Ang metabolismo ng droga sa atay

Phase 1

Ang pangunahing sistema ng metabolizing ng gamot ay matatagpuan sa microsomal fraction ng hepatocytes (sa makinis na endoplasmic reticulum). Kabilang dito ang mixed-function na monooxygenases, cytochrome C reductase, at cytochrome P450. Ang cofactor ay nabawasan ang NADP sa cytosol. Ang mga gamot ay sumasailalim sa hydroxylation o oksihenasyon, na nagpapahusay sa kanilang polariseysyon. Ang isang alternatibong phase 1 na reaksyon ay ang conversion ng ethanol sa acetaldehyde sa pamamagitan ng alcohol dehydrogenases, na matatagpuan pangunahin sa cytosol.

Enzyme induction ay sanhi ng barbiturates, alcohol, anesthetics, hypoglycemic at anticonvulsant na gamot (griseofulvin, rifampicin, glutethimide), phenylbutazone at meprobamate. Enzyme induction ay maaaring maging sanhi ng pagpapalaki ng atay pagkatapos ng pagsisimula ng drug therapy.

Phase 2

Ang biotransformation, na pinagdadaanan ng mga gamot o ang kanilang mga metabolite, ay binubuo ng kanilang conjugation na may maliliit na endogenous molecule. Ang mga enzyme na tumitiyak na hindi ito tiyak sa atay, ngunit matatagpuan dito sa mataas na konsentrasyon.

Aktibong transportasyon

Ang sistemang ito ay matatagpuan sa biliary pole ng hepatocyte. Ang transportasyon ay isinasagawa sa pagkonsumo ng enerhiya at depende sa antas ng saturation sa transported substance.

Paglabas na may apdo o ihi. Ang mga produkto ng biotransformation ng gamot ay maaaring mailabas kasama ng apdo o ihi; ang paraan ng paglabas ay natutukoy ng maraming mga kadahilanan, ang ilan ay hindi pa napag-aaralan. Ang mga mataas na polar na sangkap, pati na rin ang mga metabolite na naging mas polar pagkatapos ng conjugation, ay pinalabas nang hindi nagbabago kasama ng apdo. Ang mga sangkap na may molekular na timbang na higit sa 200 kDa ay pinalalabas din kasama ng apdo. Ang mas mababa ang molekular na bigat ng sangkap, mas marami sa mga ito ay excreted sa ihi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Cytochrome P450 system

Ang P450 hemoprotein system, na matatagpuan sa endoplasmic reticulum ng mga hepatocytes, ay nag-metabolize ng mga gamot, na gumagawa ng mga nakakalason na metabolite. Hindi bababa sa 50 isoenzymes ng P450 system ang natukoy, at walang alinlangan na marami pa. Ang bawat isa sa mga enzyme na ito ay naka-encode ng isang hiwalay na gene. Sa mga tao, ang metabolismo ng gamot ay ibinibigay ng mga cytochrome na kabilang sa tatlong pamilya: P450-I, P450-II, at P450-III. Ang bawat molekula ng cytochrome P450 ay may natatanging substrate site na maaaring magbigkis ng mga gamot (ngunit hindi lahat). Ang bawat cytochrome ay may kakayahang mag-metabolize ng ilang mga gamot. Ang mga pagkakaiba sa genetic sa catalytic na aktibidad ng enzyme ay maaaring maging sanhi ng pag-unlad ng idiosyncrasy sa gamot. Halimbawa, sa abnormal na pagpapahayag ng P450-I I-D6 isoenzyme, ang pagkasira ng metabolismo ng debrisoquine (isang antiarrhythmic na gamot) ay sinusunod. Ang parehong sistema ng enzyme ay nag-metabolize ng karamihan sa mga beta-blocker at neuroleptics. Ang kapansanan sa metabolismo ng debrisoquine ay maaaring makilala sa pamamagitan ng pag-detect ng mga rehiyon ng mutant cytochrome P450-II-D6 genes gamit ang polymerase chain reaction (PCR), na nagpapataas ng pag-asa na sa hinaharap ay posible na mahulaan ang mga pathological na reaksyon sa mga gamot.

