Metastatic prostate cancer - Paggamot

Sa pamamagitan ng kahulugan, ang lokal na advanced at metastatic na kanser sa prostate ay hindi pumapayag sa radikal na paggamot. Sa kasaysayan, karamihan sa mga pasyente ay ipinakita sa ganitong uri ng sakit. Gayunpaman, sa pagdating ng panahon ng screening ng PSA, ang sitwasyon ay nagbago para sa mas mahusay. Gayunpaman, sa kabila nito, marami pa ring mga lalaki sa mundo ang na-diagnose na may sakit sa huli na yugto.

Ang lokal na advanced na kanser sa prostate ay nangangahulugan na ito ay kumalat sa kabila ng kapsula nang walang malalayong metastases o rehiyonal na lymph node metastases. Ang metastatic prostate cancer ay nangangahulugan ng lymph node metastases, bone metastases, o soft tissue metastases.

Ang pangunahing paraan ng paggamot para sa mga pasyente na may lokal na advanced at metastatic na mga anyo ng kanser sa prostate ay hormonal therapy.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Hormonal na paggamot para sa kanser sa prostate

Ang pagiging epektibo ng hormonal na paggamot (surgical castration at estrogen administration) sa mga pasyente na may metastatic prostate cancer ay unang ipinakita noong 1941.

Simula noon, ang hormonal therapy ay isa sa mga pangunahing pamamaraan ng paggamot sa mga pasyente na may mga advanced na uri ng kanser sa prostate. Sa kasalukuyan, ang paggamit ng hormonal therapy ay hindi limitado sa isang pangkat ng mga pasyente na may mga metastatic na anyo ng sakit; ang paggamit nito bilang monotherapy o bilang bahagi ng multimodal na paggamot ay tinatalakay din para sa non-metastatic prostate cancer.

Molecular na Batayan ng Hormonal Control ng Prostate

Ang paglaki, functional na aktibidad at paglaganap ng mga selula ng prostate ay posible na may sapat na pagpapasigla ng androgens. Ang pangunahing androgen na nagpapalipat-lipat sa dugo ay testosterone. Bagaman wala itong mga oncogenic na katangian, ito ay kinakailangan para sa paglaki ng mga selula ng tumor.

Ang pangunahing pinagmumulan ng androgens sa katawan ng lalaki ay ang mga testicle, mga 5-10% ng androgens ay synthesize ng adrenal glands. Mahigit sa kalahati ng testosterone sa dugo ay nakatali sa sex hormone, mga 40% sa albumin. Ang functionally active, unbound form ng testosterone ay 3% lang.

Pagkatapos ng passive diffusion sa pamamagitan ng cell membrane, ang testosterone ay na-convert sa dihydrotestosterone ng enzyme 5-a-reductase. Bagama't magkatulad ang physiological effect ng testosterone at dihydrotestosterone, ang huli ay 13 beses na mas aktibo. Ang biological na epekto ng parehong mga sangkap ay natanto sa pamamagitan ng pagbubuklod sa mga androgen receptor na matatagpuan sa cytoplasm ng mga cell. Kasunod nito, ang ligand-receptor complex ay gumagalaw sa cell nucleus, kung saan ito ay nakakabit sa mga partikular na promoter zone ng mga gene.

Ang pagtatago ng testosterone ay nasa ilalim ng impluwensya ng regulasyon ng hypothalamic-pituitary-gonadal axis. Ang LHRH na itinago ng hypothalamus ay nagpapasigla sa pagtatago ng LH at FSH sa anterior pituitary gland. Ang aksyon ng LH ay naglalayong pasiglahin ang pagtatago ng testosterone ng mga interstitial Leydig cells sa testes.

Ang negatibong feedback sa hypothalamus ay ibinibigay ng androgens at estrogens na nagpapalipat-lipat sa dugo, na nabuo mula sa androgens bilang resulta ng biotransformation.

Ang regulasyon ng androgen synthesis sa adrenal glands ay nangyayari sa pamamagitan ng axis "hypothalamus (corticotropin-releasing factor) pituitary gland (adrenocorticotropic hormone) - adrenal glands (androgens)" sa pamamagitan ng mekanismo ng feedback. Halos lahat ng androgens na itinago ng adrenal glands ay nasa albumin-bound state, ang kanilang functional activity ay napakababa kumpara sa testosterone at dihydrotestosterone. Ang antas ng androgens na itinago ng adrenal glands ay nananatili sa parehong antas pagkatapos ng bilateral orchiectomy.

Ang pag-agaw ng androgen ng mga selula ng prostate ay nagtatapos sa kanilang apoptosis (naka-program na cell death).

Paglikha ng androgen blockade

Sa kasalukuyan, dalawang pangunahing prinsipyo ang ginagamit upang lumikha ng androgen blockade:

• pagsugpo sa pagtatago ng androgen ng mga testicle sa pamamagitan ng medikal o surgical castration;
• pagsugpo sa pagkilos ng androgens na nagpapalipat-lipat sa dugo sa antas ng pakikipag-ugnayan ng receptor sa mga selula ng prostate (antiandrogens).

Ang kumbinasyon ng dalawang prinsipyong ito ay makikita sa konsepto ng "maximum (o kumpletong) androgen blockade"

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Nabawasan ang mga antas ng testosterone sa dugo (kastrasyon)

Bilateral orchiectomy

Ang bilateral orchiectomy ay humahantong sa pagbaba ng mga antas ng testosterone sa mas mababa sa 50 ng/dl sa maikling panahon (batay sa mga resulta ng mga operasyon, ang antas na ito ay itinuturing na pagkakastrat). 24 na oras pagkatapos ng surgical castration, ang konsentrasyon ng testosterone ay bumaba ng 90%. Dahil dito, ang bilateral orchiectomy ay itinuturing na "gold" na pamantayan para sa paglikha ng androgen blockade, ang pagiging epektibo ng lahat ng iba pang mga pamamaraan ay tinasa kung ihahambing sa operasyong ito.

