Maramihang sclerosis: sanhi at pathogenesis

Mga sanhi ng Maramihang Sclerosis

Ang dahilan ng maramihang sclerosis ay nananatiling hindi kilala. Walang katibayan na ang isang virus o anumang iba pang nakakahawang ahente ang tanging dahilan ng sakit na ito. Gayunman, mga virus ay itinuturing na ang pinaka-malamang kausatiba kadahilanan ng sakit, kung saan ay nakumpirma na sa pamamagitan epidemiological data at ang ilan sa kanilang mga kilalang katangian. Ang ilang mga virus ay maaaring makaapekto sa immune system, nanatili pa rin sa isang tago na form sa CNS at maging sanhi ng demyelination sa central nervous system. Dagdag pa rito, ayon sa ilang mga pinagkukunan, sa mga pasyente na may maramihang esklerosis nagsiwalat binago immune reaktibiti sa ilang mga karaniwang mga virus, kabilang ang mga pinahusay na reaksyon sa measles virus. Model pagtitiyaga ng mga virus sa CNS ay maaaring subacute sclerosing panencephalitis - isang bihirang pagkamagulo ng tigdas, na manifests mismo sa maraming mga taon matapos tila matagumpay na resolution ng sakit. Ang ilang mga virus at ilang mga bakterya ay maaaring nauugnay sa pagpapaunlad ng talamak na disseminated encephalomyelitis (OMEM). Ito ay karaniwang isang monophasic demyelinating disease, na katulad ng pathomorphologically sa multiple sclerosis, ngunit hindi katulad nito. Ito ay ipinapalagay na ang virus ay sa aso masamang kalagayan, na kung saan ay malapit sa tigdas virus, at noon ay ang "pangunahing nakakaapekto ng maramihang esklerosis» Kurtzke, na kung saan ang mga katutubong naninirahan sa Faroe Islands ay nahuli mula sa mga aso dinala sa isla sa pamamagitan ng British hukbo. Murine encephalomyelitis virus Teylers may kaugnayan sa picornavirus, - isang pang-eksperimentong modelo ng demyelination ng gitnang nervous system sa rodents, ang kanilang natural na host.

[1], [2], [3], [4]

Posibleng mga mekanismo ng demyelination na sapilitan ng virus

• Direktang viral exposure
• Ang pagpasok ng mga virus sa oligodentrocytes o Schwann cells ay nagiging sanhi ng demyelination dahil sa cell lysis o pagbabago sa cellular metabolism
• Pagkasira ng myelin membrane sa pamamagitan ng virus o mga produkto nito
• Virus-sapilitan immune response
• Ang antibody production at / o cell-mediated na tugon bilang tugon sa mga viral antigens sa lamad ng cell
• Sensitization ng host organisms sa myelin antigens
• Ang agnas ng myelin sa ilalim ng impluwensya ng impeksyon sa pagpasok ng mga fragment nito sa kabuuang daloy ng dugo
• Pagsasama ng myelin antigens sa viral sobre
• Pagbabago ng myelin membrane antigens
• Cross-reacting antigens ng myelin virus at proteins
• Demyelination bilang isang proseso ng panig
• Dysfunction ng regulasyon mekanismo ng immune system sa ilalim ng impluwensya ng mga virus

Ang sakit, na katulad ng panggulugod na anyo ng maramihang esklerosis, ay sanhi ng isang retrovirus, isang uri ng T-cell na lymphotropic virus ng tao I. Ang sakit ay kilala sa iba't ibang mga heograpikal na lugar tulad ng tropical spastic paraparesis o HIV-associated myelopathy. Ang parehong tropikal na spasm paraparesis at HIV-associated myelopathy ay mabagal na progresibong myelopathies na nailalarawan sa pamamagitan ng vasculopathy at demyelination. Katibayan na multiple sclerosis ay sanhi ng isang retrovirus, mananatiling walang tiyak na hatol, sa kabila ng ang katunayan na ang DNA sequence ng tao i-type ang T-cell lymphotropic virus ako ay napansin sa ilang mga pasyente na may maramihang mga esklerosis. Inilarawan bilang isang napakalaking demyelination na nauugnay sa isang subacute impeksiyon na may herpes simplex virus uri 6 Ayon sa ilang mga ulat, ang pag-unlad ng maramihang esklerosis ay maaaring nauugnay sa ilang mga bakterya, sa partikular - chlamydia, ngunit sila rin kailangang ma-nakumpirma na.

Ang papel na ginagampanan ng mga genetic na kadahilanan sa pag-unlad ng maramihang sclerosis

Role pangkat na panlahi at etniko kadahilanan sa pagbuo ng isang predisposition sa maramihang mga esklerosis mahirap na hiwalay mula sa impluwensiya ng panlabas na mga kadahilanan. Halimbawa, ang mga kaapu-apuhan ng mga imigrante mula sa Scandinavia at Western Europe, ay nailalarawan sa pamamagitan ng isang mataas na panganib ng maramihang esklerosis, colonized Canada, sa hilagang at western rehiyon ng US, na kung saan ay mayroon ding isang relatibong mataas na pagkalat ng maramihang mga esklerosis. Kahit na ang Japan ay matatagpuan sa parehong distansya mula sa ekwador, ang pagkalat ng maramihang esklerosis sa bansang ito ay mababa. Bukod dito, ipinakita ng ilang pag-aaral na ang panganib na magkaroon ng sakit ay hindi pareho para sa iba't ibang grupong etniko na naninirahan sa parehong zone. Sa gayon, ang sakit ay bihira sa African blacks at hindi kilala sa ang ilang mga ethnically purong populasyon ng mga katutubo, kabilang ang mga Eskimos, ang Inuit, Indians, Australian aborigines, Maori sa New Zealand o ang Sami tribo.

