Mga gamot na nagpapataas ng potensyal na enerhiya ng mga selula

Sa isang pinasimple form ng enerhiya estado ng mga cell (tissue) ay maaaring nailalarawan bilang ratio umiiral ATP sistema wt - ATP / ADP. Sa kakanyahan, ito ay sumasalamin sa kasalukuyang balanse sa pagitan ng paggamit ng kuryente upang mapanatili ang posibilidad na mabuhay at cell function at ATP produksyon sa substrate (glycolytic) at oxidative phosphorylation. Huling pag-play, siyempre, hindi mapag-aalinlanganan papel at ay ganap na nakasalalay sa pagpapanatili ng normal na pagganap na istraktura ng mitochondria (ionic pagkamatagusin ng panlabas at panloob na lamad, ang kanilang mga singil sa pag-order lokasyon at pagpapatakbo ng paghinga chain enzymes at ADP phosphorylation, atbp) Ng oxygen sa isang halaga na lalampas sa limitasyon ng paggamit mitochondria, mula sa supply ng substrates ng oksihenasyon at ng maraming iba pang mga dahilan na itinuturing na mahusay na detalye ng mga biochemist. Ang mga pagkagambala sa mekanismo ng produksyon ng enerhiya sa "shock cell" ay hindi maliwanag, tulad ng mga sanhi na nagdudulot sa kanila. Walang pagsala, ang nangungunang papel na nilalaro ng mga komplikadong kalikasan ng hypoxia dahil sa respiratory distress, sirkulasyon ng dugo sa baga, dugo oxygen, systemic sakit, rehiyonal na sirkulasyon at microcirculation, endotoxemia. Samakatuwid, ang kontrol ng hypoxia sa iba't-ibang mga antas ng oxygen recovery stage sa pamamagitan ng pagbubuhos therapy ng iba't ibang mga cardiovascular at antithrombotic gamot ay nananatiling isang pangunahing paraan para sa kanyang pag-iwas at paggamot. Ang ikalawang dahilan para sa kahalagahan ng bioenergy disorder kalakhan pangalawang sa hypoxia - napinsala lamad istruktura, sa partikular mitochondria, ay napagmasdan sa itaas.

Ang paglabag sa enerhiya na homeostasis ng cell at pinsala sa mga istraktura ng lamad nito ay nagtatakda ng gawain para sa mga pharmacologist na bumuo ng paraan na protektahan ang cell sa pagkabigla at gawing normal ang metabolismo ng enerhiya nito. Ang "Resuscitation sa cellular level" sa trauma at shock ay isa sa mga paraan upang malutas ang problema ng pagpigil sa hindi maibabalik na mga kondisyon. Sa pag-unlad ng direksyon na ito, ang pagpapatupad ng mga bagong ideya at pag-asa para sa isang kasiya-siyang solusyon ng problema ng proteksyon sa pharmacological ng organismo sa trauma at shock ay nauugnay. Ang pagpapaunlad ng antihypoxants, mga gamot na maaaring mabawasan o maalis ang mga epekto ng gutom sa oxygen, ay maaaring maging isa sa mga nakakatulong na diskarte at naglalaro ng mahalagang papel sa metabolic "resuscitation ng cell" sa pagkabigla.

Pinahusay status cell enerhiya ay maaaring nakakamit alinman sa pamamagitan ng pagbaba ng ATP gastos upang maisagawa ang mga tiyak na operasyon (hal, mataas na dosis ng barbiturates sa tserebral ischemia, beta-adrenolytics o kaltsyum antagonists sa myocardial ischemia) o sa pamamagitan ng optimize ang paggamit ng bahagya oxygen mitochondria at ang mga cell bilang isang buo at mapahusay ang ATP produksyon sa panahon ng glycolysis, at sa wakas, dahil sa lagyang muli ang intracellular ATP fund pinangangasiwaan sa labas na may mataas na enerhiya na compounds. Mga gamot na taasan paraan o sa iba pang enerhiya potensyal ng isang cell ay nahahati na may kaugnayan sa pag-iwas at therapy ng shock sa apat na mga grupo:

