Mga gamot na nagpoprotekta sa mga biological na lamad mula sa pinsala

Ang mga pathogenetic na kadahilanan na nagdudulot ng pinsala sa cell sa panahon ng pagkabigla at ischemia ay marami. Ang mga cell ng iba't ibang mga organo at tisyu ay hindi pantay na sensitibo sa mga salik na ito, at sa parehong tissue (organ) pinsala ay pinaka-madalas na focal, na sumasalamin sa spatial na pamamahagi ng mga lokal na microcirculation disorder at ang mga epekto ng cytoaggressive substances, metabolic disorder at ATP synthesis, pag-alis ng "slags" at pH shift, at iba pang mga pagbabago na mahirap isaalang-alang. Bilang resulta ng isang kumplikadong mga structural at functional disorder (sa simula ay nababaligtad), nabuo ang isang kondisyon na tinatawag na "shock cell".

Kabilang sa maraming magkakaugnay na mga kadahilanan ng pathogenesis ng "shock cell", tila kapaki-pakinabang sa pamamaraang pag-iisa, sa isang tiyak na lawak, sa artipisyal na paraan, ang mga pumapayag sa positibong pagkilos ng parmasyutiko at pinapayagan ang pagbabalangkas ng ilang karagdagang mga diskarte sa pharmacotherapy ng shock. Ang mga pamamaraang ito ay pinag-aralan nang lubusan sa eksperimento, ngunit bahagyang ipinatupad lamang sa klinikal na kasanayan. Ang pangangailangan para sa karagdagang mga diskarte ay ipinaliwanag sa pamamagitan ng ang katunayan na ang mapagpasyang papel sa pagpigil sa paglipat ng cell sa "shock state" ay kabilang sa mga panukala at nangangahulugan na ang tamang mga karamdaman ng systemic at rehiyonal na daloy ng dugo, paghinga at oxygen transport function ng dugo, hemocoagulation, acid-base balanse at iba pang mga therapeutic intervention sa systemic na antas. Isinasaalang-alang ito, ang mga sumusunod na kilala at promising na mga direksyon, pangunahin sa antas ng cellular, ng pharmacological prevention at therapy ng mga karamdaman sa pagkabigla ay maaaring makilala:

Pag-unlad at pag-aaral ng mga gamot na nagpoprotekta sa mga biological na lamad mula sa pinsala:

1. antioxidants (natural at sintetiko);
2. mga inhibitor ng proteolytic enzyme;
3. glucocorticoids at mga gamot ng iba pang mga grupo ng pharmacological.

Pag-unlad at pag-aaral ng mga gamot na nagpapataas ng potensyal ng enerhiya ng mga selula:

1. antihypoxants (mga gamot na antihypoxic);
2. mga substrate ng oksihenasyon at mga compound na may mataas na enerhiya.

Ang mga cell lamad ng iba't ibang mga istraktura at functional significance (plasma, endoplasmic, mitochondrial, microsomal, lysosomal kasama ang mga protina na naka-embed o matatag na sorbed sa kanila) ay bumubuo ng higit sa 80% ng dry mass ng cell. Lumilikha sila ng istrukturang batayan para sa nakaayos na pag-aayos at pinakamainam na operasyon ng mga enzyme ng transportasyon ng elektron sa kadena ng paghinga at oxidative phosphorylation, adaptive at reparative synthesis ng mga protina ng iba't ibang layunin at nucleotides, enzymes (iba't ibang ATPase) na nagsasagawa ng transportasyon na umaasa sa enerhiya ng mga electrolyte (ions Na, Ca, K, Cl, tubig at hydroxylions) metabolite at iba pang bilang ng mga metabolite at phosphate. Ang partikular na functional na aktibidad ng iba't ibang uri ng mga cell ay malapit na nauugnay sa mga lamad ng cell.

Naturally, ang mga pagkagambala sa integridad at functional na kapasidad ng mga lamad sa panahon ng pagkabigla at hypoxia ng iba't ibang kalikasan ay humahantong sa malubhang pagkagambala sa aktibidad at posibilidad ng mga cell, lalo na:

• karagdagang pagkasira ng katayuan ng enerhiya ng cell dahil sa uncoupling ng paghinga at phosphorylation at isang pagbawas sa produksyon ng ATP bawat yunit ng natupok na O2;
• ang pagbuo ng kawalan ng timbang ng electrolyte dahil sa pagkagambala sa pag-andar ng lamad ATPase (iba't ibang mga ion pump) at ang paggalaw ng mga ions sa pamamagitan ng isang lamad na nawawalan ng semipermeability alinsunod sa gradient ng ion (sobrang karga ng cytoplasm na may Na, Ca ions, pag-ubos ng K ion, at iba pang mas banayad na pagbabago sa komposisyon ng microelement);
• mga karamdaman sa paggana ng biosynthetic apparatus at isang pagbawas sa reparative capacity ng cell sa post-shock period;
• ang pagtaas ng permeability ng lysosomal membrane na may pagpapakawala ng proteolytic at iba pang hydrolytic enzymes na nakapaloob sa mga organelles sa cytoplasm ay kilala na nag-uugnay sa mga proseso ng autolysis sa mga nababagong nasira na mga cell at ang paglipat ng pinsala sa mga hindi maibabalik.

