Mga gamot na nagpapataas ng potensyal ng enerhiya ng mga selula

Sa isang pinasimple na anyo, ang estado ng enerhiya ng mga cell (tissue) ay maaaring mailalarawan bilang ratio ng mga aktibong masa ng ATP system - ATP/ADP. Sa esensya, sinasalamin nito ang kasalukuyang balanse sa pagitan ng paggasta ng enerhiya sa pagpapanatili ng posibilidad at pag-andar ng cell at ang paggawa ng ATP sa panahon ng substrate (glycolytic) at oxidative phosphorylation. Ang huli, siyempre, ay gumaganap ng isang mapagpasyang papel at ganap na nakasalalay sa pagpapanatili ng normal na functional na istraktura ng mitochondria (ionic permeability ng panlabas at panloob na mga lamad, ang kanilang singil, ang kaayusan ng pag-aayos at pagpapatakbo ng mga enzyme ng respiratory chain at ADP phosphorylation, atbp.), ang supply ng oxygen sa isang halaga na lumampas sa threshold ng paggamit ng mitochondria, iba pang mga kadahilanan ng pagkonsumo ng substrate at oxidized. mahusay na detalye ng mga biochemist. Ang mga kaguluhan sa mekanismo ng paggawa ng enerhiya sa isang "shock cell" ay hindi maliwanag, pati na rin ang mga dahilan na nagdudulot ng mga ito. Walang alinlangan, ang nangungunang papel ay nilalaro ng hypoxia, na kumplikado sa kalikasan at nagreresulta mula sa mga karamdaman ng panlabas na paghinga, sirkulasyon ng baga, pag-andar ng oxygen sa transportasyon ng dugo, mga karamdaman ng systemic, sirkulasyon ng rehiyon at microcirculation, endotoxemia. Samakatuwid, ang paglaban sa hypoxia sa iba't ibang antas ng pagpapanumbalik ng oxygen cascade sa tulong ng infusion therapy, iba't ibang mga ahente ng cardiovascular at antithrombotic ay nananatiling pangunahing paraan ng pag-iwas at paggamot nito. Ang pangalawang pinakamahalagang sanhi ng bioenergetic disorder, higit sa lahat ay pangalawa sa hypoxia - pinsala sa mga istruktura ng lamad, sa partikular na mitochondria, ay tinalakay sa itaas.

Ang paglabag sa homeostasis ng enerhiya ng cell at pinsala sa mga istruktura ng lamad nito ay nagdudulot ng problema sa pagbuo ng mga paraan para maprotektahan ng mga pharmacologist ang cell sa panahon ng pagkabigla at gawing normal ang metabolismo ng enerhiya nito. Ang "resuscitation at cellular level" sa trauma at pagkabigla ay isa sa mga paraan upang malutas ang problema ng pagpigil sa hindi maibabalik na mga kondisyon. Ang pag-unlad ng direksyon na ito ay nauugnay sa pagpapatupad ng mga bagong ideya at pag-asa para sa isang kasiya-siyang solusyon sa problema ng pharmacological na proteksyon ng katawan sa panahon ng trauma at shock. Ang pagbuo ng mga antihypoxant, mga gamot na may kakayahang bawasan o alisin ang mga epekto ng gutom sa oxygen, ay maaaring maging isa sa mga promising na diskarte at gumaganap ng isang mahalagang papel sa metabolic "reanimation ng cell" sa pagkabigla.

Ang pagpapabuti ng katayuan ng enerhiya ng cell ay maaaring makamit alinman sa pamamagitan ng pagbabawas ng paggasta ng ATP sa partikular na trabaho (halimbawa, mataas na dosis ng barbiturates sa cerebral ischemia, beta-adrenolytics o calcium antagonists sa myocardial ischemia), o sa pamamagitan ng pag-optimize ng paggamit ng kulang na oxygen sa pamamagitan ng pag-iwas sa oxygen sa pamamagitan ng intracellular at ang produksyon ng mitochondria at ang TP bilang isang buo at pagtaas ng produksyon ng intracellular at ATP. na may mga high-energy compound na ipinakilala mula sa labas. Ang mga gamot na nagpapataas ng potensyal ng enerhiya ng cell sa isang paraan o iba ay maaaring nahahati sa apat na grupo na may paggalang sa pag-iwas at therapy ng shock:

