuo, at ang mga macrophage ay nakakakuha ng mabula na hitsura. Ang ganitong mga macrophage ay nawawala mula sa foci nang mas mabagal at makikita doon 6-12 buwan pagkatapos ng talamak na demyelination.
Ang "sariwang" foci ng demyelination ay nailalarawan sa pagkakaroon ng malaking bilang ng mga cell, nakararami sa mga B cell, mga selula ng plasma, CD4 + at CD8 + T lymphocytes, at mga maagang reaktibong macrophage, na matatagpuan sa loob ng plaka at sa mga gilid nito. Morphologically, ang mga talamak na pagbabago sa axonal sa anyo ng mga globules ay maaaring makita. Ang kumpleto o abortive remyelination ay madalas na nakikita sa paligid ng mga sugat. Minsan, ang mga palatandaan ng paulit-ulit na demielination ay makikita sa mga ito o sa mga katabing lugar. Minsan ang buong plaka ay remyelinated. Ang ganitong mga plake ay tinatawag na "shadowed" dahil sumanib ang mga ito sa nakapalibot na normal na puting bagay kapwa sa macroscopic examination at sa neuroimaging.
Ang pinagmulan ng mga populasyon ng remyelinating cell ay nananatiling hindi kilala. Ang pinagmulan ng remyelinating oligodendrocytes ay maaaring mga mature na cell na nakatakas sa pagkasira sa lugar ng pinsala, mga cell na lumipat mula sa isang katabing lugar, o juvenile oligodendrocytes na nabuo mula sa mga precursor cell. Ito ay pinaniniwalaan na ang antas ng pagkasira ng mga mature na oligodendrocytes ay tumutukoy sa potensyal ng remyelination sa isang naibigay na site, na maaaring maging lubhang variable. Ang mga cell ng Schwann ay naiulat na lumipat sa spinal cord at remyelinate axon.
Kung ikukumpara sa mga normal na axon, ang mga remyelinated axon ay may mas manipis na myelin sheath na may pinaikling myelin segment at widened node ng Ranvier. Ipinapakita ng data ng eksperimento na ang mga demyelinated axon ay maaaring magbalik ng mga electrophysiological function, ngunit kung ito ay nauugnay sa pagbabalik ng sintomas sa multiple sclerosis ay nananatiling hindi alam. Pagkatapos ng remyelination ng mga eksperimental na demyelinated axon gamit ang mga transplanted glial cells, halos kumpletong pagpapanumbalik ng normal na conductivity ay naobserbahan, na nagpapahiwatig na ang cell transplantation ay maaaring maging epektibo sa multiple sclerosis.
Ang mga lumang sugat na may hindi aktibong central zone ay kadalasang naglalaman ng kaunting macrophage at iba pang nagpapasiklab na selula, bagaman ang aktibong demyelination at inflammatory infiltration ay maaaring mangyari sa mga gilid. Ang mga talamak na demyelinated axon ay naka-embed sa isang matrix ng fibrous astroglial na proseso, kaya ang terminong sclerosis. Ang mga pader ng daluyan ng dugo ay maaaring lumapot sa pamamagitan ng hyalinization. Lumilitaw na mas mababa ang potensyal ng remyelination sa mga lumang sugat kaysa sa mga sariwang sugat dahil naglalaman ang mga ito ng mas kaunting viable oligodendrocytes.
