Metabolismo ng mga droga sa atay

Phase 1

Ang pangunahing sistema na sumusukat sa mga gamot ay matatagpuan sa microsomal na bahagi ng hepatocytes (sa makinis na endoplasmic reticulum). Kabilang dito ang mga monooxygenases na may isang mixed function, cytochrome C-reductase at cytochrome P450. Ang cofactor ay ang pinababang NADPH sa cytosol. Ang mga gamot ay nasasakop sa hydroxylation o oksihenasyon, na nagbibigay ng pagtaas sa kanilang polariseysyon. Ang isang alternatibong reaksyon ng phase 1 ay ang conversion ng ethanol sa acetaldehyde gamit ang dehydrogenases ng alak, na natuklasan pangunahin sa cytosol.

Enzyme induction dulot barbiturates, alak, anesthetics, anticonvulsants, at hypoglycemic (griseofulvin, rifampicin, glutetimid), phenylbutazone at meprobamate. Ang pagtatalaga ng enzymes ay maaaring maging sanhi ng pagtaas sa atay pagkatapos ng pagsisimula ng paggamot sa gamot.

Phase 2

Ang biotransformation na kung saan ang mga gamot o ang kanilang mga metabolite ay nakalantad, ay binubuo sa kanilang banghay na may maliliit na endogenous molecule. Ang mga enzyme na nagbibigay nito ay di-tiyak para sa atay, ngunit matatagpuan dito sa mataas na konsentrasyon.

Aktibong transportasyon

Ang sistemang ito ay matatagpuan sa biliary poste ng hepatocyte. Ang transportasyon ay isinasagawa sa paggamit ng enerhiya at depende sa antas ng saturation sa transported substance.

Excretion na may apdo o ihi. Ang mga produkto ng biotransformation ng mga bawal na gamot ay maaaring excreted na may apdo o ihi; Ang pamamaraan ng paghihiwalay ay tinutukoy ng maraming mga kadahilanan, ang ilan sa mga ito ay hindi pa pinag-aralan. Ang mga mataas na polar substance, pati na rin ang metabolite na naging mas polar pagkatapos ng conjugation, ay excreted na may apdo sa hindi nabagong anyo. Ang mga sangkap na may isang molecular mass sa itaas 200 kDa ay din excreted na may apdo. Ang mas mababa ang molekular na timbang ng sustansya, mas ito ay excreted sa ihi.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

System of cytochrome P450

Ang hemoprotein system P450, na matatagpuan sa endoplasmic hepatocyte network, ay nagbibigay ng metabolismo ng mga gamot; sa parehong oras na nakakalason metabolites ay nabuo. Hindi kukulangin sa 50 ang mga isoenzim ng sistema ng P450 ang nakilala, at walang duda na mayroong higit pa sa mga ito. Ang bawat isa sa mga enzyme ay naka-encode sa pamamagitan ng isang hiwalay na gene. Sa mga tao, ang metabolismo ng mga gamot ay ibinibigay ng cytochromes na kabilang sa tatlong pamilya: P450-I, P450-II at P450-III. Ang bawat molecule ng cytochrome P450 ay may natatanging site para sa substrate, kaya ng mga binding na gamot (ngunit hindi lahat). Ang bawat cytochrome ay nakapag-metabolize ng ilang mga gamot. Sa kasong ito, ang pagkakaiba ng genetic sa catalytic activity ng enzyme ay maaaring maging sanhi ng pag-unlad ng idiosyncrasy sa gamot. Halimbawa, ang abnormal expression ng P450-I I-D6 isoenzyme ay nagpapakita ng isang paglala ng metabolismo ng debrisoquine (antiarrhythmic drug). Ang parehong enzyme system ay metabolized sa pamamagitan ng karamihan ng beta-blockers at antipsychotics. Ang kaguluhan ng metabolismo ng debrisoquine ay maaaring matukoy sa pamamagitan ng pagbubunyag ng mga site ng mutant genes ng cytochrome P450-II-D6 ng polymerase chain reaction (PCR). Ito ay nagpapahintulot sa amin na umaasa na sa hinaharap posible upang mahulaan pathological reaksyon sa gamot.