Ang mga genetic marker ng predisposition sa maraming esklerosis ay inihayag sa pag-aaral ng mga kambal at mga kaso ng pamilya ng sakit. Sa mga bansa sa Kanluran, ang pinakamalapit na kamag-anak ng pasyente (mga taong nasa unang antas ng pagkakamag-anak) na panganib na magkakasakit ay 20-50 beses na mas mataas kaysa sa average para sa populasyon. Ang antas ng konkordansiya sa magkatulad na kambal, ayon sa ilang pag-aaral, ay humigit-kumulang sa 30%, habang sa kaso ng mga kambal na kapatid at iba pang mga kapatid, mas mababa sa 5%. Bukod dito, ito ay ipinapakita na ang antas ng concordance sa monozygotic twins ay maaaring mas mataas sa kaso ng pag-record, kung saan magnetic resonance therapy (MRT) Nakikilala asymptomatic lesyon sa utak. Sa mga pag-aaral na ito, ang mga klinikal na katangian o kalubhaan ng sakit ay hindi umaasa sa kalikasan ng pamilya nito. Ang mga tiyak na mga gene na nauugnay sa maramihang esklerosis ay hindi nakilala, at ang uri ng paghahatid ng sakit ay tumutugma sa polygenic inheritance.

Pagsusuri ng genome

Upang makilala ang posibleng mga genes ng multiple sclerosis, ang mga pag-aaral ng multicentre ay ginagawa na nagsasagawa ng screening ng buong genome. Sa mga pag-aaral na ito, higit sa 90% ng human genome ang nasubok na, ngunit hindi nakita ang genetic marker ng sakit. Kasabay nito inihayag ng isang genetic pagkakaugnay sa HLA rehiyon sa maikling braso ng ika-6 chromosome (6r21), na kasabay ang data sa mas madaling pagkakaroon ng maramihang mga indibidwal sclerosis nagdadala tiyak na alleles ng HLA Habang American at British mananaliksik ay pinapakita moderately strong pagkakaugnay sa rehiyon HLA Canadian siyentipiko ay hindi natagpuan tulad ng isang link, ngunit, tulad ng ang Finnish siyentipiko nakilala ang isang malakas na link na may isang gene naisalokal sa maikling braso ng kromosoma 5. Ito ay kilala na ang ilang mga HLA alleles ay nauugnay sa mas mataas na panganib ng maramihang esklerosis, lalo na haplotype HLA-DR2 (subtype Drw15). Ang panganib ng pagbuo ng maramihang mga esklerosis sa puting Europeans at Hilagang Amerikano, dala ang allele DR2, apat na beses na mas mataas kaysa sa average para sa mga populasyon. Gayunman, ang predictive halaga ng katangiang ito ay limitado, dahil ang 30-50% ng mga pasyente na may maramihang esklerosis DR2-negatibong, at sa kabilang dako, DR2 ay nakita sa 20% ng mga indibidwal sa pangkalahatang populasyon.

Iba pang mga kadahilanang panganib para sa pag-unlad ng maramihang sclerosis

Ang panganib ng pagbuo ng maramihang sclerosis sa isang batang edad sa mga kababaihan ay 2 beses na mas mataas kaysa sa mga lalaki. Ngunit pagkatapos ng 40 taon, ang ratio ng kasarian sa mga pasyente na may maramihang esklerosis ay equalized. Ang panahon ng pinakamataas na panganib ng pagbuo ng sakit ay bumaba sa ika-6 hanggang ika-6 na dekada ng buhay, bagaman ang mga kaso ng maramihang esklerosis sa mga bata at mga matatanda ay iniulat. Ayon sa ilang mga pag-aaral, ang maramihang sclerosis sa pagkabata, alinman sa clinically o sa kurso ng kurso, ay hindi naiiba nang malaki mula sa na sa mga matatanda. Pagkatapos ng 60 taon, ang maramihang sclerosis ay bihira, at sa ilang clinical series, ang mga kaso na ito ay mas mababa sa 1% ng kabuuang bilang ng mga kaso.

Ang mas mataas na kalagayan ng socioeconomic ay nauugnay sa isang mas mataas na panganib ng sakit, at ang inilipat na impeksyon sa viral ay nauugnay sa exacerbations ng sakit. Iminungkahi na ang pisikal na trauma ay maaaring maging sanhi ng maramihang esklerosis, ngunit ang opinyon na ito ay kontrobersyal, dahil ang naturang link ay hindi nakumpirma na nakumpirma sa pamamagitan ng alinman sa pag-aaral o prospective na pag-aaral. Ang mga pag-aaral ng kurso ng sakit sa panahon ng pagbubuntis ay nagpapakita na sa panahong ito, ang aktibidad ng sakit ay bumababa, ngunit sa unang 6 na buwan pagkatapos ng paghahatid, ang panganib ng mga exacerbations ng sakit ay nagdaragdag.

Myelin-oligodendocyt complex

Ang Myelin ay isang kumplikadong metabolikong aktibong layered shell na nakapalibot sa malalaking lapad na axons. Ito ay nabuo sa pamamagitan ng bilayer lamad outgrowths ng oligodendrocytes (sa central nervous system) at Schwann cells (sa paligid nervous system - PNS ). Ang panloob na layer ng lamad ay puno ng cytoplasm ng kaukulang mga cell na bumubuo ng myelin. Bagaman ang sensitibo ng myelin ay sensitibo sa direktang pinsala, maaari din itong magdusa mula sa pinsala sa mga selula na bumubuo nito. Ang Myelin sheath sa CNS at PNS ay may iba't ibang sensitivity sa nagpapahina ng pinsala. Sa kasong ito ang myelin PNS ay mas malamang na mapinsala sa panahon ng demyelination ng central nervous system at vice versa. Ang mga pagkakaiba sa pagitan ng myelin CNS at PNS ay sinusubaybayan kapwa sa istruktura ng mga istruktura na protina, antigenic na istraktura, functional na mga relasyon sa mga kaukulang selula. Sa myelin CNS, ang pangunahing istruktura sa protina ay protelipid protein (50%), na nakikipag-ugnayan sa espasyo ng extracellular. Ang susunod na pinaka-karaniwang protina ay myelin pangunahing protina (30%), na kung saan ay naisalokal sa panloob na ibabaw ng isang dalawang-layer lamad. Ang iba pang mga protina, bagaman nasa maliit na halaga, ay maaari ring i-play ang papel na ginagampanan ng isang antigen sa immunopathogenesis ng maramihang esklerosis. Kabilang dito ang myelin-associated glycoprotein (1%) at myelin-oligodendrocyte glycoprotein (mas mababa sa 1%).