Ang magnetic resonance imaging (MRI) ay isang napakasensitibong pamamaraan para sa mga imaging plaque. Bagama't hindi mapagkakatiwalaan ng plain MRI ang edema mula sa demyelination, gliosis, o axonal loss, ang mga lesyon na ito ay madalas na tinutukoy bilang mga demyelination lesion. Ang sagittal, coronal, at axial MRI na mga imahe ng utak at spinal cord ay nagpapahintulot sa topograpiya ng mga sugat na masuri sa isang partikular na pasyente. Ang mga sagittal na larawan ng utak ay pinakamahusay na nagpapakita ng mga sugat sa corpus callosum at ang kanilang extension ay higit na mataas sa pamamagitan ng optic radiation sa cortex. Ang mga coronal na imahe ay nagpapahintulot sa lokasyon ng mga sugat na may kaugnayan sa mga dingding ng ventricular na pag-aralan. Ang mga axial na imahe ay pinakakapaki-pakinabang para sa pag-localize at pagbibilang ng mga sugat. Lumalabas ang maraming sclerosis lesion sa T2-weighted na mga larawan bilang hyperintense (white) na mga lugar na mahusay na contrast laban sa darker background ng normal na white matter ngunit hindi maganda ang pagkakaiba sa cerebrospinal fluid (CSF) ng ventricles. Sa mga larawan ng proton density, ang mga sugat ay may mas mataas na intensity kaysa sa CSF at tila buo ang puting bagay, na mas madilim ang kulay. Sa mga FLAIR na larawan, ang kaibahan sa pagitan ng sugat at ng nakapalibot na puting bagay ay pinahusay.
MPT, MPC at ang ebolusyon ng mga pathological na pagbabago sa maramihang sclerosis
Ang magnetic resonance imaging sa dynamics ay nagbibigay-daan sa pagkuha ng impormasyon sa pag-unlad ng mga pathological na pagbabago sa utak sa paglipas ng panahon. Ang integridad ng blood-brain barrier ay maaaring masuri gamit ang contrast agent - gadolinium-diethientriaminepenta acetate (Gd-DPTA) - isang paramagnetic agent na nagpapataas ng T1 relaxation time ng mga nakapaligid na proton ng tubig sa mobile, dahil sa kung saan ang foci sa T1-weighted na mga imahe ay lumilitaw na mas maliwanag. Ang permeability ng blood-brain barrier ay nauugnay sa pagkakaroon ng mga vesicle sa loob ng endothelial cells na naglalaman ng Gd. Ang mga pag-aaral sa mga hayop sa laboratoryo at mga tao ay nagpakita na ang antas ng kaibahan sa Gd-DPTA ay sumasalamin sa kalubhaan ng perivascular na pamamaga. Ang isang serye ng mga MRI na may pagpapakilala ng Gd-DPTA ay nagpapakita ng kaibahan sa isang maagang yugto ng pag-unlad ng lesyon, na tumatagal mula 2 linggo hanggang 3 buwan. Habang ang mga sugat ay nagiging de-enhanced, sila ay ganap na nawawala o lumilitaw bilang mga hyperintense na lugar sa T2-weighted na mga imahe.
Ang lokalisasyon ng mga sugat sa MRI ay madalas na hindi tumutugma sa mga klinikal na sintomas, bagaman ang aktibidad ng mga sugat ay may ilang kaugnayan sa kurso ng multiple sclerosis. Halimbawa, ang mga bagong sugat ay mas malamang na tumaas ang signal sa pangalawang progresibo kaysa sa pangunahing progresibong multiple sclerosis. Ang mga pagbabagong ito ay makikita sa parehong T2-weighted na mga imahe at sa T1-weighted na mga imahe na may contrast at nagpapahiwatig ng pagkakaroon ng vasogenic edema at pagtaas ng extracellular water content. Ang pagtuklas ng mga aktibong sugat ay maaaring mapabuti sa pamamagitan ng pagbibigay ng mas mataas na dosis ng Gd-DPTA.
Ang magnetic resonance spectroscopy (MRS), na nagbibilang ng metabolismo ng utak sa vivo, ay maaaring matukoy ang integridad ng axonal gamit ang proton resonance ng N-acetylaspartate (NAA) na nasa mga neuron. Sa mas malalaking lesyon (tulad ng tinutukoy ng conventional MRI) at sa mas malubhang sakit, ang antas ng NAA sa mga sugat ay mas mababa.