1. antihypoxants ng guatimine group (sila ay nagkakaisa sa pagkakapantay-pantay ng mga katangian ng proteksiyon, na itinatag o ipinagpaliban na mekanismo ng pagkilos);
2. exogenous high-energy compounds;
3. oksihenasyon substrates, enzymes at coenzymes ng respiratory chain;
4. paghahanda ng iba pang mga grupong pharmacological.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Substrates ng oksihenasyon, enzymes at coenzymes ng chain sa respiratory

Ang napakalaking release ng catecholamines sa shock sinamahan ng isang pagbawas sa asukal tolerance ng mga organismo, na kung saan ay sanhi hindi lamang glycogenolysis, kundi pati na rin, lalo na sa unang yugto ng shock, nabawasan insulin nilalaman dahil sa pagbibigay-buhay ng alpha receptor ng pancreatic B cells. Samakatuwid, pharmacological regulasyon ng metabolismo sa cell sa panahon shock at ischemia dapat magbigay ng pinabuting paghahatid ng asukal sa cell at ang pagsasama sa enerhiya metabolismo. Bilang isang halimbawa ng mga ito nakakagaling na diskarte ay ang itinuro epekto sa myocardium "repolyarizuyuschego solusyon" metabolismo (glucose + insulin + potassium), lumilipat myocardial metabolismo na may mataba acid oksihenasyon sa glukosa energetically mas kanais-nais. Ang kumbinasyong ito ay matagumpay na ginagamit upang gamutin ang shock sa myocardial infarction at sa cardiovascular kakulangan ng isa pang etiology. Ang paggamit ng "repolyarizuyuschego solusyon" myocardial infarction puso stimulated katalinuhan ng asukal, NEFA inhibits oksihenasyon nag-aambag potassium priniknoveniyu in myocardiocytes, stimulates ang oxidative phosphorylation at ATP synthesis. Ang isang katulad na epekto sa presensya ng insulin, ngunit hindi glukosa, ay ibinibigay ng guatimine.

Sa ilalim ng anaerobic kondisyon, bukod glycolysis, ang ATP synthesis ay posible kapag paghawak ng mga reaksyon dicarboxylic na bahagi ng cycle ng tricarboxylic acids upang bumuo ng isang succinate bilang panghuling produkto. Bukod pa rito, sa panahon ng pagbabawas ng fumarate sa succinate, bilang karagdagan sa ATP, ang oxidized na NAD ay nabuo, gayunpaman, ang acidosis, akumulasyon ng succinate at kakulangan ng hexose ay limitahan ang reaksyon na ito. Ang mga pagsisikap na gamitin ang phosphorylated hexoses tulad ng Coryi ether (glucose-1-phosphosphate, fructose-1,6-diphosphate) sa klinika ay napatunayang hindi naging matagumpay.

Ang isa sa mga dahilan para sa substrate gutom sa shock ay ang paglitaw ng isang uri ng bloke sa paraan ng pyruvate pagpasok ng cycle ng tricarboxylic acids. Samakatuwid, ang isa sa mga paraan upang madagdagan ang enerhiya na potensyal ng cell ay maaaring gamitin ang substrates ng cycle ng tricarboxylic acids at, una sa lahat, succinate at fumarate. Ang paggamit ng succinate para sa iba't ibang anyo ng oxygen na gutom ay theoretically mahusay na itinatag sa pamamagitan ng MN Kondrashova at co-may-akda. (1973). Sa kagutuman ng oxygen, ang cell ay higit sa lahat ay gumagamit ng succinic acid, dahil ang oksihenasyon nito ay hindi nauugnay sa NAD +. Ito ay ang di-nasasabik na bentahe ng succinate sa NAD-dependent substrates (eg, alpha-ketoglutarate). Ang reaksyon ng oksihenasyon sa succinate cell sa fumarate ay, sa dahilang, isang "pag-ilid entry" sa kadena ng paghinga at hindi nakasalalay sa kumpetisyon sa iba pang mga substrates para sa NAD +. Ang pagbuo ng succinate ay posible rin sa cycle ng Robertson, ang intermediate metabolites na kung saan ay GABA, GHB at amber half-aldehyde. Ang pagpapasigla ng succinate formation ay nauugnay din sa antihypoxic effect ng sodium oxybutyrate. Ang pagsasama sa pagbabalangkas antishock plazmozameshchath solusyon succinate at fumarate ay maaaring makabuluhang mapabuti ang kanilang mga hemodynamic epekto at therapeutic epekto sa hemorrhagic shock at paso.