Dahil ang myelin oligogendrocyte complex ng central nervous system ay sumasaklaw sa higit pang mga axons kaysa sa myelin-lemocyte complex ng PNS, mas sensitibo ito sa pinsala. Kaya, sa central nervous system, ang isang oligodendrocyte ay maaaring myelinated sa 35 axons, samantalang sa PNS isang Schwann cell ay kinakailangan bawat axon.

Myelin - isang sangkap na may isang mataas na pagtutol at mababang kondaktibiti, kung saan, kasama ang hindi pantay na pamamahagi ng sodium channels, ay nagbibigay ng henerasyon ng mga potensyal na aksyon sa ilang mga pinasadyang mga lugar axon - nodes ng Ranvier. Ang mga interceptions na ito ay nabuo sa hangganan ng dalawang mga site na sakop ng myelin. Ang pagsira ng axon membranes ay nangyayari lamang sa node ng Ranvier, bilang isang resulta ng isang magpalakas ng loob salpok naglalakbay sa kahabaan ng magpalakas ng loob himaymay sa discrete jumps - ng intercepting interception - ito mabilis at enerhiya-mahusay na paraan ng pagsasagawa ng tinatawag saltatory.

Dahil myelin-oligodendrotsitarny complex ay sensitibo sa isang iba't ibang mga damaging kadahilanan - metabolic, nakakahawa, ischemic-hypoxic, nagpapasiklab - demyelination ay posible na may isang iba't ibang mga sakit. Ang isang karaniwang tampok ng demyelinating diseases ay ang pagkawasak ng myelin sheath na may kamag-anak na pangangalaga ng mga axons at iba pang sumusuporta sa mga sangkap. Ang isang bilang ng iba pang mga epekto, kabilang ang carbon monoxide o iba pang mga nakakalason sangkap, atay Dysfunction, kakulangan ng bitamina B12, viral infection o postvirusnye reaksyon, ay dapat na ibinukod sa proseso ng diagnosis ng maramihang mga esklerosis. Pangunahing namumula demyelination sa maramihang mga esklerosis o ang wholesale market ay nailalarawan sa pamamagitan perivascular infiltration ng nagpapaalab cell at multifocal pamamahagi ng mga lesyon sa subcortical puting bagay lesyon at maaaring maging simetriko o merging.

Pathomorphology ng multiple sclerosis

Mahalagang impormasyon tungkol sa maramihang esklerosis ay natamo sa isang comparative histological pag-aaral ng foci ng demyelination (plaques) ng iba't-ibang mga limitasyon sa parehong pasyente, at din kapag inihambing sa mga pasyente na may clinical katangian at hindi pantay na daloy. Ang ilan sa mga pasyente ay namatay bilang isang resulta ng kilalang kidlat ng bagong binuo maramihang sclerosis, ang iba - mula sa magkakatulad na sakit o komplikasyon sa huli na yugto ng sakit.

Ang mga pagbabago sa macroscopic sa utak at spinal cord na may maramihang esklerosis ay karaniwang hindi binibigkas. Ito ay nabanggit lamang bahagyang pagkasayang ng cerebral cortex na may Pagpapalawak ng ventricles, pati na rin pagkasayang ng ang stem at utak ng galugod. Sa pantiyan ibabaw ng tulay, medulla, corpus callosum, mata ugat at utak ng galugod ay maaaring napansin siksik pinkish-gray grooves, na nagpapahiwatig ng pagkakaroon ng plaques sa ilalim. Ang mga plaques ay matatagpuan sa puting bagay, kung minsan sa utak ng utak. Ang mga plaques ay madalas na matatagpuan sa ilang mga lugar ng puting bagay - halimbawa, malapit sa maliit na veins o postcapillary venules. Kadalasan ang mga ito ay nakita malapit sa lateral ventricles - sa mga lugar kung saan ang mga ugat Subependymal sundin kasama ang panloob na dingding pati na rin sa utak stem at utak ng galugod - kung saan pial ugat katabi ng puting bagay. Indibidwal na plaques sa periventricular zone ng pagtaas ng madalas ay may posibilidad upang sumanib, lalo na sa puwit sungay ng lateral ventricles. Discrete plaques hugis ng itlog hugis sa puting bagay ng cerebral hemispheres, oriented na patayo sa ventricles ay tinatawag na mga daliri Davson. Histologically, sila ay limitado demyelination na may nagpapasiklab o walang nakapaligid parenchymal veins at tumugma sa kanilang mga radial kurso ng malalim na puting bagay.

Ang clinical and pathomorphological data ay nagpapahiwatig ng madalas na sugat sa demyelinating disease ng optic nerves at cervical spinal cord. Ito ay pinaniniwalaan na ang madalas na pagbuo ng mga plaques sa mga istrukturang ito ay ipinaliwanag sa pamamagitan ng mekanikal na paglawak, na nakararanas ng mga paggalaw ng mata o leeg na baluktot, ngunit ang katumpakan ng teorya na ito ay hindi napatunayan. Kadalasan ay kasangkot at ilang iba pang mga lugar ng utak - sa ibaba ng ika-apat na ventricle, periakveduktalnaya zone, corpus callosum, utak stem, cerebellum tract. Ang site ng koneksyon ng kulay-abo at puting bagay ng cerebral hemispheres (corticomedullary transition zone) ay maaari ding maging kasangkot, subalit ang subcortical U-shaped ay karaniwang nananatiling buo.

Ang multifocal demyelination na may maramihang esklerosis ay ang panuntunan. Sa autopsy serye ng mga 70 pasyente na may maramihang mga esklerosis sa lamang ng 7% ng mga pasyente na may pinsala sa utak (hindi kasama ang optic nerve pathology) ay hindi kaugnay sa paglahok ng utak ng galugod, at lamang 13% ng mga pasyente ay nagkaroon ng isang utak ng galugod pinsala sa katawan na walang utak paglahok.