Immunopathogenesis ng maramihang sclerosis
Ang umiiral na opinyon sa mga eksperto ay ang multiple sclerosis ay batay sa isang cellular immune reaction na nakadirekta laban sa isa o higit pang CNS myelin antigens. Ang mga pagbabago sa histopathological sa maagang yugto ng pag-unlad ng demyelination lesion ay nakakumbinsi na nagpapahiwatig ng isang mahalagang papel ng T lymphocytes. Ang mga selulang T helper (CD4 lymphocytes) ay nakita sa sugat sa maagang yugto at pinaniniwalaang magsisimula ng nagpapasiklab na kaskad. Ang suppressor/cytotoxic T cells (CD8 lymphocytes) ay matatagpuan sa lesion perimeter at sa perivascular space at maaaring magkaroon ng kontra-regulatoryong epekto sa mga proinflammatory na proseso. Bilang karagdagan, ang lokal na pagpapahusay ng immune reactivity na may pagpapahayag ng mga pangunahing histocompatibility complex (MHC) na mga molekula ng klase I at II sa parehong mga immune at non-immune na mga cell, kabilang ang mga astrocytes at vascular endothelial cells, ay napansin. Kaya, ang mga cell na ito ay maaaring potensyal na lumahok sa immune response sa pamamagitan ng pagpapakita ng myelin autoantigens sa CD8 at CD4 cells. Mahalaga, ang mga oligodendrocytes ay hindi lilitaw upang ipahayag ang MHC class I o II na mga molekula, na nagmumungkahi na hindi sila gumaganap ng isang pangunahing papel sa immunopathogenesis. Ang mga macrophage na naroroon sa sugat ay na-recruit sa CNS mula sa periphery at/o nagmula sa mga lokal na microglial cells.
Kahit na ang isang tiyak na autoantigen sa maramihang sclerosis ay hindi natukoy, ang isang gumaganang hypothesis ay ang sakit ay batay sa isang T-cell proliferative na tugon sa isa o higit pang myelin antigens. Ang pagiging tiyak ng mga T-cell receptor para sa myelin antigens sa isang maagang yugto ay maaaring hindi tumutugma sa repertoire ng T-cell receptors sa isang advanced na yugto ng sakit, posibleng dahil sa hindi pangkaraniwang bagay ng "epitope expansion", bilang isang resulta kung saan ang mga T cells sa lugar ay nakakakuha ng affinity para sa isang mas malawak na hanay ng mga autoantigens. Ang mga peripheral T cells na nakuha mula sa mga pasyenteng may multiple sclerosis ay may kakayahang tumugon sa maraming CNS myelin antigens, kabilang ang myelin basic protein (MBP), proteolytic protein (PLP), myelin-associated glycoprotein (MAG), at myelin-oligodendrocyte glycoprotein (MOG). Gayunpaman, ang mga selulang T na may kakayahang tumugon sa MBP at PLB ay napansin din sa mga malulusog na indibidwal.
Kung ang MS ay sanhi ng activated myelin-sensitized T cells, ito ay nagmumungkahi ng pagkasira sa mga mekanismo ng immune tolerance. Ang central immune tolerance ay naitatag nang maaga sa thymus at kinasasangkutan ng parehong positibo at negatibong pagpili ng mga T cells na kumikilala sa mga MHC antigens, na inaalis ang mga may kaugnayan sa mga autoantigens. Ang peripheral immune tolerance ay pinananatili sa pamamagitan ng aktibong pagsugpo sa mga potensyal na autoreactive na mga cell. Nananatiling hindi alam kung paano nagkakaroon ng pagpapaubaya sa mga antigen ng CNS, dahil ang CNS ay karaniwang isang "privileged zone" para sa immune system. Ang katibayan na ang mga T cell ay nakikipag-ugnayan sa MHC sa labas ng CNS ay mula sa pagtuklas ng Golli-MBP gene (ipinahayag sa mga linya ng oligodendrocyte). Ang gene na ito, na ipinahayag sa fetal thymus, spleen, at leukocytes, ay maaaring kasangkot sa mga mekanismo ng positibo o negatibong pagpili ng MBP-reactive T cells sa thymus.