Ito ay malayo sa kumpletong listahan ng mga paglabag na medyo malinaw na naglalarawan ng kahalagahan ng problema ng pharmacological na proteksyon ng mga biological na lamad sa pagkabigla. Gayunpaman, ang naka-target na pag-unlad ng problema ay nagsimula nang medyo kamakailan lamang at ang mga praktikal na tagumpay ay maaaring masuri bilang napakahinhin.

Ang mga kadahilanan ng pathogenesis ng pinsala sa lamad sa ischemia at pagkabigla, ang pagbuo at pagkilos na maaaring potensyal na ma-target ng mga ahente ng pharmacological, ay naiiba. Alinsunod dito, ang mga gamot na may proteksiyon na epekto ay maaaring kondisyon na nahahati sa ilang mga grupo.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Mga antioxidant

Ang lipid peroxidation (LPO) ng iba't ibang lamad ay binigyan ng malaking kahalagahan kamakailan sa mekanismo ng hindi maibabalik na pagkasira ng cell sa mga lugar ng nabawasan na suplay ng dugo na malapit sa nekrosis at sa panahon ng tissue reperfusion. Ang LPO ay isinasagawa nang hindi enzymatically, pangunahin sa pamamagitan ng mga iron complex na may partisipasyon ng oxygen at agresibong kemikal na mga libreng radical na maaaring mabuo sa panahon ng kapansanan sa metabolismo. Ang mga buo na tisyu ay may medyo malakas na antioxidant system, kabilang ang isang bilang ng mga enzyme (superoxide dismutase, catalase, peroxidase) at mga redox system na may mataas na aktibidad sa pagpapanumbalik na humahadlang sa mga libreng radical (glutathione, tocopherol, atbp.). Ang selenium ay gumaganap bilang isang cofactor sa isang medyo kumplikadong sistema ng endogenous antioxidant na proteksyon. Mayroong isang dinamikong balanse sa pagitan ng kumplikadong mga kadahilanan ng LPO at ang antioxidant system ng katawan.

Ang mga sintetikong sangkap (dibunol, 3-oxypyridine derivatives, sodium selinite, atbp.) at mga natural na antioxidant (tocopherol, plant catechins ng grupong bitamina P, nabawasan ang glutathione, atbp.) ay maaaring kumilos bilang mga exogenous na pharmacological antioxidant. Ang mga gamot ng pangalawang pangkat ay hindi gaanong nakakalason, may kakayahang maisama sa endogenous system ng mga reaksyon ng antioxidant at, tila, hindi binabawasan ang aktibidad ng antioxidant enzymes kahit na may medyo pangmatagalang paggamit. Ang mga sintetikong antioxidant ay hindi lamang mas nakakalason, ngunit unti-unting pinipigilan ang aktibidad ng mga antioxidant enzyme ng tissue, na nililimitahan ang posibilidad ng proteksyon sa physiological. Samakatuwid, maaari lamang silang magamit para sa isang maikling kurso sa kasagsagan ng pag-activate ng LPO.

Mayroong maraming mga publikasyon na eksperimento na nagpapatunay sa pagiging angkop ng pagsugpo sa LPO sa pagmomodelo ng talamak na myocardial ischemia na may kasunod na reperfusion, sa septic, endotoxin, hemorrhagic at traumatic shock. Dahil ang paggamit ng mga natural na antioxidant (maliban sa pinababang glutathione) sa mga talamak na sitwasyon ay teknikal na imposible dahil sa kanilang insolubility sa tubig, sa mga eksperimento ng iba't ibang mga may-akda, ang mga synthetic na gamot ay karaniwang ginagamit, na mayroon ding mas mataas na potensyal na antioxidant. Ang mga resulta ng medyo maraming mga eksperimento ay maaaring masuri nang positibo: isang pagbawas sa laki ng necrosis focus sa myocardial ischemia dahil sa pag-iingat ng mga border zone, isang pagbawas sa dalas ng matinding pagkagambala sa ritmo, at sa pagkabigla - isang extension ng pag-asa sa buhay ng mga eksperimentong hayop at isang pagtaas sa kaligtasan ng buhay sa mga takdang panahon ay naobserbahan. Kaya, ang direksyong ito ng pharmacological na proteksyon ng mga biological membrane mula sa pinsala sa shock at myocardial infarction (bilang isang sanhi ng posibleng cardiogenic shock) ay dapat kilalanin bilang promising. Sa kabila ng magandang teoretikal na katwiran para sa pangangailangang gumamit ng mga antioxidant bilang hydroxyl radical scavengers, ang karanasan sa kanilang klinikal na paggamit ay masyadong maliit at ang mga resulta ay higit na nagkakasalungatan.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Mga inhibitor ng proteolytic enzyme