Ang mga histolohikal na pagbabago sa maramihang esklerosis

Ang tanong ng pinakamaagang mga pagbabago bago ang demyelination ay nananatiling kontrobersyal. Sa talino ng mga pasyente na may maramihang mga esklerosis sa demyelinated, at ang normal na myelinated puting bagay nagsiwalat perivascular makalusot binubuo ng mga lymphocytes, plasma cell at macrophages. Ang mga cell ay maaaring maipon sa mga puwang perivenulyarnyh Virchow - Robin pagitan parenkayma at dugo vessels ng utak, na kung saan ay konektado sa ang pag-ikot ng cerebrospinal fluid system. Ang mga datos na ito ay maaaring ituring na katibayan ng mahalagang pathogenetic papel ng immune system sa maramihang sclerosis. Ayon sa di-tuwirang mga palatandaan, ang nagpapasiklab na reaksyon ay nangyayari hindi lamang bilang resulta ng mga pagbabago sa myelin. Ito ay pinatunayan sa pamamagitan ng presensya sa mga pasyente na may maramihang esklerosis ng mga katulad na perivascular clusters ng mga lymphocytes sa retina na walang myelinated fibers. Sa maramihang sclerosis, ang mga infiltrates sa paligid ng mga vessel at focal disturbances ng hematoretinal barrier ay sinusunod.

Ang iba't ibang interpretasyon ng mekanismo ng myelin decomposition sa foci ng multiple sclerosis ay iminungkahi. Ang ilan ay naniniwala na ang mga monocytes ay sumipsip lamang ng mga fragment ng myelin sheath, na naubos na sa pamamagitan ng iba pang mga kadahilanan. Naniniwala ang iba na ang mga monocytes ay direktang kasangkot sa pagkawasak ng myelin. Ang macrophage membranes ay naglalaman ng clathrin-coated cavities na katabi ng myelin sheath. Ipinapalagay na nasa rehiyon na ito na ang isang Fc-dependent na pakikipag-ugnayan ay nangyayari sa pagitan ng antibody at receptor, na humahantong sa oponisasyon ng myelin ng monocytes. Ipinakita rin na ang mga macrophage ay direktang tumagos sa sarong myelin, na nagiging sanhi ng pagbuo ng mga vesicle sa loob ng myelin.

Ang mga produkto ng degradasyon ng Myelin sa cytoplasm ng macrophages ay mga marker ng talamak na demyelination. Ang komposisyon at ultrastructure ng mga macrophage na matatagpuan na mga fragment ay tumutugma sa normal na myelin. Habang nasira ang pagkabulok, ang ultrastructure ay nawasak, ang mga neutral na patak na bumubuo ng taba, at ang mga macrophage ay nakakakuha ng mabulaang anyo. Ang mga ganitong mga macrophage ay nawawala mula sa foci nang mas mabagal at napansin doon 6-12 na buwan pagkatapos ng talamak na demyelination.

"Fresh" demielinizschatsii lesyon ay nailalarawan sa pamamagitan ng isang malaking bilang ng mga cell, mas maganda B-cell, plasma cell, CD4 ⁺ at CD8 ⁺ T-lymphocytes at macrophages ng maagang jet na matatagpuan sa loob ng plaques at sa kanyang gilid. Sa morphologically, matinding axonal changes sa form ng bola ay maaaring napansin. Ang isang kumpletong o abortive remyelination ay madalas na sinusunod sa paligid ng paligid ng foci. Minsan sa mga ito o sa mga kalapit na lugar ay may mga palatandaan ng paulit-ulit na demyelination. Minsan ang buong plaka ay remyelinated. Ang ganitong mga plaques ay tinatawag na "shaded", dahil sa parehong may macroscopic pagsusuri at sa neuroimaging sila sumanib sa nakapaligid na normal na puting bagay.

Ang pinagmulan ng mga populasyon ng cell na nagbibigay ng pagpapabalik ay nananatiling hindi kilala. Remyelinate pinagmulan ng oligodendrocytes maaaring maging mature cells escaped pagkawasak sa sugat, ang mga cell migrate mula sa nakapalibot na lugar, o mga batang oligodendrocytes na nabuo mula sa mga selula tagapagpauna. Iminumungkahi na ang antas ng pagkawasak ng mga mature na oligodendrocytes ay tumutukoy sa potensyal para sa pagpapalaglag sa isang naibigay na paglaganap, na kung saan ay lubos na variable. Ito ay iniulat sa kakayahan ng mga selula ng Schwann na lumipat sa spinal cord at magbigay para sa remyelination ng axons.

Sa paghahambing sa mga normal na axons, ang mga remyelinated axons ay may isang thinner myelin sheath na may mga shortened myelin segment at pinahusay na Ranvier intercepts. Ipinakikita ng eksperimental na data na maaaring ibalik ng demyelinated axons ang mga electrophysiological function, ngunit kung ito ay dahil sa pagbabalik ng mga sintomas sa maramihang sclerosis ay nananatiling hindi kilala. Pagkatapos remyelination pagtuklas demyelinated axons sa pamamagitan ng grafted glial cells sinusunod halos kumpleto na pagpapanumbalik ng normal na pagpapadaloy, na nagpapahiwatig na ang MS ay maaaring maging isang epektibong cell transplantation.

Ang lumang foci na may hindi aktibong sentral na zone ay kadalasang naglalaman ng isang maliit na bilang ng mga macrophage at iba pang mga nagpapakalat na mga selula, bagaman maaaring aktibo ang demyelination sa mga gilid at ang nagpapasiklab na paglusaw ay mapapansin. Ang mga chronically demyelinated axons ay itinayo sa matris ng mahihirap na proseso ng astroglial - kaya ang salitang "sclerosis". Ang mga pader ng mga vessel ng dugo ay maaaring maging thickened sa pamamagitan ng hyalinization. Ang potensyal para sa remyelination ay lumilitaw na mas mababa sa lumang foci kaysa sa sariwang foci, dahil naglalaman ang mga ito ng mas mababa na pinapanatili oligodendrocyte sigla.