Ang mga partikular na pag-aaral ay isinagawa upang matukoy kung ang bilang ng mga pathogenic T-cell clone ay limitado sa mga pasyente na may multiple sclerosis. Karamihan sa mga pag-aaral na ito ay napagmasdan ang alpha-beta chain specificity ng T-cell receptor gamit ang gene rearrangement at antigen-induced proliferation assays. Ang mga pinagmumulan ng mga selulang T sa mga pag-aaral na ito ay ang tisyu ng utak, cerebrospinal fluid, at peripheral blood. Sa ilang mga kaso ng multiple sclerosis at EAE sa mga daga, ang isang limitadong repertoire ng alpha-beta chain variable na rehiyon ng receptor ng mga activated T cells ay natukoy, na maaaring magpakita ng tiyak na reaktibiti sa ilang mga fragment ng MBP. Ang paghahambing ng MBP-reactive T cells sa iba't ibang mga pasyente at mga species ng hayop sa laboratoryo ay nagpapakita ng malawak na pagkakaiba-iba sa expression ng receptor ng gene at pagtitiyak ng MBP. Ang katotohanan na ang mga indibidwal na may HLA DR2+ ay may mas mataas na panganib na magkaroon ng maramihang sclerosis ay tumutukoy sa kahalagahan ng pakikipag-ugnayan sa mga partikular na T-cell receptor. Steinman et al. (1995) ay nagpakita na sa mga indibidwal na HLA DR2+, ang mga tugon ng B-cell at T-cell ay pangunahing nakadirekta laban sa ilang mga fragment ng MBP peptide chain (mula 84 hanggang 103 amino acid).
Ang ganitong mga pag-aaral ay may mga praktikal na aplikasyon, na ginagawang posible na bumuo ng mga peptide na maaaring harangan o pasiglahin ang mga proteksiyon na reaksyon sa pamamagitan ng pag-impluwensya sa T-cell receptor-antigen - pakikipag-ugnayan ng MHC na nagpapalitaw sa proseso ng pathological. Ang diskarte na ito, gamit ang isang bilang ng iba't ibang mga peptides, ay nasubok sa EAE at sa mga klinikal na pagsubok sa mga pasyente na may multiple sclerosis. Ang iba pang mga subtype ng T-cell ay maaari ring gumanap ng isang pathogenetic na papel sa MS. Kaya, ang mga T-cell na nagdadala ng mga receptor na may mga gamma-delta chain (sa halip na ang alpha-beta chain na katangian ng CD4 at CD8 cells) ay natagpuan sa maraming sclerosis lesyon.
Maaaring ipagpalagay na ang reaksyon ng autoimmune sa multiple sclerosis ay nagsasangkot ng ilang mga pathophysiological na mekanismo, kabilang ang pagbubuklod ng viral o bacterial antigens sa mga T-cell receptor na posibleng may kakayahang makipag-ugnayan sa myelin autoantigens (molecular mimicry), o polyclonal activation ng T-cells na dulot ng pagbubuklod sa microbial receptors na mga toxin (superantigen).
Ang isang maagang yugto ng pag-unlad ng demyelination ay maaaring diapedesis ng mga activated lymphocytes sa pamamagitan ng mahigpit na junction ng mga endothelial cells sa utak na may pagtagos sa mga perivascular space. Tulad ng nabanggit na, ang mga endothelial cells ay maaaring gumanap ng isang papel sa immune response sa pamamagitan ng pagpapakita ng antigen sa complex na may MHC class I at II receptors sa mga T cells. Nagagawa ng mga endothelial cell ng utak ang pagpasok ng mga T cells sa pamamagitan ng blood-brain barrier sa pamamagitan ng pagpapahayag ng tumaas na halaga ng adhesion molecule, kabilang ang ICAM-1 (intracellular adhesion molecule) at VCAM (vascular cell adhesion molecules), na nakakabit sa mga kaukulang ligand, katulad ng LFA-1 (lymphocyte function antigen (antigen) at VLA-4 activation). Ang mga aktibong lymphocyte ay nagpapahayag din ng isang espesyal na klase ng mga enzyme na tinatawag na matrix metalloproteinases, na nagpapagana sa pagkasira ng type IV collagen sa extracellular matrix at nagpapadali sa paglipat.