Maaaring isagawa ang operasyong ito sa isang outpatient na batayan sa ilalim ng local anesthesia gamit ang isa sa dalawang pamamaraan: kabuuang orchiectomy o subcapsular orchiectomy na may preserbasyon ng epididymis at visceral layer ng vaginal membrane. Ang subcapsular orchiectomy ay nagpapahintulot sa mga pasyente na maiwasan ang negatibong sikolohikal na epekto ng isang "walang laman" na scrotum, ngunit nangangailangan ng atensyon ng isang urologist upang ganap na alisin ang intratesticular tissue na naglalaman ng mga selula ng Leydig. Kung ang operasyon ay teknikal na ginawa nang tama, ang mga resulta ng propoi at subcapsular orchiectomy ay magkapareho.

Kamakailan lamang, ang pagbawas sa pagkalat ng surgical castration ay maaaring mapansin, na nauugnay sa diatonic na kalikasan ng sakit sa mga unang yugto, pati na rin ang paggamit ng mga pamamaraan ng pharmacological na paggamot na katumbas ng pagiging epektibo sa castration.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Estrogens

Ang mga estrogen ay may isang multicomponent na mekanismo ng pagkilos:

• pagbaba sa pagtatago ng LHRH dahil sa mekanismo ng feedback:
• hindi aktibo ng androgen;
• direktang pagsugpo ng Leydig cell function:
• direktang cytotoxic effect sa prostatic epithelium (napatunayan lamang sa vitro).

Ang pinakakaraniwang ginagamit na estrogen ay diethylstilbestrol. Ang paggamit ng mga estrogen ay limitado dahil sa mataas na antas ng cardiotoxicity at ang panganib ng mga komplikasyon sa vascular (thrombogenic properties ng estrogen metabolites) kahit na sa mababang dosis (1 mg), sa kabila ng pagiging epektibo na maihahambing sa surgical castration.

Sa kasalukuyan, ang interes sa estrogen therapy ay batay sa tatlong posisyon.

• Kung ikukumpara sa LHRH receptor agonists, ang mga estrogen ay mas mura at hindi nagdudulot ng mga mapanganib na side effect (osteoporosis, cognitive impairment).
• Ang mga estrogen ay lubos na epektibo sa mga pasyente na may androgen-refractory prostate cancer.
• Natuklasan na ngayon ang mga bagong beta class estrogen receptor, na maaaring may kaugnayan sa prostate oncogenesis.

Upang maiwasan ang cardiovascular toxicity ng estrogens, iminungkahi na gamitin ang parenteral na ruta ng pangangasiwa ng gamot (upang ibukod ang pagbuo ng mga nakakalason na metabolite dahil sa first-pass effect sa pamamagitan ng atay), pati na rin ang mga cardioprotective na gamot. Gayunpaman, ipinakita ng mga pag-aaral na ang paggamit ng mga anticoagulants at mga ahente ng antiplatelet batay sa kanilang angioprotective effect ay hindi aktwal na binabawasan ang panganib ng mga komplikasyon ng thromboembolic.

[ 21 ], [ 22 ]

Mga inhibitor na nagpapalabas ng hormone

Ang naglalabas ng mga hormone receptor agonist (LHRH) (buserelin, goserelin, leuprorelin, triptorelin) ay mga sintetikong analogue ng LHRH. Ang kanilang mekanismo ng pagkilos ay binubuo ng paunang pagpapasigla ng mga pituitary LHRH receptor at pagtatago ng LH at FSH, na nagpapataas ng produksyon ng testosterone ng mga selula ng Leydig. Pagkatapos ng 2-4 na linggo, pinipigilan ng mekanismo ng feedback ang synthesis ng pituitary LH at FSH, na humahantong sa pagbaba sa mga antas ng testosterone sa dugo sa mga antas ng castration. Gayunpaman, ang paggamit ng LHRH receptor agonists ay hindi nakakamit nito sa humigit-kumulang 10% ng mga kaso.

Ang isang meta-analysis ng 24 malalaking pag-aaral kabilang ang humigit-kumulang 6,600 mga pasyente ay natagpuan na ang kaligtasan ng buhay sa mga pasyente na may kanser sa prostate na ginagamot sa LHRH receptor agonists lamang ay hindi naiiba sa mga pasyente na sumailalim sa bilateral orchiectomy.

Ang paunang "flare" ng konsentrasyon ng LH, at naaayon sa testosterone sa dugo, ay nagsisimula 2-3 araw pagkatapos ng iniksyon ng mga gamot na ito at tumatagal ng hanggang 10-20 araw. Ang ganitong "flare" ay maaaring humantong sa isang nagbabanta sa buhay na paglala ng mga sintomas ng sakit, lalo na sa mga pasyente na may malawak na anyo nito. Kabilang sa mga naturang sintomas ay dapat na nakalista sakit ng buto, talamak na pagpapanatili ng ihi, pagkabigo sa bato dahil sa sagabal ng mga ureter, compression ng spinal cord, malubhang komplikasyon mula sa cardiovascular system dahil sa pagkahilig sa hypercoagulation. May mga pagkakaiba sa pagitan ng mga phenomena ng "clinical flare" at "biochemical flare" (nadagdagang antas ng PSA). Ang mga pasyente na may malaking dami ng pinsala sa tissue ng buto, na nagpapakilala (mga 4-10% ng mga pasyente na may stage M1 disease), ay pinaka-madaling kapitan sa phenomenon ng "clinical flare".