Ang magnetic resonance imaging (MRI) ay isang napaka-sensitibong pamamaraan na nagbibigay-daan sa iyo upang makakuha ng isang imahe ng plaques. Kahit ordinaryong MP signal maasahang makilala edema mula demyelination, gliosis at pagkawala ng axons, ang mga lesyon ay madalas na tinatawag foci ng demyelination. Sa hugis ng palaso, korona at ng ehe MRI ng utak at utak ng galugod imahe daan sa amin upang pag-aralan ang topographiya ng mga apektadong lugar sa isang partikular na pasyente. Sa hugis ng palaso mga larawan ng mga lesyon sa utak nakita pinakamahusay sa buong corpus callosum at kumalat paitaas sa pamamagitan ng optic radiation sa cortex. Pinapayagan ng mga larawan ng coronal na pag-aralan ang lokasyon ng foci kaugnay sa mga dingding ng mga ventricle. Ang mga ehe ng imahe ay pinaka angkop para sa pagtukoy ng lokasyon at dami ng foci. Paglaganap ng maramihang esklerosis sa T2-tinimbang na imahe visualized bilang hyperintense (puti) na lugar, isang magandang kaibahan sa madilim na background ng mga normal na puting bagay, ngunit hindi maganda ang differentiating may cerebrospinal fluid (CSF) ventricles. Sa mga imahe sa proton density mode, ang foci ay may mas mataas na intensity kaysa sa CSF at isang panlabas na buo na puting sangkap na may mas darker na kulay. Ang mga imahe sa mode FLAIR (f1uid-attenuated inversion pagbawi - reverse pagbawi ng ang pagpapahina ng signal mula sa mga likido) pinahusay na kaibahan sa pagitan ng apuyan at ang mga nakapalibot na puting bagay.

MPT, MPC at ebolusyon ng mga pathological pagbabago sa maramihang sclerosis

Pagsasagawa ng magnetic resonance imaging sa dynamics maaaring magbigay ng impormasyon tungkol sa pag-unlad ng pathological pagbabago sa utak sa paglipas ng panahon. Ang integridad ng ang dugo-utak barrier ay maaaring nasuri gamit ang kaibahan materyal - dietientriaminpenta Gadolinyum-asetato (Gd-DPTA) - paramagnetik pagpapahusay ng relaxation time T1 ng tubig protons na pumapalibot sa cell, kung saan ang foci sa T1-tinimbang na imahe hitsura mas masigla. Ang pagkamatagusin ng utak dugo barrier dahil sa pagkakaroon ng vesicles sa endothelial cell na naglalaman ng Gd. Sa mga pag-aaral na may mga hayop sa laboratoryo at sa mga kawani na tao ay pinapakita na ang antas ng kaibahan Gd-DPTA sumasalamin sa tindi ng perivascular pamamaga. Sa isang serye ng MRI sa pagpapakilala ng Gd-DPTA ipinapakita contrasting sa maagang yugto ng pag-unlad focus, na kung saan ay pinananatili mula sa 2 linggo hanggang 3 buwan. Ayon na rin sa bulsa ay hindi na contrasted, mawala sila ganap o ay nakita bilang isang zone hyperintense sa T2-tinimbang na mga imahe.

Ang lokalisasyon ng foci sa MRI ay kadalasang hindi tumutugma sa mga klinikal na sintomas, bagaman ang aktibidad ng foci ay may ilang koneksyon sa kurso ng maramihang esklerosis. Halimbawa, ang mga bagong foci ay madalas na nakakagawa ng signal amplification na may pangalawang pag-unlad kaysa sa pangunahing progresibong multiple sclerosis. Ang mga pagbabagong ito ay kapansin-pansin sa parehong T2-weighted na mga imahe at sa T1-weighted na mga imahe na may contrasting at nagpapahiwatig ng pagkakaroon ng vasogenic edema at isang pagtaas sa nilalaman ng extracellular na tubig. Ang pagtuklas ng aktibong foci ay maaaring mapabuti sa pamamagitan ng pangangasiwa ng isang mas mataas na dosis ng Gd-DPTA.

Magnetic resonance spectroscopy (MRS) ay quantitated utak metabolismo sa Vivo, upang matukoy ang integridad ng axons sa pamamagitan proton resonance N-acetylaspartate (NAA), na nakapaloob sa neurons. Sa mas malaking foci (ayon sa maginoo MRI) at sa mas malalang sakit, mas mababa ang antas ng NAA sa foci.

Immunopathogenesis ng maramihang esklerosis

Kabilang sa mga espesyalista umiiral na mga na ang batayan ng maramihang esklerosis ay ang cellular immune tugon nakadirekta laban sa isa o higit pa sa CNS myelin antigen. Histopathological pagbabago sa isang maagang yugto ng pag-unlad ng demyelinating lesyon Matindi nagmumungkahi ang susi papel na ginagampanan ng T-lymphocytes. Ang mga T-helpers (CD4-lymphocytes) ay natagpuan sa pagsiklab sa isang maagang yugto at pinaniniwalaan na magsimula ng isang nagpapasiklab na kaskad. Suppressor / cytotoxic T cell (CD8 lymphocytes) na natagpuan sa perimeter ng hearth at sa perivascular mga puwang at maaaring magkaroon ng isang epekto sa kontrregulyatorny proinflammatory proseso. Higit pa rito, nakita nito lokal na pagpapahusay ng immune reaktibiti ng mga molecule sa mga expression ng mga pangunahing histocompatibility complex (MHC) I at class II bilang immune at non-immune sa mga cell kabilang astrocytes at endothelial cell ng dugo vessels. Kaya, ang mga selula na ito ay maaaring makalahok sa immune response sa pamamagitan ng pagpapakita ng autoantigens ng myelin sa CD8- at CD4-cell. Mahalagang tandaan na ang mga oligodendrocytes ay hindi mukhang ipahayag ang MHC class I o II na mga molecule, na nagpapahiwatig na hindi sila naglalaro ng malaking papel sa immunopathogenesis. Ang mga macrophage na matatagpuan sa pagsiklab ay hinikayat sa sentral na sistema ng nerbiyos mula sa paligid at / o nabuo mula sa mga lokal na selula ng microglial.