Ang paglabag sa electron transport ng paghinga chain shock Matindi ang dictates ang pangangailangan para sa isang paraan ng pili impluwensya sa redox proseso sa cell. Ito ay pinaniniwalaan na ang paggamit antigipoksantov elektronaktseptornymi properties na may natural na i-type ang electron carrier cytochrome c o gawa ng tao carrier, payagan, sa ilang mga lawak bumawi para sa kakulangan ng ang panghuling elektron acceptor - bahagyang mabawi ang oxygen at oxidative phosphorylation. Sa ganitong partikular na layunin pursued: "withdrawal" ng mga electron mula sa intermediates ng paghinga chain at ang oksihenasyon ng pyridine nucleotides sa cytosol; Babala akumulasyon ng mataas concentrations ng lactate at pagsugpo ng glycolysis, ang paglikha ng mga kondisyon para sa karagdagang bukod glycolysis, substrate phosphorylation reaksyon pagbibigay ATP.

Ang mga paghahanda na may kakayahang bumubuo ng mga artipisyal na redox system ay dapat matugunan ang mga sumusunod na kinakailangan:

1. magkaroon ng pinakamainam na potensyal na redox;
2. may conformational accessibility para sa pakikipag-ugnayan sa mga enzymes sa paghinga;
3. may kakayahang isakatuparan ang parehong solong-at double-elektron transfer.

Ang mga naturang katangian ay naroroon sa ilang orthobenzoquinones at 1,4-naphthoquinones.

Samakatuwid, ang isang kinatawan ortho-benzoquinones anilo-metil-ortho-benzoquinone ay may kakayahang reacting sa parehong mitochondrial pyridine nucleotide fund at exogenous NAD at NADH. Sa paghahanda ito ito nagsiwalat ng pagkakaroon ng kakayahan upang ilipat ang mga electron sa coenzyme Q o metadionreduktazy hindi lamang sa cytochrome C, ngunit din direkta nMay gagawing oxygen. Kakayahang upang magsagawa ng benzoquinones extramitochondrial oksihenasyon ng NADH na nabuo sa panahon glikolipa, pinipigilan ang akumulasyon ng mataas concentrations ng lactate at pagsugpo ng glycolysis ang mga ito. Ang tiyak na mga katangian ng artificial elektron carrier ay ang kanilang kakayahan upang pagbawalan ang produksyon ng gatas acid, na kung saan ay mas malinaw kaysa sa paghahanda gutiminovoy grupong cell at pagtaas PH. Kasama ng mga ito, ortobenzohinonov derivatives ay may kakayahang komunikasyon sa pagitan ng functional respiratory chain complexes, kabilang ang pagpapares ng mga item kapag isinasagawa ito "shuttle pag-andar", katulad ubiquinone.

Ubiquinone o Coenzyme Q ay isang taba malulusaw quinone, structurally na may kaugnayan sa panloob na lamad ng mitochondria, nagsasagawa isang pagkolekta ng pag-andar sa isang cell, pagkolekta ng mga katumbas na mababawi hindi lamang mula NADH dehydrogenase, ngunit din sa ilang mga iba pang mga flavinzavisimyh dehydrogenases. Ang paggamit ng mga endogenous ubiquinone sa isang eksperimento sa panahon acute myocardial ischemia bawasan ang atake sa puso laki ng myocardium zone nabawasan lactate dugo at creatine kinase aktibidad sa suwero at lakgatdegidrogenazy. Ubiquinone "lamog" sa pag-ubos zone ng ischemic myocardium stock CK at LDH at ang nilalaman fosfokreltina sa myocardium. Ang positibong epekto ng ubiquinone ay nabanggit sa mga kaso ng ischemia sa atay.