1. antihypoxants ng gutimin group (sila ay pinagsama ng mga karaniwang proteksiyon na katangian, itinatag o postulated na mga mekanismo ng pagkilos);
2. exogenous high-energy compounds;
3. oxidation substrates, enzymes at coenzymes ng respiratory chain;
4. mga gamot ng iba pang mga pangkat ng pharmacological.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Oxidation substrates, enzymes at coenzymes ng respiratory chain

Ang napakalaking paglabas ng mga catecholamines sa pagkabigla ay sinamahan ng pagbaba ng glucose tolerance, na sanhi hindi lamang ng glycogenolysis, kundi pati na rin, lalo na sa unang yugto ng pagkabigla, sa pamamagitan ng pagbaba ng mga antas ng insulin dahil sa pagpapasigla ng mga alpha receptor ng pancreatic B cells. Samakatuwid, ang regulasyon ng pharmacological ng cellular metabolism sa shock at ischemia ay dapat magbigay para sa pinabuting paghahatid ng glucose sa cell at ang pagsasama nito sa metabolismo ng enerhiya. Ang isang halimbawa ng naturang therapeutic approach ay ang naka-target na epekto ng isang "repolarizing solution" (glucose + insulin + potassium) sa myocardial metabolism, na nagpapalit ng myocardial metabolism mula sa fatty acid oxidation sa mas energetically mas kanais-nais na glucose. Ang ganitong kumbinasyon ay matagumpay na ginagamit upang gamutin ang shock sa myocardial infarction at sa cardiovascular failure ng iba pang mga etiologies. Ang paggamit ng isang "repolarizing solution" sa myocardial infarction ay nagpapasigla sa pagsipsip ng glucose ng puso, pinipigilan ang oksihenasyon ng NEFA, nagtataguyod ng pagtagos ng potasa sa myocardiocytes, pinasisigla ang oxidative phosphorylation at ATP synthesis. Ang Gutimin ay may katulad na epekto sa pagkakaroon ng insulin, ngunit hindi glucose.

Sa anaerobic na mga kondisyon, bilang karagdagan sa glycolysis, ang ATP synthesis ay posible sa pamamagitan ng pag-reverse ng mga reaksyon sa dicarboxylic na bahagi ng tricarboxylic acid cycle upang mabuo ang succinate bilang huling produkto. Sa kasong ito, sa panahon ng pagbabawas ng fumarate sa succinate, bilang karagdagan sa ATP, nabuo ang oxidized NAD, ngunit ang acidosis, akumulasyon ng succinate, at kakulangan ng hexoses ay nililimitahan ang reaksyong ito. Ang mga pagtatangkang gumamit ng phosphorylated hexoses ng uri ng Cori ester (glucose-1-phosphate, fructose-1,6-diphosphate) sa klinika ay napatunayang hindi gaanong praktikal na tagumpay.

Ang isa sa mga dahilan para sa pagkagutom ng substrate sa pagkabigla ay ang paglitaw ng isang uri ng block sa paraan ng pagpasok ng pyruvate sa tricarboxylic acid cycle. Samakatuwid, ang isa sa mga paraan upang madagdagan ang potensyal ng enerhiya ng cell ay ang paggamit ng mga substrate ng tricarboxylic acid cycle, pangunahin ang succinate at fumarate. Ang paggamit ng succinate sa iba't ibang anyo ng oxygen starvation ay theoretically well substantiated by MN Kondrashova et al. (1973). Sa panahon ng gutom sa oxygen, ang cell ay pangunahing gumagamit ng succinic acid, dahil ang oksihenasyon nito ay hindi nauugnay sa NAD +. Ito ang walang alinlangan na bentahe ng succinate sa mga substrate na umaasa sa NAD (halimbawa, alpha-ketoglutarate). Ang reaksyon ng oksihenasyon ng succinate sa cell sa fumarate ay isang uri ng "side entrance" sa respiratory chain at hindi nakadepende sa kumpetisyon sa ibang mga substrate para sa NAD +. Posible rin ang pagbuo ng succinate sa Robertson cycle, ang mga intermediate metabolites kung saan ay GABA, GHB at succinic semialdehyde. Ang antihypoxic na epekto ng sodium oxybutyrate ay nauugnay din sa pagpapasigla ng pagbuo ng succinate. Ang pagsasama ng succinate at fumarate sa mga formulations ng anti-shock plasma-substituting solutions ay nagbibigay-daan para sa isang makabuluhang pagtaas sa kanilang mga hemodynamic effect at therapeutic effect sa hemorrhagic at burn shock.