Bagaman tiyak na autoantigen sa maramihang mga esklerosis ay hindi nakilala, pati na ang supply ay maaaring tumagal ang teorya na ang sakit ay batay sa T-cell proliferative tugon sa isa o higit pang myelin antigen. Ang pagtitiyak ng T-cell receptor na antigens ng myelin sa maagang yugto ay maaaring hindi tumutugma sa mga repertoire ng T cell receptor sa deploy stage ng sakit, marahil dahil sa ang kababalaghan ng "epitopic expansion", kung saan T sa mga cell lugar ng kinaroroonan kumuha affinity para sa isang mas malawak na hanay ng mga autoantigens. Peripheral T cell mula sa mga pasyente na may maramihang esklerosis, na may kakayahang reacting na may maramihang mga antigens ng CNS myelin, kabilang ang myelin pangunahing protina (MBP), proteoliiidnym protina (PLB), myelin-assoschiirovannym glikoiroteinom (MAG), myelin-oligodendrotsitarnym glikoiroteinom ( MOG). Gayunman, T cell reaktibo sa MBP at PLB, nakita sa malusog na mga indibidwal.

Kung ang maramihang sclerosis ay sanhi ng aktibong T-cell sensitized myelin, nagpapahiwatig ito ng paglabag sa mga mekanismo ng immune tolerance. Central immune tolerance ay nabuo sa thymus sa isang maagang yugto ng pag-unlad at na kaugnay sa parehong positibo at negatibong pagpipilian ng mga T cell na kinikilala antigens GTG, na nagresulta inalis ang mga may pagkakahawig para autoantigens. Ang peripheral immune tolerance ay sinusuportahan ng aktibong panunupil ng potensyal na autoreactive cells. Ito ay nananatiling hindi kilala bilang pagbubuo ng tolerance sa CNS antigens, dahil sa huli ay karaniwang isang "pribilehiyo na lugar" na may kaugnayan sa immune system. Ang data na T-cells ay makipag-ugnayan na may MHC labas ng CNS, ay nakukuha salamat sa opening Golly-MBP gene (ipinahayag sa oligodendrotsitarnyh linya). Gene na ito ay ipinahayag sa pangsanggol thymus, at pali, leukocytes ay maaaring lumahok sa mga mekanismo ng positibo o negatibong seleksyon ng MBP-reaktibo T cell sa thymus.

Ang mga espesyal na pag-aaral ay natupad upang matukoy kung ang bilang ng mga pathogenic panggagaya ng mga selulang T ay limitado sa mga pasyente na may maramihang esklerosis. Sa karamihan ng mga pag-aaral na ito, ang pagtitiyak ng alpha-beta chain ng mga receptor ng T-cell ay pinag-aralan ng pag-aayos ng gene at data ng paglaganap ng antigen-sapilitan. Ang pinagmulan ng mga selulang T sa mga pag-aaral ay ang utak ng tisyu, cerebrospinal fluid at peripheral blood. Sa ilang mga kaso, ang maramihang esklerosis at EAE sa rodents ay nagsiwalat sa isang limitadong repertoire ng mga variable na rehiyon chain alpha-beta receptor ng activate T-cells, na maaaring magpakita sa mga tiyak na reaktibiti patungo sa ilang mga fragment ng MBP. Paghahambing ng MBM-reaktibo T-cell sa iba't ibang mga pasyente at uri ng mga laboratoryo hayop ay nagpapakita ng isang malawak na pagkakaiba-iba sa pagpapahayag ng mga gene receptor at ang pagtitiyak ng MBM. Ang katotohanan na ang mga taong may HLA DR2 + ay may mas mataas na panganib na magkaroon ng maraming sclerosis, ay nagpapahiwatig ng kahalagahan ng pakikipag-ugnayan sa mga tukoy na T-cell receptors. Steinman et a1. (1995) ay nagpakita na ang mga kalye na may HLA DR2 + B cell at cell kasagutan T nakatuon pangunahin laban tiyak na fragment ng MBP peptide chain (84-103 amino acids).

Katulad na mga trabaho ay may mga praktikal na mga application, sila gumawa ito posible na bumuo ng peptides na maaaring i-block o pasiglahin pagtatanggol reaksyon sa pamamagitan ng naaapektuhan ang pakikipag-ugnayan ng T cell receptor antigen - MHC na nag-trigger ang pathological proseso. Ang diskarte na ito, gamit ang isang bilang ng mga iba't ibang mga peptides, ay nasubok sa EAE at sa mga klinikal na pagsubok sa mga pasyente na may maramihang mga esklerosis. Ang iba pang mga subtype ng T cell ay maaari ring maglaro ng isang pathogenetic papel sa PC. Kaya sa mga sentro ng maramihang esklerosis, ang mga selulang T na may mga receptor ng gamma-delta chain (sa halip na alpha-beta chain na katangian ng CD4 at CD8 na mga selula) ay matatagpuan.

Ito ay maaaring ipinapalagay na ang autoimmune tugon sa maramihang mga esklerosis isama ang isang iba't ibang mga pathophysiological mekanismo, kabilang ang mga umiiral ng viral o bacterial antigens sa T-cell receptors, na kung saan potensyal na may kakayahang pakikipag-ugnay sa auto-antigens ng myelin (molecular mimicry) o polyclonal T cell activation, sanhi ng nagbubuklod sa microbial toxins (superantigens) na may mga karaniwang beta receptor chain.

Sa maagang yugto ng pag-unlad ng demyelination maaaring i-activate lymphocyte diapedesis sa pamamagitan ng masikip junctions ng endothelial cell sa utak pagtagos sa perivascular puwang. Bilang na ipinahiwatig, endothelial cell ay maaaring maglaro ng isang papel sa immune tugon sa pamamagitan ng pagpapakita ng mga antigen sa complex na may MHC ko receptors at ang klase II sa T cell. Endotealialnye utak cells ay able sa mapadali ang pagtagos ng mga T-cells sa pamamagitan ng dugo-utak barrier, pagpapahayag sa mas mataas na halaga na pagdirikit molecules, misrepresented kabilang ICAM-1 (intracellular pagdirikit Molekyul - intracellular pagdirikit Molekyul) at VCAM (vascular cell pagdirikit molecules - vascular cell pagdirikit Molekyul) na ay naka-attach sa kanya-kanyang ligand, lalo LFA-1 (lymphocyte function na antigen - lymphocyte functional antigen) at VLA-4 (very late activation antigen - very late activation antigen). Na-activate lymphocytes ipahayag din ng isang partikular na klase ng mga enzymes na kilala bilang matrix metalloproteinases, na catalyze ang agnas ng uri IV collagen sa ekstraselyular matrix at mapadali ang paglilipat.