Ang layunin ng paggamit ng mga gamot ng pangkat na ito (trasilol, contrical, halidore, atbp.) ay upang pigilan ang pangalawang nakakapinsalang autolytic na aksyon ng lysosomal proteolytic enzymes, na pinakawalan dahil sa pagtaas ng permeability ng lysosome membranes ng mga selula ng dugo at mga elemento ng tissue dahil sa hypoxia, acidosis, kapag ang kanilang integridad ay nakompromiso, at sa ilalim ng lokal na impluwensya ng isang biological na impluwensya ng isang biologically substance). Ang pinakawalan na proteolytic enzymes naman ay nagsisimulang sirain ang mga complex ng protina ng mga lamad at nag-aambag din sa paglipat ng "shock cells" sa isang estado ng hindi maibabalik na pinsala.

Ang positibong epekto ng proteolytic enzyme inhibitors sa kurso ng shock ng iba't ibang genesis at myocardial infarction ay ipinakita ng maraming mga may-akda sa iba't ibang mga eksperimento. Nagbigay ito ng mga batayan para sa praktikal na paggamit ng mga inhibitor ng proteolysis sa pagkabigla at myocardial infarction na may kasiya-siyang resulta. Nang walang paglutas ng problema sa kabuuan, siyempre, ang mga ahente na ito ay kapaki-pakinabang na karagdagang mga kadahilanan sa shock therapy.

Glucocorticoids at mga gamot ng iba pang mga grupo ng pharmacological

Ang mga glucocorticoids ay may isang multifaceted na epekto sa katawan, at ang kanilang pagiging epektibo sa septic at anaphylactic shock ay hindi nagdududa ngayon. Tulad ng para sa shock na paggamit ng macrodoses ng glucocorticoids (methylprednisolone, dexamethasone, atbp.) Sa myocardial infarction at cerebral ischemia, ang unang overly optimistic na mga pagtatasa ng mga clinician ay pinalitan ng isang nakalaan na saloobin at kahit na pagtanggi sa pagiging kapaki-pakinabang ng mga gamot. Mula sa multifaceted na epekto ng glucocorticoids sa katawan, sa seksyong ito ay ipinapayong iisa ang kanilang proteksiyon na epekto sa biological membranes. Ang epekto na ito ay higit sa lahat (o hindi malabo) dahil sa kakayahan ng glucocorticoids sa pamamagitan ng genetic apparatus ng mga cell upang maisaaktibo ang synthesis ng mga tiyak na protina - lipocortins, na pumipigil sa pagkilos ng lysosomal phospholipases. Ang iba pang dapat na mga mekanismo ng epekto ng pag-stabilize ng lamad ng glucocorticoids ay wala pang sapat na seryosong katwiran.

Ang Phospholipases (A at B) ng lysosomes ay umaatake sa mga pangunahing bahagi ng biological membranes (plasma at organelle membranes) - phospholipids, na nagiging sanhi ng kanilang pagkawasak, structural at functional disintegration ng iba't ibang lamad. Ang pagsugpo sa phospholipase A ay nagpapabagal din sa pagpapalabas ng arachidonic acid mula sa mga lamad at ang paglahok nito sa metabolic cascade na may pagbuo ng mga leukotrienes, prostaglandin at ang kanilang mga pangalawang produkto (thromboxanes, prostacyclin). Kaya, ang pag-andar ng mga kemikal na mediator na ito sa mga allergic, inflammatory at thrombotic na proseso ay sabay na pinigilan.

Dapat itong bigyang-diin, gayunpaman, na sa ilalim ng mga kondisyon ng kakulangan sa enerhiya, ang napakalakas na enerhiya-intensive synthesis ng lipocortins ay maaaring mahirap at ang mekanismo ng mediated inhibition ng phospholipases ay maaaring patunayan na hindi maaasahan. Pinilit nito ang mga mananaliksik na maghanap ng mga simpleng sintetikong sangkap na may kakayahang piliing pumipigil sa mga hydrolytic na epekto ng phospholipases. Ang mga unang tagumpay sa direksyon na ito ay nagbibigay-daan sa amin upang masuri nang mabuti ang mga prospect ng naturang diskarte sa pagprotekta sa "shock cells" mula sa autolytic na pinsala sa mga istruktura ng lamad.