Kapag gumagamit ng LHRH receptor agonists, kinakailangan na sabay na magreseta ng mga antiandrogenic na gamot, na pumipigil sa inilarawan na hindi kanais-nais na mga epekto ng pagtaas ng mga antas ng testosterone. Ang mga antiandrogens ay ginagamit sa loob ng 21-28 araw.

Para sa mga pasyente na may mataas na panganib ng spinal cord compression, kinakailangang gumamit ng mga ahente na humahantong sa mabilis na pagbaba ng mga antas ng testosterone sa dugo (surgical castration, LHRH antagonists).

Pagpapalabas ng mga antagonist ng receptor ng hormone

Ang pangangasiwa ng LHRH receptor antagonists (cetrorelix) ay nagreresulta sa isang mabilis na pagbaba sa mga antas ng testosterone dahil sa blockade ng LHRH receptors sa pituitary gland: sa loob ng 24 na oras pagkatapos ng pangangasiwa, ang konsentrasyon ng LH ay bumababa sa 84%. Dahil dito, hindi na kailangang mangasiwa ng mga antiandrogen na gamot dahil sa kawalan ng "flare" phenomenon.

Ang bisa ng monotherapy na may LHRH antagonists ay maihahambing sa LHRH agonists na pinangangasiwaan kasama ng antiandrogens.

Ang posibilidad ng malawakang paggamit ng mga gamot sa pangkat na ito ay kumplikado sa pamamagitan ng isang bilang ng mga katotohanan. Karamihan sa mga LHRH receptor antagonist ay may kakayahang magdulot ng malubhang histamine-mediated allergic reactions, kabilang ang pagkatapos ng nakaraang matagumpay na pangangasiwa. Dahil dito, ang mga gamot na ito ay inireseta sa mga pasyente na tumanggi sa surgical castration, kung saan imposible ang iba pang mga opsyon sa gamot para sa hormonal na paggamot.

Sinusubaybayan ng mga kawani ng medikal ang pasyente sa loob ng 30 minuto pagkatapos ng pangangasiwa ng gamot dahil sa mataas na panganib ng mga reaksiyong alerdyi.

Mga inhibitor ng androgen synthesis

Ang Ketoconazole ay isang oral antifungal na gamot na pumipigil sa synthesis ng androgens ng adrenal glands at testosterone ng Leydig cells. Ang epekto pagkatapos ng pangangasiwa ng gamot ay nangyayari nang napakabilis, minsan sa loob ng 4 na oras pagkatapos ng pangangasiwa: ang epekto ng ketoconazole ay mabilis ding nababaligtad, kaya ang isang pare-pareho (400 mg bawat 8 oras) na dosis ng regimen ay kinakailangan upang mapanatili ang testosterone sa isang mababang antas.

Ang Ketoconazole ay isang medyo mahusay na disimulado at epektibong gamot; inireseta ito sa mga pasyente kung saan napatunayang hindi epektibo ang first-line hormonal treatment.

Sa kabila ng mabilis na pagbuo ng epekto, ang pangmatagalang paggamot na may ketoconazole sa mga pasyente na walang kasabay na hormonal modulation (surgical, drug castration) ay humahantong sa isang unti-unting pagtaas ng mga antas ng testosterone sa dugo sa mga normal na halaga sa loob ng 5 buwan.

Sa kasalukuyan, ang paggamit ng ketoconazole ay limitado sa isang pangkat ng mga pasyente na may androgen-refractory prostate cancer.
Ang mga side effect ng paggamot sa ketoconazole ay kinabibilangan ng gynecomastia, lethargy, pangkalahatang kahinaan, liver dysfunction, visual impairment, at pagduduwal.
Dahil sa pagsugpo sa adrenal function, ang ketoconazole ay karaniwang inireseta kasama ng hydrocortisone (20 mg 2 beses araw-araw).

Paggamot ng antiandrogen

Hinaharang ng mga antiandrogens ang mga intracellular receptor na may higit na pagkakaugnay kaysa sa testosterone, na nagiging sanhi ng apoptosis ng mga selula ng prostate.

Ang mga antiandrogen na ibinibigay sa bibig ay nahahati sa dalawang pangunahing grupo:

• antiandrogens na may istraktura ng steroid (cyproterone, medroxyprogesterone);
• nonsteroidal antiandrogens (flutamide, bicalutamide, nilutamide).

Ang steroid antiandrogens ay mayroon ding suppressive effect sa pituitary gland, dahil sa kung saan ang antas ng testosterone ay bumababa, samantalang sa paggamit ng mga non-steroidal na gamot ang antas ng testosterone ay nananatiling normal o bahagyang nakataas.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Steroidal antiandrogens

Ang Cyproterone ay isa sa una at pinakakilalang gamot sa pangkat ng mga antiandrogens na may direktang pagharang sa mga androgen receptor, na binabawasan din ang konsentrasyon ng testosterone sa dugo dahil sa central suppression (progestogenic properties). Ang Cyproterone ay kinukuha nang pasalita, ang inirekumendang dosis ay 100 mg 2-3 beses sa isang araw.

Sa monotherapy, ang bisa ng cyproterone ay maihahambing sa flutamide.