Ang pagkagambala sa transportasyon ng elektron sa kahabaan ng respiratory chain sa pagkabigla ay agarang nagdidikta ng pangangailangang gumamit ng mga ahente na piling nakakaapekto sa mga proseso ng pagbabawas ng oksihenasyon sa cell. Maaaring ipagpalagay na ang paggamit ng mga antihypoxant na may mga katangian ng electron-acceptor tulad ng natural na electron carrier cytochrome C o mga sintetikong carrier ay magbibigay-daan sa ilang lawak upang mabayaran ang kakulangan ng panghuling electron acceptor - oxygen at bahagyang ibalik ang oxidative phosphorylation. Sa kasong ito, ang ilang mga layunin ay hinahabol: "pag-alis" ng mga electron mula sa mga intermediate na link ng respiratory chain at oksihenasyon ng pyridine nucleotides sa cytosol; pag-iwas sa akumulasyon ng mataas na konsentrasyon ng lactate at pagsugpo sa glycolysis, paglikha ng mga kondisyon para sa karagdagang, bilang karagdagan sa glycolysis, mga reaksyon ng substrate phosphorylation na nagbibigay ng ATP.

Ang mga paghahanda na may kakayahang bumuo ng mga artipisyal na redox system ay dapat matugunan ang mga sumusunod na kinakailangan:

1. magkaroon ng pinakamainam na potensyal na redox;
2. magkaroon ng conformational accessibility para sa pakikipag-ugnayan sa mga respiratory enzymes;
3. may kakayahang magsagawa ng parehong one- at two-electron transfer.

Ang ganitong mga katangian ay matatagpuan sa ilang orthobenzoquinones at 1,4-naphthoquinones.

Kaya, ang isang kinatawan ng ortho-benzoquinones, anilo-methyl-ortho-benzoquinone, ay maaaring makipag-ugnayan pareho sa mitochondrial fund ng pyridine nucleotides at may exogenous NAD at NADH. Ang gamot na ito ay ipinakita na may kakayahang maglipat ng mga electron mula sa coenzyme Q o methadone reductase hindi lamang sa cytochrome C, ngunit direkta din sa oxygen. Ang kakayahan ng benzoquinones na magsagawa ng extramitochondrial oxidation ng NADH na nabuo sa panahon ng glycolipide ay pumipigil sa akumulasyon ng mataas na konsentrasyon ng lactate at ang pagsugpo nito sa glycolysis. Ang mga positibong katangian ng mga artipisyal na carrier ng elektron ay kinabibilangan ng kanilang kakayahang pigilan ang produksyon ng lactate, na mas malinaw kaysa sa mga gamot na pangkat ng gutimine, at upang mapataas ang pH ng cell. Kasama nito, ang mga derivatives ng orthobenzoquinones ay nakapagpapatupad ng mga functional na koneksyon sa pagitan ng mga complex ng respiratory chain, kabilang ang mga conjugation point, habang gumaganap ng "shuttle functions", katulad ng ubiquinone.

Ang Ubiquinone o coenzyme Q ay isang fat-soluble na quinone na may istrukturang nauugnay sa panloob na mitochondrial membrane, na gumaganap ng isang collector function sa cell, nangongolekta ng mga pinababang katumbas hindi lamang mula sa NADH dehydrogenase, kundi pati na rin mula sa isang bilang ng iba pang flavin-dependent dehydrogenases. Ang paggamit ng endogenous ubiquinone sa isang eksperimento na may talamak na myocardial ischemia ay nabawasan ang laki ng myocardial infarction zone, nabawasan ang nilalaman ng lactate sa dugo at ang mga aktibidad ng serum creatine kinase at lactate dehydrogenase. Ang Ubiquinone ay "nagbawas" sa pag-ubos ng mga reserbang CPK at LDH sa ischemic zone ng myocardium at ang nilalaman ng phosphocretin sa myocardium. Ang isang positibong epekto ng ubiquinone ay nabanggit sa ischemia ng atay.