Ang P450-II-E1 isoenzyme ay kasangkot sa pagbuo ng mga produktong elektropilya sa paracetamol metabolismo.

Isozyme P450-III-A ay kasangkot sa metabolismo ng cyclosporine, pati na rin ang iba pang mga gamot, lalo na ang erythromycin, steroid at ketoconazole. Ang polymorphism ng isoenzyme P450-II-C ay nakakaapekto sa metabolismo ng mephenitoin, diazepam at maraming iba pang mga gamot.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13],

Pagtatalaga ng mga enzymes at mga pakikipag-ugnayan sa droga

Ang pagtaas sa nilalaman ng enzymes ng sistema ng cytochrome P450 bilang resulta ng induction ay humantong sa isang pagtaas sa produksyon ng mga nakakalason na metabolite. Ito ay nagsiwalat na expression sa transplanted atay P450 enzyme sistema at ang kanyang phenobarbital induction sa hepatocytes mananatili anuman ang kanilang posisyon sa acini o kundisyon sinusoids.

Kapag ang dalawang aktibong gamot ay nakikipagkumpitensya para sa isang umiiral na site sa enzyme, ang metabolismo ng gamot na may kaunting pakikipag-ugnayan ay nagpapabagal at ang pagtaas ng tagal nito.

Pinapatibay ng ethanol ang pagbubuo ng P450-II-E1 at sa gayon ay nagdaragdag ng toxicity ng paracetamol. Ang toxicity ng paracetamol ay din ang pagtaas sa isoniazid, na kung saan din induces ang synthesis ng P450-II-E1.

Ang Rifampicin at steroid ay nagbubunsod ng P450-III-A metabolizing cyclosporin. Ipinapaliwanag nito ang pagbaba sa antas ng cyclosporine sa dugo kapag kinuha ito sa kumbinasyon ng mga gamot na ito. Para nagbubuklod site isoenzyme P450-III-kumpitensiya cyclosporin A, FK506, erythromycin at ketoconazole, gayunpaman kapag nagtatalaga ng mga bawal na gamot cyclosporin antas sa pagtaas ng dugo.

Ang Omeprazole ay nagdudulot ng P450-IA. Ang isoenzyme na ito ay may mahalagang papel sa biotransformation ng procarcinogens, carcinogens at maraming nakapagpapagaling na sangkap. Marahil ang pagkuha ng omeprazole ay nagdaragdag ng panganib na magkaroon ng mga bukol.

Sa hinaharap, posible na makilala ang mga profile ng P450 at tukuyin ang mga indibidwal na may mataas na panganib ng mga masamang epekto sa gamot. Upang mabago ang P450 profile, maaaring gamitin ang mga pumipili na inhibitor o inducers.

Immune hepatotoxicity

Ang metabolite ay maaaring maging isang hapten para sa mga protina ng mga selula ng atay at nagiging sanhi ng kanilang pagkalason sa immune. Ang enzymes ng P450 system ay maaaring lumahok sa prosesong ito. Sa lamad ng hepatocytes mayroong ilang mga isoenzymes P450, ang induksiyon na maaaring humantong sa pagbuo ng mga tiyak na antibodies at immune pinsala sa hepatocyte.

Sa hepatitis na sanhi ng halothane, ang mga antibodies sa mga protina na microsome sa atay, na napinsala ng gamot na ito, ay natagpuan sa suwero ng mga pasyente.

Idiosyncrasy sa diuretics at thienyl acid ay sinamahan ng ang hitsura ng autoantibodies na nakikipag-ugnayan sa atay at kidney microsomes (anti-LKM II). Ang antigen na kung saan ang mga antibodies na ito ay pagmamay-ari ay kabilang sa pamilya P450-II-C, na nakikilahok din sa metabolization ng thienyl acid.