Ang mga side effect ng cyproterone ay sanhi ng hypogonadism (pagbaba ng libido, kawalan ng lakas, pagtaas ng pagkapagod), hanggang sa 10% ng mga pasyente ay maaaring makaranas ng malubhang komplikasyon mula sa cardiovascular system, na naglilimita sa paggamit ng gamot na ito. Ang gynecomastia ay isang side effect sa mas mababa sa 20% ng mga lalaking umiinom ng cyproterone. Binanggit ng panitikan ang mga bihirang obserbasyon ng fulminant hepatotoxicity.

Nonsteroidal antiandrogens ("purong" antiandrogens)

Ang pagharang sa mga androgen receptor na may antiandrogens ay nagpapataas ng konsentrasyon ng LH at testosterone ng humigit-kumulang 1.5 beses dahil sa mekanismo ng positibong feedback sa hypothalamus. Ang kawalan ng pagbaba sa mga antas ng testosterone ay nagbibigay-daan sa pag-iwas sa isang bilang ng mga side effect na dulot ng hypogonadism: pagkawala ng libido, mahinang kalusugan, osteoporosis.

Sa kabila ng katotohanan na ang isang direktang paghahambing ng tatlong gamot na ginamit (bicalutamide, flutamide, nilutamide) sa monotherapy ay hindi isinagawa, halos pareho ang mga ito sa kalubhaan ng mga epekto ng pharmacological: gynecomastia, mastodynia, hot flashes. Gayunpaman, ang bcalutamil ay medyo mas ligtas kumpara sa nilutamide at flutamide.

Gynecomastia, mastodynia, hot flashes ay sanhi ng peripheral aromatization ng labis na testosterone sa estradiol.
Ang toxicity ng gastrointestinal (pangunahin ang pagtatae) ay mas karaniwan sa mga pasyenteng umiinom ng flutamil. Ang lahat ng antiandrogens ay hepatotoxic sa iba't ibang antas (mula sa banayad hanggang sa fulminant form), at samakatuwid ay kinakailangan ang pana-panahong pagsubaybay sa paggana ng atay.

Sa kabila ng katotohanan na ang mekanismo ng pagkilos ng "purong" antiandrogens ay hindi nagsasangkot ng pagbaba sa mga antas ng testosterone, ang pangmatagalang pangangalaga ng erectile function ay posible lamang sa bawat ikalimang pasyente.

Nilutamide: Sa kasalukuyan ay walang mga pag-aaral tungkol sa paggamit ng gamot na ito bilang monotherapy para sa prostate cancer kumpara sa iba pang antiandrogens o castration.

Ang mga kamakailang pag-aaral ng paggamit ng nilutamide bilang pangalawang linyang gamot para sa paggamot ng mga pasyenteng may androgen-refractory prostate cancer ay nagpakita ng magandang tugon sa therapy.

Ang mga di-pharmacological side effect ng nilutamide ay kinabibilangan ng visual impairment (pangmatagalang pagbagay sa dilim pagkatapos ng maliwanag na liwanag - mga 25% ng mga pasyente), interstitial pneumonia (hanggang sa pulmonary fibrosis) ay posible sa 1% ng mga pasyente, hepatotoxicity, pagduduwal, at sensitization sa alkohol.

Ang kalahating buhay ng nilutamide ay 56 na oras. Ang pag-aalis ay nangyayari sa pakikilahok ng cytochrome P450 system ng atay. Ang inirekumendang dosis ng gamot ay 300 mg isang beses sa isang araw para sa 1 buwan, pagkatapos ay isang dosis ng pagpapanatili ng 150 mg isang beses sa isang araw.

Ang Flutamide ay ang unang gamot mula sa pamilya ng "purong" antiandrogens. Ang Flutamide ay isang prodrug. Ang kalahating buhay ng aktibong metabolite, 2-hydroxyflutamide, ay 5-6 na oras, na nangangailangan ng 3-beses araw-araw na dosing regimen (250 mg 3 beses sa isang araw). Ang 2-hydroxyflutamide ay pinalabas ng mga bato. Hindi tulad ng steroid antiandrogens, walang mga side effect dahil sa fluid retention o thromboembolic complications.

Ang paggamit ng flutamide bilang monotherapy kumpara sa orchiectomy at maximum androgen blockade ay hindi nakakaapekto sa kaligtasan ng buhay sa mga pasyente na may advanced na prostate cancer.

Non-pharmacological side effect - pagtatae, hepatotoxicity (bihira - fulminant forms).

Ang Bicalutamide ay isang nonsteroidal antiandrogen na may mahabang kalahating buhay (6 na araw). Ang Bicalutamide ay inireseta isang beses sa isang araw at nailalarawan sa pamamagitan ng mataas na pagsunod.

Ang Bicalutamide ay may pinakamataas na aktibidad at ang pinakamahusay na profile ng kaligtasan sa mga "purong" antiandrogens. Ang mga pharmacokinetics ng gamot ay hindi apektado ng edad, banayad hanggang katamtaman na kakulangan sa bato at hepatic.

Sa karamihan ng mga pasyente, ang antas ng testosterone sa dugo ay nananatiling hindi nagbabago. Ang paggamit ng bicalutamide sa isang dosis na 150 mg sa mga pasyente na may lokal na advanced at metastatic na mga anyo ng sakit ay maihahambing sa pagiging epektibo sa surgical o medical castration. Kasabay nito, mayroon itong mas mahusay na pagpapaubaya sa mga tuntunin ng sekswal at pisikal na aktibidad. Gayunpaman, ang saklaw ng gynecomastia (66.2%) at mastodynia (72.8%) sa grupong ito ng mga pasyente ay mataas.

Hindi inirerekomenda ang Bicalutamide para sa mga pasyenteng may limitadong sakit dahil nauugnay ito sa pagbaba ng pag-asa sa buhay.