Antihypoxants ng grupong gutimin

Ang mekanismo ng antihypoxic na pagkilos ng mga gamot ng pangkat na ito ay polyvalent at hindi pa nilinaw sa antas ng molekular. Sa isang malaking bilang ng mga eksperimental at isang mas maliit na bilang ng mga klinikal na pag-aaral, ang katibayan ng medyo mataas na kahusayan ng mga gamot ay phenomenological. Sa pangkat na ito, ang proteksiyon na pagkilos ng gutimin at amtizol sa pagkabigla, myocardial at cerebral ischemia, bato, atay, at intrauterine hypoxia ng fetus ay napag-aralan nang mas mahusay kaysa sa iba. Ang Gutimin at ang mga analogue nito ay binabawasan ang pangangailangan ng oxygen ng mga tisyu, at ang pagbawas na ito ay madaling mababalik at nakamit bilang isang resulta ng matipid na paggamit ng oxygen, sa halip na isang pagbawas sa functional na aktibidad ng mga organo.

Sa pagkabigla, tulad ng nalalaman, ang akumulasyon ng mga produkto ng glycolysis (pangunahin ang lactate) kasama ang isang kakulangan ng mga substrate ng oksihenasyon at isang pagtaas sa pagbawas ng mga pyridine nucleotides ay nililimitahan ang intensity ng glycolysis sa pamamagitan ng pagpigil sa aktibidad ng lactate dehydrogenase. Sa ilalim ng mga kundisyong ito, posibleng makamit ang paglipat ng glycolysis sa alactate pathway alinman sa pamamagitan ng pagpapakilos ng gluconeogenesis o sa pamamagitan ng paglipat ng Krebs cycle sa oksihenasyon ng pyruvate sa halip na mga fatty acid. Ang paggamit ng gutimin at ang mga analogue nito ay nagpapahintulot sa pagpapatupad, pangunahin, ang unang pharmacological na diskarte. Ang mga gamot ng pangkat na ito ay nagdaragdag ng transportasyon ng glucose sa mga cell sa ilalim ng hypoxia, i-activate ang glycolysis sa utak, puso, atay at maliit na bituka. Kasabay nito, binabawasan nila ang akumulasyon ng lactate sa mga organo at ang lalim ng metabolic acidosis. Sa ilalim ng mga kondisyon ng sapat na supply ng oxygen sa atay at bato, ang mga gamot ng grupong gutimin ay nagpapasigla sa gluconeogenesis, pinipigilan ang lipolysis na sapilitan ng catecholamines at ACTH.

Ang Gutimin at ang mga analogue nito ay nagpapatatag ng mga biological membrane, pinapanatili ang kanilang potensyal na elektrikal at osmotic resistance, binabawasan ang pagpapalabas ng isang bilang ng mga enzyme mula sa mga cell (LDH, CPK, transferases, phosphatases, cathepsin). Ang isa sa mga pinakamahalagang pagpapakita ng proteksiyon na epekto ng antihypoxants ng grupong gutimin sa mga istruktura ng lamad ay ang pagpapanatili ng integridad ng istruktura at functional na aktibidad ng mitochondria sa panahon ng gutom sa oxygen. Pinipigilan ng Gutimin ang pagkagambala sa paggana ng transportasyon ng calcium ng mitochondrial membranes, sa gayon ay nagtataguyod ng pagpapanatili ng conjugation at phosphorylation.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Exogenous high-energy compounds

Maraming mga pagtatangka ang ginawa upang gamitin ang parenteral na pangangasiwa ng ATP upang i-regulate ang mga proseso ng cellular metabolic sa panahon ng pagkabigla at ischemia. Ang pag-asa ng malaking kontribusyon ng enerhiya ng exogenous ATP sa cellular energy ay hindi makatotohanan, dahil mabilis itong na-hydrolyzed kapag ang gamot ay ibinibigay sa vascular bed. Ang pagsasama ng ATP sa mga liposome ay naging posible upang pahabain ang pagkilos ng gamot at dagdagan ang aktibidad na antihypoxic nito.