Ang ilang mga co-receptors at cytokines ay nakikilahok sa pagsisimula, pagpapanatili at regulasyon ng lokal na tugon sa immune. Ang tri-molekular complex ng T-cell receptor, antigen at MHC ay nagpapakilala sa pagtiyak sa immune response. Gayunpaman, kinakailangang isaaktibo ang iba pang mga signal ng mediated na receptor upang maisaaktibo ang mga selulang T. Ang isang gayong signal ay nagmumula sa pakikipag-ugnayan ng co-receptor B7.1 sa mga antigen-presenting cell na may katumbas na ligand (CTIA-4) sa mga lymphocytes. Sa kawalan ng co-receptor na pakikipag-ugnayan, ang T cell ay hindi tumutugon sa antigen na ipinakita dito. Pag-block sa pakikipag-ugnayan na ito sa CTIA-4Ig, posible na pigilan ang pagpapaunlad ng EAE at pagtanggi sa graft. Kaya, ito ay maaaring isa sa mga prospective na diskarte sa PC paggamot.

Iba pang mga signal mediated sa pamamagitan ng cytokines sa loob ng isang lokal na microenvironment sa CNS ay maaaring matukoy ang paglahok ng ilang mga subtypes ng mga cell effector sa reaksyon at ang pakikipag-ugnayan sa pagitan ng mga ito. Since T-helper cells (CD4 ⁺ -cells) ang pagkakaiba sa Th1 phenotype sa presensya ng gamma-interferon (infu) at interleukin 12 (IL-12) at, sa pagliko, ay maaaring makabuo ng IL-2 at gamma-interferon. Ang pangunahing pag-andar ng Th1 cells ay ang pagsasakatuparan ng pagkaantala ng hypersensitivity, na humahantong sa pagpapagana ng mga macrophage. Ito ay pinaniniwalaan na ang Th1-cell ay may mahalagang papel sa proseso ng pathological sa maramihang sclerosis. T-helpers (CD4 ⁺ -cells) pagkakaroon ng isang Th2 phenotype ay kasangkot sa ang pagbuo ng mga antibodies sa pamamagitan ng B-cell at ang subtype ng T cell makagawa ng IL-4, -5, at -6 - 10. Nakilala bilang THz phenotype na kung saan produces pagbabago paglago factor beta (transformational growth factor - TGFP).

Ito ay kilala na infu stimulates macrophages na pakawalan tumor nekrosis kadahilanan beta (tumor nekrosis kadahilanan-TNFP, o lymphotoxin) na induces apoptosis ng oligodendrocytes sa kultura. Dagdag pa rito, interferon gamma aktibo at Pinahuhusay ang microbicidal pag-andar ng macrophages at induces ang expression ng MHC class II molecule sa iba't ibang mga cell sa loob ng CNS, kabilang ang endothelial cell, astrocytes, microglia. Higit pa rito, activate macrophages pagpapahayag MHC class II molecules at Fc-receptors at makagawa IL-1 at TNFa, na kung saan ay maaari ring lumahok sa ang pathogenesis ng maramihang mga esklerosis.

Gamma-interferon (uri II interferon) sa maramihang sclerosis

Ang immunostimulatory effect ng INF ay itinuturing na sentral sa pathogenesis ng multiple sclerosis. Sa paglala ng maramihang sclerosis, ang isang pagtaas sa aktibidad ng mga selula ng INFO-secreting ay inihayag sa parehong unstimulated at sa MBM-stimulated kultura ng peripheral mononuclear cells. May mga ulat ng isang pagtaas sa pagpapahayag ng INF, bago ang simula ng mga sintomas ng pagpapalabas, pati na rin ang isang mas mataas na antas ng INF sa aktibong foci ng multiple sclerosis. Bukod dito, ang INFO ay nagtataguyod ng pagpapahayag ng malagkit na mga molecule sa mga endothelial cell at pinahuhusay ang proliferative response ng CD4 + cell sa mitogenic stimulation sa pamamagitan ng transmembrane ion channel. Ang kababalaghan na ito ay maaaring magkaroon ng ilang ugnayan sa kurso ng sakit, tinasa ng dinamika ng mga sintomas at data ng MRI.

Ipinapahiwatig ng data ng eksperimento na ang malubhang progresibong sclerosis ay umuunlad sa produksyon ng IL-12, na, gayunpaman, ay maaaring mapahusay ang produksyon ng INFO sa pamamagitan ng stimulated CD4 ⁺ cells. Sa isang klinikal na pag-aaral sa mga pasyente na nagpapadala ng maraming sclerosis, ang pangangasiwa ng INFO sa unang buwan ay nagdulot ng mga exacerbation, na pinipilit na huminto sa karagdagang pagsubok. Ang mga pasyente ay mayroong isang INF-dependent increase sa bilang ng mga activate monocytes (HLA-DR2 +) sa paligid ng dugo.

Immunocorrection na may maramihang sclerosis

Ang isa sa mga pamamaraan ng immunocorrection para sa maramihang esklerosis ay maaaring ang paggamit ng T-suppressors (CD8 ⁺ cells). Bilang karagdagan, ito ay ipinapakita na ang isang bilang ng mga cytokines ay maaaring mabawasan ang pamamaga demyelination. Ang pinakamahalaga sa mga ito ay INFR at INF (type I interferons). Ang aktibong demyelination foci gamit ang mga espesyal paglamlam at INFA infra napansin sa macrophages, lymphocytes, astrocytes, endothelial cell, at ito ay isang nangingibabaw cytokine infra sa endothelial cell maaapektuhan puting bagay. Infra mga bloke ng ilang mga proinflammatory epekto Old, kabilang ang pagpapahayag ng klase II MHC antigen sa may pinag-aralan ng tao astrocytes, tulad ng sa iba pang mga pang-eksperimentong mga modelo upang ibuyo HLA-DR expression sa mga cell. Bukod pa rito, infra pinipigilan ang pag-unlad ng EAE sa mga hayop laboratoryo sumusunod na systemic o intrathecal pangangasiwa ng angkop na antigens at pinatataas ang suppressor cell function na sa vitro.