Pagkatapos ng pangangasiwa ng mga gamot na nagdudulot ng pag-agaw ng androgen, ang epekto ay higit pa o hindi gaanong halata sa karamihan ng mga pasyente. Dahil ang target para sa hormonal na paggamot ay androgen-sensitive prostate cells, ang hindi kumpleto o nabura na epekto ay nagpapahiwatig ng pagkakaroon ng populasyon ng androgen-refractory cells. Ang PSA bilang isang biological marker ay may tiyak na kakayahang hulaan tungkol sa tugon sa hormonal na paggamot. Halimbawa, sa mga pasyenteng may PSA na bumababa ang dynamics ng higit sa 80% pagkatapos ng 1 buwan ng hormonal therapy, ang pag-asa sa buhay ay mas mahaba. Ang mga tagapagpahiwatig tulad ng PSA nadir at mga antas ng testosterone bago ang paggamot ay mayroon ding kakayahang hulaan.

Ang posibilidad ng paglipat sa androgen-refractory prostate cancer sa loob ng 24 na buwan ay 15 beses na mas mataas sa mga pasyente na ang antas ng PSA ay hindi umabot sa mga hindi matukoy na halaga sa dugo sa panahon ng hormonal na paggamot. Ang pagtaas sa Gleason sum ng 1 point ay nagpapataas ng posibilidad na magkaroon ng androgen-refractory cancer ng 70%.

Kapag kinakalkula ang posibilidad ng pag-unlad ng sakit, kinakailangang isaalang-alang ang dynamics ng paglago ng antas ng PSA bago magsimula ang paggamot at ang pagbaba sa antas sa panahon ng hormonal na paggamot. Ang mabilis na pagtaas sa antas ng PSA bago magsimula ang paggamot at ang mabagal na pagbaba nito ay prognostically hindi kanais-nais na mga kadahilanan na may kaugnayan sa pag-asa sa buhay ng mga pasyente.

Halos lahat ng mga pasyente na walang pagbubukod na klinikal na hindi na tumutugon sa hormonal na paggamot (transisyon sa androgen-refractory prostate cancer) ay kailangang nasa estado ng androgen blockade, dahil ang natitirang refractory sa kawalan ng androgens, ang mga prostate cell ay sensitibo sa kanila. Ayon sa ilang mga may-akda, ang mga predictors ng pag-asa sa buhay sa grupong ito ng mga pasyente ay ang pangkalahatang somatic status, ang aktibidad ng LDH at alkaline phosphatase sa serum ng dugo, ang antas ng hemoglobin at ang kalubhaan ng tugon sa pangalawang linya ng paggamot. Ang mga prediktor din ay isang 50% na pagbaba sa antas ng PSA sa panahon ng chemotherapy, ang pagkakaroon o kawalan ng mga sakit ng mga panloob na organo, ang paunang antas ng PSA.

Pinagsamang hormonal na paggamot

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Minimal androgen blockade (peripheral androgen blockade)

Kabilang dito ang sabay-sabay na paggamit ng isang 5-a-reductase inhibitor at isang non-steroidal antiandrogen na gamot. Ang mga bentahe ng regimen ng paggamot na ito ay ang pagpapanatili ng kalidad ng buhay at sekswal na function sa isang katanggap-tanggap na antas.

Hanggang sa makuha ang mga huling resulta ng mga klinikal na pagsubok, ang paggamit ng regimen ng paggamot na ito ay hindi inirerekomenda.

Pinakamataas na androgen blockade

Isinasaalang-alang na pagkatapos ng surgical o medical castration, ang isang tiyak na mababang antas ng androgens na itinago ng adrenal glands ay pinananatili sa dugo, ang konsepto ng maximum androgen blockade (isang kumbinasyon ng castration at antiandrogens) ay kawili-wili.

Gayunpaman, ang klinikal na benepisyo ng naturang regimen ng paggamot ay kaduda-dudang sa pang-araw-araw na klinikal na kasanayan.

Ang mga sistematikong pagsusuri at meta-analyses ng mga kamakailang natapos na malakihang pag-aaral ay nagpakita na ang 5-taong kaligtasan ng mga pasyente na ginagamot ng maximum androgen blockade ay mas mababa sa 5% na mas mataas kaysa sa mga pasyente na ginagamot sa monotherapy (castration).

Ang paggamit ng maximum androgen blockade sa mga pasyente na may mga advanced na anyo ng kanser sa prostate ay nauugnay sa isang mataas na dalas at kalubhaan ng mga side effect, pati na rin ang isang makabuluhang pagtaas sa gastos ng paggamot.

Tuloy-tuloy o pasulput-sulpot na paggamot sa hormonal

Pagkaraan ng ilang oras mula sa pagsisimula ng paggamot sa pag-aalis ng androgen, ang mga selula ng kanser sa prostate ay nagiging androgen-refractory: ang kawalan ng androgens ay hindi na nagti-trigger ng apoptosis para sa ilang partikular na linya ng cell.

Ang konsepto ng intermittent hormonal therapy ay batay sa pag-aakalang kapag ang hormonal therapy ay itinigil, ang karagdagang pag-unlad ng tumor ay nangyayari dahil sa pagkakaiba-iba ng androgen-sensitive cell line. Kaya, pinapayagan ang phenomenon ng androgen withdrawal na gamitin nang paulit-ulit. Ito ang dahilan kung bakit ang paglipat ng kanser sa prostate sa androgen-refractory ay maaaring maantala sa oras.