Ang isang bilang ng mga coreceptor at cytokine ay kasangkot sa pagsisimula, pagpapanatili at regulasyon ng lokal na tugon ng immune. Ang trimolecular complex ng T-cell receptor, antigen at MHC ay nagbibigay ng pagtitiyak sa immune response. Gayunpaman, ang iba pang mga receptor-mediated signal ay kinakailangan para sa T-cell activation. Ang isang ganoong signal ay ang pakikipag-ugnayan ng B7.1 coreceptor sa mga antigen-presenting cells kasama ang ligand nito (CTIA-4) sa mga lymphocytes. Sa kawalan ng pakikipag-ugnayan ng coreceptor na ito, ang T cell ay hindi tumutugon sa antigen na ipinakita dito. Ang pagharang sa pakikipag-ugnayan na ito sa CTIA-4Ig ay maaaring maiwasan ang pagtanggi sa EAE at graft. Kaya, ito ay maaaring isa sa mga promising approach sa paggamot ng MS.
Ang iba pang mga cytokine-mediated signal sa loob ng lokal na microenvironment sa CNS ay maaaring matukoy ang pagkakasangkot ng ilang mga effector cell subtypes sa reaksyon at ang mga pakikipag-ugnayan sa pagitan ng mga ito. Kaya, ang mga T-helper (CD4 + cells) ay naiba sa Th1 phenotype sa pagkakaroon ng gamma interferon (IFN) at interleukin 12 (IL-12) at, sa turn, ay maaaring makagawa ng IL-2 at gamma interferon. Ang pangunahing pag-andar ng Th1 cells ay upang ipatupad ang delayed-type hypersensitivity, na humahantong sa pag-activate ng mga macrophage. Ang mga cell ng Th1 ay pinaniniwalaan na gumaganap ng isang mahalagang papel sa proseso ng pathological sa maramihang sclerosis. Ang mga T-helper (CD4 + cells) na may Th2 phenotype ay kasangkot sa pagbuo ng mga antibodies ng mga B cells, at ang subtype na ito ng mga T-cell ay gumagawa ng IL-4, -5, -6, at -10. Natukoy din ang isang Th3 phenotype, na gumagawa ng transforming growth factor beta (TGFP).
Ito ay kilala na ang INF ay nagpapasigla sa mga macrophage upang palabasin ang tumor necrosis factor beta (TNFP, o lymphotoxin), na nagiging sanhi ng apoptosis sa kultura ng oligodendrocyte. Bukod dito, ang gamma interferon ay nagpapagana at nagpapahusay sa mga microbicidal function ng macrophage at hinihimok ang pagpapahayag ng mga molekula ng class II MHC sa iba't ibang mga cell sa loob ng CNS, kabilang ang mga endothelial cells, astrocytes, at microglia. Bilang karagdagan, ang mga aktibong macrophage ay nagpapahayag ng mga molekula ng MHC ng klase II at mga receptor ng Fc at gumagawa ng IL-1 at TNFa, na maaari ring lumahok sa pathogenesis ng maramihang sclerosis.
Interferon gamma (type II interferon) para sa multiple sclerosis
Ang immunostimulatory effect ng INFu ay itinuturing na sentro sa pathogenesis ng multiple sclerosis. Sa panahon ng exacerbation ng maramihang sclerosis, ang isang pagtaas sa aktibidad ng INFu-secreting cells ay napansin kapwa sa unstimulated at sa MBP-stimulated na mga kultura ng peripheral mononuclear cells. May mga ulat ng pagtaas sa expression ng INFu bago ang paglitaw ng mga sintomas ng exacerbation, pati na rin ang pagtaas ng antas ng INFu sa aktibong foci ng multiple sclerosis. Bukod dito, itinataguyod ng INFu ang pagpapahayag ng mga molekula ng pagdirikit sa mga endothelial cells at pinahuhusay ang proliferative response ng CD4+ cells sa mitogenic stimulation sa pamamagitan ng isang transmembrane ion channel. Ang hindi pangkaraniwang bagay na ito ay maaaring may ilang ugnayan sa kurso ng sakit, na tinasa ng dynamics ng mga sintomas at data ng MRI.