Ang isa pang salik na pumipinsala sa mga lamad sa pagkabigla at myocardial infarction ay ang mga non-esterified fatty acid (NEFA) na may mahabang (C12-C22) na carbon chain, na may epekto ng detergent sa mga biological membrane. Sa panahon ng stress na kasama ng patolohiya na ito, may mga medyo kanais-nais na mga kondisyon - ang pagpapalabas ng mga catecholamines at ACTH. Ang mga stress hormone na ito (catecholamines - sa pamamagitan ng beta-AR) ay nagpapagana ng adenylate cyclase sa adipocytes na may conversion ng lipases sa isang aktibong anyo, ang pagkasira ng mga reserbang taba at ang pagpapalabas ng malaking halaga ng NEFA sa dugo. Ang huli ay hindi lamang may nakakapinsalang epekto sa mga lamad, kundi pati na rin mapagkumpitensyang pagbawalan ang paggamit ng glucose ng mga selula. Ang pinaka-binibigkas na epekto ng pagbabawal sa pagpapakawala ng NEFA ay ibinibigay ng mga ahente ng proteksiyon ng stress at beta-adrenolytics (anaprilin o propranolol, atbp.). Ang paggamit ng beta-adrenolytics ay limitado sa paunang yugto ng myocardial infarction, maliban kung may mga kontraindiksyon para sa kanila. Sa kasong ito, ang kanilang kontribusyon ay maaaring maging makabuluhan, ngunit ang mga ahente ng proteksiyon ng stress ay mas pangkalahatang kahalagahan.

Ang isa pang paraan upang mabawasan ang labis ng NEFA ay upang madagdagan ang kanilang paggamit ng mga cell sa pangkalahatang panghuling landas ng oksihenasyon sa mitochondria. Ang isa sa mga yugto na naglilimita sa paggamit ng NEFA ay ang kanilang transportasyon sa pamamagitan ng panloob na mitochondrial membrane. Ang proseso ay isinasagawa sa tulong ng transferase at isang low-molecular shuttle carrier - carnitine. Ang synthesis ng carnitine ay medyo simple at ang paggamit nito sa mga eksperimento at klinikal na kasanayan sa myocardial ischemia at shock ay nagbibigay-daan upang mabawasan ang antas ng NEFA sa dugo dahil sa kanilang mas masinsinang paggamit sa mga tisyu at tumutulong upang mabawasan ang laki ng necrotic focus sa puso, isang mas kanais-nais na kurso ng pagkabigla.

Ang isang pangkat ng mga nakapagpapagaling na sangkap na may mga katangian ng antihypoxic, na nagpapataas ng potensyal ng enerhiya ng mga cell sa isang paraan o iba pa, ay mayroon ding epekto na nagpapatatag ng lamad. Dahil ang isang patuloy na pag-agos ng enerhiya ng ATP ay kinakailangan upang mapanatili ang semipermeability ng mga biological membrane at ang pagpapatakbo ng iba't ibang mga transport ATPase (ion pump), pagpapanatili ng functional na istraktura ng mga lamad, ang kanilang singil sa ibabaw, ang kakayahan ng mga receptor ng lamad na tumugon sa mga mediator at hormone, at ang mitochondria na magsagawa ng oxidative phosphorylation, ay direktang nauugnay sa potensyal ng enerhiya ng cell. Dahil dito, ang tiyak na antihypoxic na epekto ng mga gamot sa pangkat na ito, pati na rin ang mga exogenous high-energy compound, na nasa kakanyahan nito ay nag-aambag sa pag-stabilize ng mga lamad sa mga kondisyon ng hypoxia na kasama ng anumang uri ng pagkabigla. Bilang karagdagan, ang ilang mga antihypoxic na gamot (gutimin, amtizol, etamerzol, atbp.) ay mayroon ding antihypoxic na aktibidad, na higit na lumampas sa tocopherol, isang uri ng pamantayan ng mga antioxidant. Hindi tulad ng mga ahente ng antihypoxic (antihypoxants), kung saan hindi kinakailangan ang mga katangian ng antioxidant at isang kapaki-pakinabang na karagdagan sa kanilang pangunahing aktibidad, ang mga tipikal na antioxidant (dibunol, oxymethacin, tocopherol, atbp.) ay ganap na walang antihypoxic na epekto.