Bilang karagdagan, ang paulit-ulit na hormonal na paggamot ay maaaring mapabuti ang kalidad ng buhay ng mga pasyente sa pagitan ng mga ikot ng paggamot at mabawasan ang mga gastos sa paggamot.

Ang pagkakapareho ng pasulput-sulpot at tuluy-tuloy na mga diskarte sa paggamot ng mga pasyente na may metastatic prostate cancer, pati na rin ang pagbabalik sa dati pagkatapos ng radikal na paggamot, ay nakumpirma ng isang bilang ng mga klinikal na pag-aaral.

Sa isang pag-aaral, ang PSA nadir na nakamit pagkatapos ng 9 na buwan ng panimulang hormonal na paggamot ay nagsilbing independiyenteng prognostic factor para sa kaligtasan ng pasyente. Ang pagbaba sa mga antas ng PSA pagkatapos ng panimulang ikot ng paggamot na mas mababa sa 0.2 ng/mL, mas mababa sa 4 ng/mL, o higit sa 4 ng/mL ay tumutugma sa isang median na kaligtasan ng buhay ng 75 buwan, 44 na buwan, at 13 buwan, ayon sa pagkakabanggit, sa mga pasyenteng may advanced na prostate cancer.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Agad o naantalang hormonal na paggamot

Sa kasalukuyan ay walang malinaw na opinyon tungkol sa oras ng pagsisimula ng hormonal na paggamot. Ang mga naunang iminungkahing regimen ay nagmumungkahi ng posibilidad ng pagsisimula ng therapy kapwa kaagad pagkatapos ng pagkabigo ng radikal na paggamot at pagkatapos ng paglitaw ng mga klinikal na palatandaan ng metastasis.

Ang sitwasyong ito ay nauugnay sa kakulangan ng posibilidad na i-extrapolate ang mga resulta ng mga klinikal na pag-aaral dahil sa kanilang mga limitasyon sa pang-araw-araw na kasanayan.

Ang kurso ng kanser sa prostate at ang paggamit ng hormonal na paggamot ay nailalarawan sa pamamagitan ng isang bilang ng mga katotohanan.

Una, kahit na sa mga lalaking walang hormonal, ang kanser sa prostate ay umuunlad sa mahabang panahon. Ipinakikita ng mga pag-aaral na pagkatapos ng pagbabalik ng kanser sa prostate, tumatagal ng 8 taon bago mangyari ang metastasis. Isa pang 5 taon mula sa sandali ng metastasis hanggang sa pagkamatay ng pasyente.

Pangalawa, sa 20% ng mga lalaki na sumasailalim sa hormonal na paggamot para sa kanser sa prostate, ang sanhi ng kamatayan ay hindi nauugnay sa sakit na ito, habang sa iba, ang sanhi ng kamatayan ay ang paglipat ng kanser sa isang hormone-refractory form. Ang isa sa mga prospective na randomized na pag-aaral ay nagpapakita na 10 taon pagkatapos ng pagsisimula ng hormonal na paggamot, 7% lamang ng grupo ng mga pasyente ang nanatiling buhay. Ang average na pag-asa sa buhay pagkatapos ng pagsisimula ng hormonal therapy ay 4.4 taon, pagkatapos ng 8 taon, humigit-kumulang 4.5% ng mga pasyente ang nananatiling buhay.

Pangatlo, ang hormonal na paggamot ay hindi nakakapinsala. Anuman ang mga side effect ng therapy, ang mga lalaking tumatanggap ng hormonal na paggamot para sa prostate cancer sa edad ay mas mabilis, na humahantong sa maagang pagkamatay mula sa mga sanhi na nauugnay sa edad.

Samakatuwid, ang isang makatwirang diskarte sa tiyempo ng pagsisimula ng hormonal na paggamot sa mga pasyente na may kanser sa prostate ay kinakailangan.

Sa kasalukuyan ay may napakalinaw na posisyon tungkol sa hormonal na paggamot sa mga pasyenteng may localized prostate cancer. Ang pag-asa sa buhay ng pangkat na ito ng mga pasyente sa ilalim ng hormonal therapy ay makabuluhang mas mababa kaysa sa ilalim ng isang naantalang diskarte sa paggamot. Ito ay dahil sa ang katunayan na ang appointment ng hormonal na paggamot ay humahantong sa mabilis na pagtanda ng mga pasyente na ang panganib ng kamatayan mula sa prostate cancer ay mababa na.

Sa ganitong sitwasyon, ang appointment ng hormonal na paggamot ay dapat na talakayin nang detalyado sa pasyente.

Kanser sa prostate na may metastases sa mga rehiyonal na lymph node

Ang mga resulta ng agaran at naantalang paggamot sa mga hormonal na gamot sa mga pasyenteng may stage pN1-3 na sakit (histological examination pagkatapos ng RP) ay tinasa ng isang pangkat ng mga mananaliksik mula sa Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) at ng European Organization for Research and Treatment of Bladder Cancer.

Ang unang pag-aaral ay nagpakita na pagkatapos ng 7.1 taon ng pag-follow-up, ang dami ng namamatay sa ipinagpaliban na grupo ng paggamot ay mas mataas kaysa sa kagyat na hormonal therapy group. Ang isang kasunod na pag-update ng pag-aaral na ito ay nagpakita na ang median na kaligtasan ng buhay ay 13.9 taon sa kagyat na grupo ng paggamot kumpara sa 11.3 taon sa ipinagpaliban na pangkat ng paggamot. Sa kabila ng mataas na non-prostate cancer mortality rate (55% versus 11% sa deferred treatment group), ang agarang hormonal therapy ay may malinaw na klinikal na kalamangan.