Ipinahihiwatig ng pang-eksperimentong data na sa talamak na progresibong multiple sclerosis, mayroong pagtaas sa produksyon ng IL-12, na maaaring magsulong ng pagtaas sa produksyon ng INF sa pamamagitan ng mga pinasiglang CD4 + na mga cell. Sa isang klinikal na pagsubok sa mga pasyente na may relapsing multiple sclerosis, ang pagpapakilala ng INF sa unang buwan ay nagdulot ng mga exacerbation, na nagpilit sa pagwawakas ng karagdagang pagsusuri. Ang mga pasyente ay nagpakita ng isang INF-dependent na pagtaas sa bilang ng mga activated monocytes (HLA-DR2+) sa peripheral blood.
Immunocorrection sa maramihang sclerosis
Ang isa sa mga paraan ng immunocorrection sa multiple sclerosis ay maaaring ang paggamit ng T-suppressors (CD8 + cells). Bilang karagdagan, ipinakita na ang isang bilang ng mga cytokine ay nakakapagbawas ng nagpapaalab na demyelination. Ang pinakamahalaga sa kanila ay INF at INFa (type I interferon). Sa aktibong foci ng demyelination, gamit ang espesyal na paglamlam, ang INFa at INFa ay nakita sa mga macrophage, lymphocytes, astrocytes, endothelial cells, at INFa ang nangingibabaw na cytokine sa mga endothelial cells ng hindi apektadong white matter. Hinaharang ng INFa ang ilang mga proinflammatory effect ng INFa, kabilang ang pagpapahayag ng MHC class II antigens sa kultura ng astrocyte ng tao, at sa iba pang mga eksperimentong modelo ay nag-uudyok sa pagpapahayag ng HLA-DR sa mga cell. Bilang karagdagan, pinipigilan ng INFa ang pag-unlad ng EAE sa mga hayop sa laboratoryo pagkatapos ng systemic o intrathecal na pangangasiwa ng kaukulang antigens at pinapataas ang suppressor function ng mga cell sa vitro.
Electrophysiology ng demyelination sa maramihang sclerosis
Ang isang bilang ng mga pathophysiological na pagbabago ay humahadlang sa pagpapadaloy ng mga potensyal na pagkilos kasama ang mga demyelinated ngunit buo na mga axon sa istruktura. Kung wala ang high-resistance, low-conductance myelin sheath, ang axon ay hindi makakapaghatid ng sapat na electrical discharge upang magdulot ng membrane depolarization sa node ng Ranvier. Ang pagkasira ng mabilis na saltatory conduction mula sa isang node hanggang sa susunod ay nagreresulta sa pagbaba ng bilis at conduction block. Sa klinika, ito ay pinakamahusay na ipinakita sa pamamagitan ng pagsusuri sa mga optic nerve at chiasm. Kasama sa pagsubok ng visual evoked potential (VEP) ang pagsukat ng occipital signal (P100) gamit ang mababaw na EEG electrodes bilang tugon sa pagbabago ng visual stimulation. Ang tumaas na P100 latency ay nangyayari dahil sa demyelination at pamamaga ng mga optic pathway sa acute optic neuritis. Ang P100 latency ay kadalasang nananatiling pathologically prolonged kahit na bumalik na sa normal ang paningin. Maaari itong mapahaba kahit na walang kasaysayan ng pagkawala ng paningin, na sumasalamin sa subclinical demyelination ng optic nerve. Ang iba pang mga evoked potensyal ay katulad na tinatasa ang pagpapadaloy kasama ng auditory at somatosensory myelinated afferent tracts. Ang demyelination ay nagdudulot din ng iba pang makabuluhang klinikal na pagbabago sa neurophysiological. Ang temporal na pagpapakalat ng mga potensyal na aksyon na nagreresulta mula sa iba't ibang antas ng demyelination ay humahantong sa mga pagkakaiba sa bilis ng pagpapadaloy sa pagitan ng mga katabing axon. Ito ay naisip na ang dahilan kung bakit nawala ang sensitivity ng vibration nang mas maaga kaysa sa iba pang mga modalidad sa mga sugat ng peripheral at central myelin.