Antihypoxants ng guatimine group

Ang mekanismo ng antihypoxic na aksyon ng mga paghahanda ng pangkat na ito ay polyvalent at sa molekular na antas ay hindi talaga nilinaw. Sa isang malaking bilang ng mga pang-eksperimentong at mas maliit na mga klinikal na pag-aaral, ang katibayan ng isang mas mataas na ispiritu ng mga droga ay phenomenological sa kalikasan. Sa pangkat na ito, ang proteksiyon epekto ng guatimine at amtisol ay mas mahusay kaysa sa iba sa shock, myocardial at utak ischemia, bato, atay, pangsanggol intrauterine hypoxia. Ang Gutimin at ang mga analogue nito ay nagbabawas sa pangangailangan ng oksiheno ng mga tisyu, at ang pagbabawas na ito ay madaling baligtarin at nakamit bilang isang resulta ng ekonomikong paggamit ng oxygen, at hindi isang pagbawas sa pagganap na aktibidad ng mga organo.

Kapag ang isang shock ay kilala na makaipon ng mga produkto glycolysis (unang-una lactate) sa kumbinasyon na may kakulangan ng oksihenasyon substrates at pagtaas ng intensity ng pagbabawas pyridine limitahan ang glycolysis inhibiting ang aktibidad ng lactate dehydrogenase. Sa mga kalagayang ito ito ay posible upang makamit ang paglipat ng glycolysis alaktatny landas o pagpapakilos ng gluconeogenesis, Krebs cycle o lumipat sa ang oksihenasyon ng pyruvate halip ng mataba acids. Ang paggamit ng guatimine at mga analog nito ay nagpapahintulot sa amin na mapagtanto, karaniwang, ang unang pamamaraan ng pharmacological. Ang mga paghahanda ng pangkat na ito ay nagdaragdag sa transportasyon ng glucose sa mga cell sa ilalim ng hypoxic kondisyon, buhayin ang glycolysis sa utak, puso, atay at maliit na bituka. Kasabay nito, binabawasan nila ang akumulasyon ng lactate sa mga organo at ang lalim ng metabolic acidosis. Sa mga kondisyon ng sapat na supply ng atay at bato na may oxygen, ang mga gamot ng grupong guimeim ay nagpapasigla sa gluconeogenesis, pagbawalan ang lipolysis sapilitan ng catecholamines at ACTH.

Gutimine at analogs nito nagpapatatag biological membranes habang pinapanatili ang kanilang mga de-koryenteng mga potensyal na at osmotik paglaban, bawasan ang ani ng mga cell ng ilang mga enzymes (LDH, CPK, transferases, phosphatases, cathepsin). Ang isa sa mga pinaka-makabuluhang manifestations ng proteksiyon epekto ng antihypoxants ng guatimine group sa lamad istraktura ay ang pangangalaga ng estruktural integridad at pagganap na aktibidad ng mitochondria sa oxygen gutom. Gutimine kaltsiytransportnoy maiwasan ang pagkagambala ng pag-andar ng mitochondrial lamad, kaya nag-aambag sa pagpapanatili ng interface, at phosphorylation.

[7], [8], [9]

Exogenous high-energy compounds

Maraming mga pagtatangka ang ginawa upang gamitin ang pangangasiwa ng parenteral ng ATP upang makontrol ang mga proseso ng metabolic sa cell sa panahon ng shock at ischemia. Ang pagkalkula ng mabigat na enerhiya na kontribusyon ng exogenous ATP sa enerhiya ng cell ay mababa, dahil kapag ang gamot ay na-injected sa vascular bed, mabilis itong hydrolyzes. Ang pagsasama ng ATP sa liposomes ay nagpapahintulot sa pagpapahaba ng epekto ng bawal na gamot at pagtaas ng aktibidad na antihypoxic nito.