Gayunpaman, ang malinaw na interpretasyon at objectivity ng mga resulta ng pag-aaral na ito ay limitado dahil sa maliit na grupo ng mga pasyente na pinag-aralan (100 lalaki), ang kakulangan ng pagkalkula ng ugnayan sa pagitan ng pag-asa sa buhay at ang antas ng pagkita ng kaibahan ng mga selula ng tumor, at ang kawalan ng isang pangkat ng mga pasyente na tumanggap lamang ng hormonal na paggamot.

Ang isang pag-aaral ng European Organization for Research and Treatment of Bladder Cancer group (302 mga pasyente na may stage pN1-3.M0 na sakit na walang pangunahing paggamot sa pangunahing sugat) ay nagpakita na ang average na oras ng kaligtasan ng mga pasyente na nakatanggap ng hormonal na paggamot kaagad pagkatapos ng diagnosis ay 7.8 taon kumpara sa 6.2 taon sa grupo ng mga pasyente na may naantalang therapy.

Lokal na advanced at asymptomatic metastatic prostate cancer

Ang isa sa mga pag-aaral ng Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group (934 na mga pasyente), na nagsimula noong 1997 (ang mga resulta ay nasuri noong 2004), ay nagpakita na para sa mga pasyente sa grupong ito, ang agarang pangangasiwa ng hormonal na paggamot ay may positibong epekto sa parehong oras ng kaligtasan ng buhay na partikular sa kanser at ang kalubhaan ng mga sintomas na nauugnay sa kanser sa prostate. Gayunpaman, laban sa background ng pangmatagalang pagmamasid ng mga pasyente, ang pangkalahatang oras ng kaligtasan ay hindi nagbago nang malaki depende sa oras ng pagsisimula ng hormonal na paggamot.

Mga konklusyon

• Ang hormonal na paggamot ay hindi dapat gamitin sa mga lalaking may localized na kanser sa prostate dahil hindi nito nagpapabuti sa pangkalahatang kaligtasan at nagpapalala lamang ng dami ng namamatay mula sa iba pang mga sanhi.
• Para sa mga pasyenteng may locally advanced, asymptomatic metastatic, at symptomatic ngunit hindi staged na prostate cancer, ang paggamit ng agarang hormonal na paggamot ay nagreresulta sa isang makabuluhang pagtaas sa survival na partikular sa cancer nang hindi naaapektuhan ang pangkalahatang kaligtasan.
• Sa mga pasyenteng may stage N+ prostate cancer pagkatapos ng RP, ang average na oras ng kaligtasan ay makabuluhang mas mahaba sa agarang hormonal na paggamot; para sa mga pasyente na walang pangunahing paggamot, ang pagtaas sa oras ng kaligtasan ay hindi makabuluhan.

Pag-follow-up ng mga pasyenteng may kanser sa prostate na tumatanggap ng hormonal na paggamot

• Ang mga pasyente ay sinusuri sa 3 at 6 na buwan pagkatapos ng pagsisimula ng paggamot. Ang pinakamababang saklaw ng pagsusuri ay ang pagpapasiya ng antas ng PSA, digital rectal examination at isang masusing pagtatasa ng mga sintomas na naglalayong makakuha ng ebidensya ng pagiging epektibo ng paggamot at mga side effect nito.
• Ang pasyente ay sinusubaybayan sa isang indibidwal na batayan, isinasaalang-alang ang mga sintomas, prognostic factor at iniresetang paggamot.
• Ang mga pasyente na may stage M0 na sakit na nakatugon nang maayos sa paggamot ay sinusuri (pagsusuri ng sintomas, digital rectal examination, PSA determination) tuwing 6 na buwan.
• Ang mga pasyente na may stage M1 na sakit na nakatugon nang maayos sa paggamot ay tinatasa (pagsusuri ng sintomas, digital rectal examination, PSA determination, kumpletong bilang ng dugo, creatinine, alkaline phosphatase) bawat 3-6 na buwan.
• Sa mga kaso kung saan may mga palatandaan ng paglala ng sakit o mahinang pagtugon sa paggamot, kinakailangan ang isang indibidwal na diskarte sa pagsubaybay.
• Ang regular na paggamit ng mga instrumental na pamamaraan ng pagsusuri (ultrasound, MRI, CT, osteoscintigraphy) sa isang matatag na kondisyon ng pasyente ay hindi inirerekomenda.

Mga komplikasyon ng hormonal na paggamot para sa kanser sa prostate

Ang mga side effect ng hormonal treatment para sa mga pasyenteng may prostate cancer ay matagal nang kilala (Talahanayan 33-19). Ang ilan sa mga ito ay negatibong nakakaapekto sa kalidad ng buhay ng mga pasyente, lalo na sa mga kabataan, habang ang iba ay maaaring makabuluhang tumaas ang panganib ng mga problema sa kalusugan na nauugnay sa mga pagbabago na nauugnay sa edad.