Ang destabilization ng demyelinated axon membrane ay maaaring magdulot ng autonomous local generation of action potentials at posibleng abnormal na ephaptic transmission mula sa isang axon patungo sa isa pa. Ang hindi pangkaraniwang bagay na ito ay maaaring sumailalim sa pagbuo ng mga "positibong" sintomas, kabilang ang paresthesia, sakit, at paroxysmal dyskinesias. Ang mga pagbabagong ito ay kadalasang tumutugon nang maayos sa paggamot na may mga sodium channel blocker tulad ng carbamazepine o phenytoin. Maaaring ipaliwanag ng nababaligtad na mga pagbabago na umaasa sa temperatura sa paggana ng mga demyelinated axon ang paglala ng mga sintomas ng multiple sclerosis na may pagtaas ng temperatura ng katawan.
[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]
Molekular na organisasyon ng myelinated axons
Ang axon membrane sa rehiyon ng node ay angkop na makabuo ng mga potensyal na aksyon, samantalang ang lamad sa pagitan ng mga node ay medyo matigas ang ulo sa depolarization. Ang pangunahing tampok ng lamad sa rehiyon ng node ay ang density ng mga channel ng sodium dito ay 100 beses na mas mataas kaysa sa ibang mga bahagi ng axon. Ang rehiyon ng node ay naglalaman din ng mabagal na mga channel ng potassium, na nagmo-modulate sa matagal na depolarization na nangyayari sa panahon ng high-frequency discharge. Ang axonal membrane sa rehiyon na katabi ng node ay nailalarawan sa pamamagitan ng isang medyo mataas na density ng mabilis na mga channel ng potasa, ang pag-activate nito ay humahantong sa mabilis na hyperpolarization ng axon membrane. Pinipigilan ng mekanismong ito ang paulit-ulit na aberrant excitation ng node region. Dahil sa mababang density ng mga channel ng sodium sa mga myelinated na rehiyon ng axon, ang demyelination ay humahantong sa katotohanan na ang salpok ay nawala sa site na ito, nang hindi nagiging sanhi ng depolarization ng mga impulses sa mga axon na kamakailan ay sumailalim sa demyelination.
Ang mga pagbabagong naobserbahan sa mga talamak na demyelinated axon ay maaaring mag-ambag sa bahagyang pagpapanumbalik ng pagpapadaloy, na nagreresulta sa sintomas na lunas pagkatapos ng isang exacerbation. Ang tuluy-tuloy (ngunit hindi saltatory) na pagpapadaloy ay maaaring maibalik sa pamamagitan ng pagtaas ng density ng mga channel ng sodium sa mga demyelinated na rehiyon ng axon. Bagama't hindi alam ang pinagmulan ng mga karagdagang channel na ito, maaaring magawa ang mga ito sa cell body o mga astrocyte na katabi ng demyelinated na segment.
Ipinakita na ang 4-aminopyridine (4-AP), na humaharang sa mabilis na mga channel ng potassium, ay nakapagpapabuti ng pagpapadaloy kasama ang mga demyelinated fibers. Kasabay nito, ang 4-AP ay may kaunting epekto sa mga buo na axon, dahil ang myelin, na sumasaklaw sa mabilis na mga channel ng potassium, ay ginagawang hindi naa-access ang mga ito sa gamot. Ang klinikal na epekto ng 4-AP ay nakumpirma sa mga pagsubok sa mga pasyente na may multiple sclerosis at Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Sa mga pasyenteng may multiple sclerosis, pinahusay ng gamot ang mga layunin na indeks ng visual function, kabilang ang latent period ng VEP, contrast sensitivity, at iba pang neurological function. Ang isang kanais-nais na tugon sa gamot ay mas madalas na sinusunod sa mga pasyente na may mga sintomas na umaasa sa temperatura, na may mas mahabang tagal ng sakit at isang mas malubhang depekto sa neurological. Ang kakayahan ng 4-AP na babaan ang conduction threshold ay makikita rin sa paglitaw ng ilang mga side effect, kabilang ang paresthesia, pagkahilo, pagkabalisa at pagkalito, at sa mataas na serum concentrations - pangkalahatan tonic-clonic seizure. Sa kasalukuyan, ang mga klinikal na pagsubok ng gamot na ito sa multiple sclerosis ay nagpapatuloy.