Ang isang malaking bilang ng mga pag-aaral na nakatuon sa ang paggamit ng ATP-M5S12 complex na may iba't-ibang anyo ng talamak "enerhiya krisiza" mga cell: sa hemorrhagic shock at malubhang Burns, sepsis, peritonitis, endotoxic shock at ischemic pinsala sa atay. Conclusively napatunayan na kapag ang isang shock at ischemia ng iba't-ibang bahagi ng katawan (puso, atay, bato) ng ATP-M ^ C ^ normalizes enerhiya homeostasis at cell function, korrigiruya mga paglabag ng kanyang metabolismo pamamagitan ng stimulating ang proseso ng synthesis ng endogenous ATP, ngunit impormasyon tungkol sa mga klinikal na application no. Ang mekanismo ng pagkilos ng ATP-M5C12 sa antas ng cell ay hindi ganap na malinaw. Ito ay kilala na sa saytoplasm, na kung saan ay nailalarawan sa pamamagitan ng isang mataas na nilalaman ng mga ions Mg2 +, ATP at ADP ay naroroon higit sa lahat sa anyo ng mga complexes na may magnesiyo - M5-ATF2 MgADF ~ AT ~. Sa maraming mga enzymatic reaksyon kung saan ATP ay kasangkot bilang isang donor ng pospeyt grupo, ang mga aktibong form ng ATP ay tiyak nito complex na may magnesium - M5ATF2 ~. Samakatuwid, maaari itong ipagpalagay na ang exogenous complex ATP-M5C12 ay maaaring maabot ang cell.

Ang isa pang kinatawan ng mataas na enerhiya phosphates - phosphocreatine (Neoton) - ay matagumpay na ginagamit para sa panterapeutika layunin sa myocardial ischemia. Ang proteksiyon epekto ng phosphocreatine na may myocardial ischemia myocardium dahil sa akumulasyon, pagtitiyaga adeninnukleotidnogo pool at stabilize ng cell membranes. Ito ay pinaniniwalaan na ang mga mas mababa binibigkas makapinsala sa sarcolemma ng cardiomyocytes at mas mababa binibigkas haydrolisis ng adenine nucleotides sa ischemic myocardium pagkatapos ng administrasyon phosphocreatine nakagapos, tila may pagsugpo aktibidad at 5-nucleotidase phosphatase. Ang mga katulad na epekto sa myocardial ischemia ay sanhi ng phosphocreatine.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17]

Paghahanda ng iba pang mga parmakolohiyang grupo

Ang grupong ito ng mga gamot ay kinabibilangan ng sodium oushibutyrate at piracetam.

Sodium hydroxybutyrate (gamma-hydroxybutyric acid, GHB) nagtataglay ng isang binibigkas antihypoxic aktibidad at nagpapataas ng paglaban ng mga organismo, kabilang ang utak tissue, puso at retina sa hypoxia, at nagbibigay ng anti-shock epekto kapag matinding trauma at pagkawala ng dugo. Ang spectrum ng mga epekto nito sa metabolismo ng cell ay napakalawak.

Ang regulasyon ng GHB sa cellular metabolism ay ginagawa sa pamamagitan ng pag-activate ng kontroladong respirasyon ng mitochondria at pagtaas ng rate ng phosphorylation. Kapag ito pagbabalangkas ay magagawang upang i-activate cytochrome oxidase, upang protektahan extramitochondrial Foundation ATP haydrolisis pamamagitan ATPase, upang pagbawalan ang akumulasyon ng lactate sa tisiyu. Ang mekanismo ng antihypoxic effect ng GHB ay hindi limitado sa pagpapasigla ng oxidative metabolism. GHB at ang pagbabawas ng produkto - succinic semialdehyde - maiwasan ang pagbuo ng mga katangi-hypoxia nitrogen metabolismo disorder, na pumipigil ang akumulasyon sa tisyu ng utak ng puso at amonya, alanine, at pagtaas ng konsentrasyon ng glutamate.

Ang Pyracetam (nootropil) ay isang paikot na anyo ng GABA, gayunpaman ang mga pharmacological properties nito ay hindi nauugnay sa epekto sa GABA receptors. Pinasisigla ng gamot ang mga proseso ng redox sa utak at pinatataas ang pagtutol nito sa hypoxia. Ang karanasan ng paggamit ng gamot sa isang eksperimento at sa isang klinika na may tserebral ischemia ay nagpapahiwatig na ang pinakamahusay na epekto ay sinusunod sa maagang paggamit nito kasama ang protease inhibitors (trasilol o gadox).