Mga side effect ng hormonal treatment

Castration
Mga side effect	Paggamot/pag-iwas
Nabawasan ang libido	Hindi
Kawalan ng lakas	Phosphodiesterase-5 inhibitors, intracavernous injection, lokal na negatibong pressure therapy
Mga hot flashes (55-80% ng mga pasyente)	Cyproterone, clonidine. venlafaxine
Gynecomastia, mastodynia (50% maximum androgen blockade, 10-20% castration)	Prophylactic radiation therapy, mammectomy, tamoxifen, aromatase inhibitors
Pagtaas ng timbang	Pisikal na ehersisyo
Panghihina ng kalamnan	Pisikal na ehersisyo
Anemia (malubha sa 13% ng mga pasyente na may pinakamataas na androgen blockade)	Mga paghahanda ng erythropoietin
Osteopenia	Mag-ehersisyo, mga suplemento ng calcium at bitamina D, bisphosphonate
Mga karamdaman sa pag-iisip	Hindi
Cardiovascular pathology (myocardial infarction, pagpalya ng puso, stroke, deep vein thrombosis, pulmonary embolism)	Pamamahala ng parenteral, anticoagulants
Mga antiandrogens
Mga steroid
Mga side effect ng pharmacological: nabawasan ang libido, kawalan ng lakas, bihirang gynecomastia
Hindi pharmacological
Non-steroidal
Mga side effect ng pharmacological: mastodynia (40-72%), hot flashes (9-13%), gynecomastia (49-66%)	Prophylactic radiation therapy, mammectomy, tamoxifen, aromatase inhibitors
Hindi pharmacological

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Osteoporosis

Ang panganib ng mga bali ng buto sa pangkat ng mga pasyente na tumatanggap ng hormonal na paggamot para sa kanser sa prostate ay mas mataas kaysa sa pangkalahatang populasyon. Ang hormonal na paggamot para sa 5 taon ay nagdaragdag ng panganib ng mga bali ng 1.5 beses, at para sa 15 taon, ng higit sa 2 beses.

Ang diagnosis ng osteoporosis ay nagsasangkot ng pagsasagawa ng X-ray absorptiometry upang matukoy ang density ng buto ng femur, na ginagawa sa lahat ng lalaki na binalak para sa hormonal na paggamot.

Ang regular na pag-eehersisyo, pagtigil sa paninigarilyo, at pag-inom ng mga suplemento ng calcium at bitamina D ay maaaring makatulong sa pagtaas ng density ng mineral. Ang mga bisphosphonates (mas mabuti ang zoledronic acid) ay dapat na inireseta sa lahat ng lalaking may kumpirmadong osteoporosis upang maiwasan ang osteoporosis.

Hot flashes

Ang mga hot flashes ay isang subjective na sensasyon ng init sa itaas na katawan at ulo, na sinamahan ng pagtaas ng pagpapawis.

Marahil, ang sanhi ng komplikasyon na ito ay isang pagtaas sa tono ng mga adrenergic center sa hypothalamus, pathological deviations sa konsentrasyon ng beta-endorphins, at ang impluwensya ng peptides na nauugnay sa calcitonin gene sa mga thermoregulatory center ng hypothalamus.

Ang paggamot sa mga hot flashes ay dapat lamang gawin sa mga pasyente na hindi nagpaparaya sa side effect na ito ng hormonal treatment.

Ang Cyproterone (paunang dosis 50 mg/araw, pagkatapos ay i-titrate sa 300 mg/araw) ay makabuluhang binabawasan ang dalas ng mga hot flashes dahil sa progestogenic effect nito.

Ang paggamit ng estrogens (minimal dose diethylstilbestrol o transdermal estradiol) ay pinaka-epektibo (higit sa 90% epektibo). Gayunpaman, ang malubhang mastodynia at thromboembolic na komplikasyon dahil sa pangangasiwa ng estrogen ay kadalasang nililimitahan ang kanilang paggamit.

Ang mga antidepressant (lalo na ang mga selective serotonin reuptake inhibitors, venlafaxine) ay binabawasan ang dalas ng mga hot flashes ng 50%.

Sekswal na tungkulin

Humigit-kumulang 20% ng mga pasyente na tumatanggap ng hormonal na paggamot ay nagpapanatili ng ilang antas ng sekswal na function. Ang libido ay mas negatibong apektado. Humigit-kumulang 5% lamang ng mga pasyente ang nagpapanatili ng mataas na antas ng sekswal na interes.

Sa isang partikular na grupo ng mga pasyente, ang oral phosphodiesterase type 5 inhibitors at intracavernous injection ng alprostadil ay epektibo.

Gynecomastia

Ang gynecomastia ay sanhi ng labis na estrogen sa katawan (estrogen therapy, peripheral transformation ng androgens sa estrogens sa panahon ng paggamot sa mga antiandrogen na gamot); hanggang sa 66% ng mga pasyente na kumukuha ng bicalutamide sa isang dosis na 150 mg. tuklasin ang gynecomastia, kung saan hanggang 72% ang nag-uulat ng pananakit sa mga glandula ng mammary.

Upang maiwasan o maalis ang masakit na gynecomastia, ang posibilidad ng paggamit ng radiation therapy (10 Gy) ay sinisiyasat, na hindi epektibo kung ang gynecomastia ay nagpakita na mismo. Ginagamit din ang liposuction at mastectomy upang gamutin ang komplikasyong ito. Ginagamit ang Tamoxifen upang bawasan ang kalubhaan ng mastodynia.

Anemia

Ang normochromic, normocytic anemia ay matatagpuan sa 90% ng mga pasyente na tumatanggap ng hormonal na paggamot para sa prostate cancer. Bilang isang patakaran, ang pagbaba sa nilalaman ng hemoglobin na halos 10% ay nabanggit. Bumababa ang konsentrasyon ng hemoglobin pagkatapos ng 1 buwan sa karamihan ng mga lalaki (87%) at bumabalik sa mga baseline na halaga pagkatapos ng 24 na buwan dahil sa mga mekanismo ng kompensasyon.

Para sa paggamot ng anemia, anuman ang etiology, ginagamit ang mga recombinant na paghahanda ng erythropoietin. Ang anemia ay nababaligtad pagkatapos ihinto ang hormonal therapy sa loob ng isang taon.

[ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]