Ang P450-II-E1 isoenzyme ay kasangkot sa pagbuo ng mga electrophilic na produkto ng metabolismo ng paracetamol.

Ang P450-III-A isoenzyme ay kasangkot sa metabolismo ng cyclosporine, pati na rin ang iba pang mga gamot, lalo na ang erythromycin, steroid, at ketoconazole. Ang polymorphism ng P450-II-C isoenzyme ay nakakaapekto sa metabolismo ng mephenytoin, diazepam, at marami pang ibang gamot.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Enzyme induction at mga pakikipag-ugnayan sa droga

Ang pagtaas sa nilalaman ng cytochrome P450 enzymes bilang isang resulta ng induction ay humahantong sa isang pagtaas sa produksyon ng mga nakakalason na metabolite. Napag-alaman na sa transplanted liver, ang expression ng P450 enzymes at ang induction nito sa pamamagitan ng phenobarbital ay napanatili sa mga hepatocytes anuman ang kanilang posisyon sa acinus o ang estado ng sinusoids.

Kapag ang dalawang aktibong gamot ay nakikipagkumpitensya para sa parehong lugar na nagbubuklod sa isang enzyme, ang metabolismo ng gamot na may mas mababang affinity ay bumabagal at ang tagal ng pagkilos nito ay pinahaba.

Ang ethanol ay nag-uudyok sa synthesis ng P450-II-E1 at sa gayon ay pinapataas ang toxicity ng paracetamol. Ang toxicity ng paracetamol ay tumataas din sa paggamot na may isoniazid, na nag-uudyok din sa synthesis ng P450-II-E1.

Ang Rifampicin at mga steroid ay nag-uudyok ng P450-III-A, na nag-metabolize ng cyclosporine. Ipinapaliwanag nito ang pagbaba sa antas ng dugo ng cyclosporine kapag kinuha kasama ng mga gamot na ito. Ang Cyclosporine, FK506, erythromycin, at ketoconazole ay nakikipagkumpitensya para sa binding site ng P450-III-A isoenzyme, kaya kapag ang mga gamot na ito ay inireseta, ang antas ng dugo ng cyclosporine ay tumataas.

Ang Omeprazole ay nagpapahiwatig ng P450-IA. Ang isoenzyme na ito ay gumaganap ng isang mahalagang papel sa biotransformation ng procarcinogens, carcinogens at maraming mga gamot. Posible na ang pagkuha ng omeprazole ay nagdaragdag ng panganib na magkaroon ng mga tumor.

Sa hinaharap, posibleng matukoy ang P450 na mga profile at tukuyin ang mga indibidwal na may mataas na panganib ng masamang reaksyon sa gamot. Maaaring gamitin ang mga selective inhibitor o inducer para baguhin ang profile na P450.

Hepatotoxicity ng immune

Ang metabolite ay maaaring isang hapten para sa mga protina ng selula ng atay at maging sanhi ng pinsala sa immune sa kanila. Ang mga enzyme ng P450 system ay maaaring lumahok sa prosesong ito. Mayroong ilang mga P450 isoenzymes sa hepatocyte membrane, ang induction nito ay maaaring humantong sa pagbuo ng mga partikular na antibodies at immune damage sa hepatocyte.

Sa hepatitis na dulot ng halothane, ang mga antibodies sa microsomal na protina ng atay na nasira ng gamot na ito ay nakita sa serum ng mga pasyente.

Ang idiosyncrasy sa diuretics at thienylic acid ay sinamahan ng paglitaw ng mga autoantibodies na nakikipag-ugnayan sa liver at kidney microsomes (anti-LKM II). Ang antigen kung saan nakadirekta ang mga antibodies na ito ay kabilang sa pamilyang P450-II-C, na kasangkot din sa metabolismo ng thienylic acid.