Ang isang malaking bilang ng mga pag-aaral ay nakatuon sa paggamit ng ATP-M5C12 complex sa iba't ibang anyo ng talamak na cellular "krisis ng enerhiya": hemorrhagic shock at matinding pagkasunog, sepsis at peritonitis, endotoxin shock at ischemic na pinsala sa atay. Ito ay nakakumbinsi na napatunayan na sa pagkabigla at ischemia ng iba't ibang mga organo (puso, atay, bato), ATP-M5C12 normalizes enerhiya homeostasis at cell function, pagwawasto metabolic disorder at stimulating endogenous ATP synthesis proseso, ngunit walang impormasyon sa kanyang klinikal na paggamit. Ang mekanismo ng pagkilos ng ATP-M5C12 sa antas ng cellular ay hindi lubos na malinaw. Ito ay kilala na sa cytoplasm, na kung saan ay nailalarawan sa pamamagitan ng isang mataas na nilalaman ng Mg2+ ions, ATP at ADP ay naroroon pangunahin sa anyo ng mga complex na may magnesium - M5-ATP2~ at MgADP~. Sa maraming mga reaksyon ng enzymatic kung saan nakikilahok ang ATP bilang isang donor ng isang grupo ng pospeyt, ang aktibong anyo ng ATP ay tiyak na kumplikado nito sa magnesium - M5ATP2~. Samakatuwid, maaari itong ipagpalagay na ang exogenous ATP-M5C12 complex ay may kakayahang maabot ang cell.

Ang isa pang kinatawan ng high-energy phosphates, phosphocreatine (neoton), ay matagumpay na ginagamit para sa mga therapeutic na layunin sa myocardial ischemia. Ang proteksiyon na epekto ng phosphocreatine sa myocardial ischemia ay dahil sa akumulasyon nito ng myocardium, pagpapanatili ng adenine nucleotide pool, at pag-stabilize ng mga lamad ng cell. Ito ay pinaniniwalaan na ang hindi gaanong binibigkas na pinsala sa sarcolemma ng cardiomyocytes at hindi gaanong binibigkas na hydrolysis ng adenine nucleotides sa ischemic myocardium pagkatapos ng pagpapakilala ng phosphocreatine ay tila nauugnay sa pagsugpo sa aktibidad ng 5-nucleotidase at phosphatase. Ang Phosphocreatine ay nagdudulot din ng mga katulad na epekto sa myocardial ischemia.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Mga gamot ng iba pang mga pangkat ng pharmacological

Ang sodium ousibutyrate at piracetam ay dapat isama sa grupong ito ng mga gamot.

Ang sodium oxybutyrate (gamma-hydroxybutyric acid, GHB) ay may malinaw na aktibidad na antihypoxic at nagpapataas ng resistensya ng katawan, kabilang ang mga tisyu ng utak, puso at retina, sa gutom sa oxygen, at may epektong anti-shock sa matinding pinsala at pagkawala ng dugo. Ang spectrum ng mga epekto nito sa metabolismo ng cell ay napakalawak.

Ang regulatory effect ng GHB sa cellular metabolism ay nakakamit sa pamamagitan ng pag-activate ng kinokontrol na mitochondrial respiration at pagtaas ng rate ng phosphorylation. Ang gamot ay may kakayahang i-activate ang cytochrome oxidase, protektahan ang extramitochondrial ATP pool mula sa hydrolysis ng ATPase, at pinipigilan ang akumulasyon ng lactate sa mga tisyu. Ang mekanismo ng antihypoxic na epekto ng GHB ay hindi limitado sa pagpapasigla ng oxidative metabolism. Ang GHB at ang produktong pagbabawas nito, ang succinic semialdehyde, ay pumipigil sa pagbuo ng mga nitrogen metabolism disorder na katangian ng hypoxia, na pumipigil sa akumulasyon ng ammonia at alanine sa mga tisyu ng utak at puso at pagtaas ng konsentrasyon ng glutamate.

Ang Piracetam (nootropil) ay isang paikot na anyo ng GABA, ngunit ang mga katangian ng pharmacological nito ay hindi nauugnay sa epekto sa mga receptor ng GABA. Pinasisigla ng gamot ang mga proseso ng pagbabawas ng oksihenasyon sa utak at pinatataas ang paglaban nito sa hypoxia. Ang karanasan sa paggamit ng gamot sa mga eksperimento at klinikal na pag-aaral para sa cerebral ischemia ay nagpapahiwatig na ang pinakamahusay na epekto ay sinusunod sa maagang paggamit nito sa kumbinasyon ng mga protease inhibitors (trasylol o godox).