Electrophysiology ng demyelination sa multiple sclerosis

Ang isang bilang ng mga pathophysiological pagbabago na ito ay mahirap na magsagawa ng potensyal na aksyon sa demyelinated ngunit structurally buo axons. Ang depinisyon ng myelin sheath na may mataas na pagtutol at mababang kondaktibiti, ang axon ay hindi nakakapagdala ng sapat na de-kuryenteng paglabas upang maging sanhi ng depolarization ng lamad sa rehiyon ng intercept na Ranvier. Ang paglabag sa mabilis na saladatory conduction mula sa isang node patungo sa isa pa ay humahantong sa isang pagbaba sa bilis at isang bloke ng pagpapadaloy. Sa clinically, ito ay pinakamahusay na inihayag sa pag-aaral ng optic nerbiyos at chiasma. Ang pag-aaral ng mga visual na evoked potentials (VEP) ay nagsasangkot sa pagsukat ng occipital signal (P100) sa tulong ng ibabaw na matatagpuan electrode EEG bilang tugon sa isang pagbabago sa visual na pagpapasigla. Ang pagtaas ng latency P100 ay dahil sa demyelination at pamamaga ng mga visual na pathway na may matinding optic neuritis. Ang Latentia P100 ay madalas na nananatiling patakbuhin kahit na pagkatapos ng normalisasyon ng pangitain. Maaari itong pahaba at sa kawalan ng pagkawala ng paningin sa isang anamnesis, na sumasalamin sa subclinical demyelination ng optic nerve. Ang iba pang mga evoked potentials ay katulad na sinusuri ang pagganap ng pandinig at somatosensory myelinated afferent tract. Ang demyelination ay nagdudulot din ng iba pang mga clinically significant neurophysiological changes. Ang temporal na pagpapakalat ng mga potensyal na pagkilos bilang isang resulta ng iba't ibang antas ng demyelination ay humahantong sa mga pagkakaiba sa bilis ng pagpapadaloy sa pagitan ng mga katabing axons. Iminumungkahi na dahil dito, na may peripheral at central myelin lesions, ang sensitivity ng vibration ay nawala nang mas maaga kaysa iba pang mga modalidad.

Ang destabilization ng demyelinated axon membrane ay maaaring maging sanhi ng mga lokal na henerasyon ng mga potensyal na pagkilos at, marahil, ang patunay na transmisyon mula sa isang axon papunta sa isa pa. Ang kababalaghan na ito ay maaaring mabigyang-diin ang pag-unlad ng mga "positibong" sintomas, kabilang ang paresthesia, sakit at paroxysmal dyskinesias. Ang mga pagbabagong ito ay kadalasang tumutugon nang mahusay sa paggamot sa mga blocker ng sosa channel, tulad ng carbamazepine o phenytoin. Ang mga nababagong pagbabago na umaasa sa temperatura sa pag-andar ng demyelinated axons ay maaaring ipaliwanag ang paglala ng mga sintomas ng maramihang esklerosis na may pagtaas sa temperatura ng katawan.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]

Molecular organization ng myelinated axons

Ang axon membrane sa interception region ay mahusay na iniakma upang makabuo ng potensyal na pagkilos, samantalang ang lamad sa pagitan ng mga intercepts ay medyo matigas ang ulo sa depolarization. Ang pangunahing katangian ng lamad sa lugar ng pagharang ay ang density ng mga sosa channel ay 100 beses na mas mataas kaysa sa iba pang mga seksyon ng axon. Sa interception region, may mga mabagal na potassium channels na modulate ang elongated depolarization na nagaganap sa panahon ng high-frequency discharge. Para axonal lamad sa rehiyon na katabi ng pagharang, nailalarawan sa pamamagitan ng isang relatibong mataas na density ng mabilis potassium channels, ang activation ng kung saan ay humantong sa isang mabilis na hyperpolarization ng lamad ng axon. Pinipigilan ng mekanismong ito ang muling paggulo ng paggalaw sa lugar ng pagharang. Dahil sa mababang density ng sodium channels sa mga lugar axon sakop myelin, demyelination resulta sa ang katunayan na sa puntong ito ang momentum ay nawala nang walang nagiging sanhi ng pagsira pulses sa axons, demyelination kamakailan nakalantad.

Ang mga pagbabago na na-obserbahan sa chronically demyelinated axons ay maaaring mag-ambag sa isang bahagyang pagpapanumbalik ng pagpapadaloy, na humahantong sa isang pagbawas sa mga sintomas pagkatapos ng exacerbation. Ang patuloy na (ngunit hindi saladatory) ay maaaring maibalik sa pamamagitan ng pagtaas ng density ng mga sodium channel sa mga demyelinated area ng axon. Kahit na ang pinagmulan ng mga karagdagang mga channel na ito ay hindi kilala, maaari itong ginawa sa katawan ng isang neuron o astrocytes katabi ng isang cemielinized segment.

Ipinakita na ang 4-aminopyridine (4-AP) , na nag- block sa mabilis na mga potassium channel, ay nakapagpapabuti ng koryente ng mga demyelinated fibers. Kasabay nito, 4-AP ay may minimal na epekto sa buo axons bilang ang myelin na sumasaklaw sa mabilis potassium channel, paggawa ng mga ito hindi naa-access sa mga gamot. Ang klinikal na epekto ng 4-AP ay nakumpirma sa mga pagsubok sa mga pasyenteng may multiple sclerosis at myasthenic syndrome Lambert-Eaton. Ang mga pasyente na may maramihang esklerosis drug pinabuting layunin hakbang ng visual na function, kabilang ang latency VEP, kaibahan sensitivity, pati na rin ang iba pang mga neurological function. Ang kanais-nais na tugon sa mga bawal na gamot ay mas madalas sa mga pasyente na may mga sintomas ay temperatura umaasa, na may mas mataas na duration ng sakit at mas magaspang neurological depekto. Ang kakayahan ng mga 4-AP na mas mababa ang threshold ng ipinahayag sa ang pangyayari ng ilang mga epekto, kabilang ang paresthesia, pagkahilo, pagkabalisa at pagkalito, at sa mataas na concentrations sa suwero - generalized tonic-clonic seizures. Sa kasalukuyan, ang mga klinikal na pagsubok ng gamot na ito na may maraming sclerosis ay patuloy.