Mga gamot na nagpoprotekta sa biological membranes mula sa pinsala

Ang mga kadahilanan ng pathogenetic na sanhi ng pinsala sa cell sa shock at ischemia ay marami. Mga cell ng iba't-ibang bahagi ng katawan at tisyu ay hindi pantay sensitibo sa mga salik na ito, at sa parehong tissue (organ) pinsala sa katawan kadalas focal sa kalikasan, na sumasalamin sa spatial pamamahagi ng mga lokal na microcirculation disorder at epekto tsitoagressivnyh sangkap exchange at ATP synthesis karamdaman pagbawi "mag-abo" at nagbabago ang pH, iba pang mga pagbabago sa mahirap na account. Bilang isang resulta ng isang mahirap unawain ng estruktural at functional disorder (sa simula - baligtaran), isang estado ay nabuo na tinatawag na "shock cell".

Kabilang sa mga maraming mga interrelated mga kadahilanan pathogenesis "Shock cells" ay methodologically kapaki-pakinabang upang magtalaga ng isang tiyak na lawak artipisyal na mga na ipahiram ang kanilang sarili sa isang positibong pharmacological epekto at payagan sa amin upang bumalangkas ng isang bilang ng mga komplimentaryong diskarte upang pharmacotherapy pagkabigla. Ang mga pamamaraang ito ay malawak na pinag-aralan ng pag-eksperimento, ngunit bahagyang natanto lamang sa klinikal na kasanayan. Ang pangangailangan para sa karagdagang mga approach na ito dahil ang mahalaga sa pag-iwas ng mga cell paglipat sa "shock" ay kabilang hakbang at paraan, corrective system disorder at rehiyonal na daloy ng dugo, paghinga, at dugo oxygen, pamumuo ng dugo, acid-base status at iba pang mga panterapeutika pamamagitan antas ng system. Sa view ng mga situasyon na ito ay ang mga sumusunod kilala at sa hinaharap na direksyon higit sa lahat cellular antas ng pharmacological pag-iwas at therapy ng sakit sa shock:

Pag-unlad at pag-aaral ng mga gamot na nagpoprotekta sa mga biological membrane mula sa pinsala:

1. antioxidants (natural at sintetiko);
2. inhibitors ng proteolytic enzymes;
3. glucocorticoids at paghahanda ng iba pang mga parmakolohiyang pangkat.

Pag-unlad at pag-aaral ng mga gamot na nagpapataas ng potensyal na enerhiya ng mga cell :

1. antihypoxic drugs (antihypoxic drugs);
2. oksihenasyon substrates at macroergic compounds.

Iba't ibang mga istraktura at functional kabuluhan cell lamad (plasma, cytoplasmic, mitochondrial, microsomal, lysosomal integral sa o matatag adsorbed protina kanila) ay bumubuo ng higit sa 80% ng dry cell timbang. Sila gumawa ng isang istruktura na batayan para sa maayos na disposisyon at mga pinakamabuting kalagayan operasyon enzymes sa paghinga chain elektron transportasyon at oxidative phosphorylation, agpang at reparative synthesis ng iba't ibang mga pag-andar ng mga protina, at nucleotides, enzymes (iba't ibang ATP-ase) ay nakikibahagi volatile transportasyon electrolytes (Na ions, Ca, K , Cl, may tubig at hydroxyl, pospeyt at iba pang mga ions) at isang bilang ng metabolites. Ang tiyak na pagganap na aktibidad ng iba't ibang mga uri ng mga cell ay malapit na nauugnay sa mga lamad ng cell.

Naturally, ang mga paglabag sa integridad at functional na kapasidad ng mga membranes sa shock at hypoxia ng iba't ibang kalikasan ay humantong sa malubhang pagkaputol ng aktibidad at posibilidad na mabuhay ng mga cell, sa partikular:

• karagdagang pagkasira ng katayuan ng enerhiya ng mga cell dahil sa paghihiwalay ng respirasyon at phosphorylation at pagbawas ng produksyon ng ATP sa bawat yunit na natupok ng 02;
• Development electrolyte liblib dahil sa dysfunction ng lamad ATP-ase (iba't-ibang mga ion pump) at ang pag-aalis ng mga ions ay nawala sa pamamagitan ng mga semi-natatagusan lamad alinsunod sa isang ionic gradient (Sobra saytoplasm ions ng Na, Ca, K ions pag-ubos, at iba pang mga mas pino shifts sa mikroelemento komposisyon);
• mga karamdaman ng paggana ng biosynthetic apparatus at pagbawas sa kapasidad ng pagkumpuni ng cell sa post-shock period;
• nadagdagan pagkamatagusin ng lysosomal lamad na may access sa ang saytoplasm, organelles nakapaloob sa proteolytic at iba pang mga hydrolytic enzymes na kilala upang panagutin reversibly sa autolysis proseso ng mga nasira cell at ang paglipat sa hindi maibabalik pinsala.

Ito, malayo sa kumpletong listahan ng mga paglabag na may sapat na maliwanag na naglalarawan ng kahalagahan ng problema ng proteksyon sa pharmacological ng biological membranes sa pagkabigla. Gayunpaman, ang mapagsamantalang pag-unlad ng problema ay inilunsad na kamakailan lamang at praktikal na tagumpay ay napakalaki na posible upang masuri na napakakaunti.

Ang mga kadahilanan ng pathogenesis ng lamad pinsala sa ischemia at shock, ang pagbuo at pagkilos na kung saan ang mga potensyal na ahente ay maaaring potensyal na ma-target, ay naiiba. Alinsunod dito, ang mga gamot na may proteksiyon ay maaaring nahahati sa maraming grupo.

[1], [2], [3], [4], [5]

Antioxidants

Lipid peroxidation (LPO) iba't ibang mga lamad kamakailan-attach malaking kahalagahan sa ang mekanismo ng hindi maibabalik cell pinsala na may nekrosis sa zone hangganan ng nabawasan daloy ng dugo at tissue sa panahon reperfusion. LPO ay ginanap non-enzymatically, lalo na bakal complexes na kinasasangkutan ng oxygen at chemically agresibo libreng radicals na maaaring nabuo sa panahon metabolic kapansanan. Sa buo tissue umiiral sapat na malakas na sistema ng antioxidant na binubuo ng isang bilang ng mga enzymes (superoxide dismutase, catalase, peroxidase) at redokssistem mataas na pagbabawas ng aktibidad ng intercepting libreng radicals (glutathione, tocopherol, atbp). Ang cofactor sa isang kumplikadong sistema ng endogenous antioxidant na proteksyon ay siliniyum. Sa pagitan ng mga komplikadong mga kadahilanan ng LPO at ang antioxidant system ng katawan ay may isang dynamic na balanse.

Ang exogenous pharmacological antioxidants ay maaaring kumilos synthetic na sangkap (BHT, derivatives ng 3-hydroxypyridine, sodium Selin et al.) At natural antioxidants (tocopherols, gulay catechins grupo ng mga bitamina F, nabawasan glutathione atbp). Gamot ng ikalawang grupo ay may isang mas mababang toxicity, kakayahan upang maging inkorporada sa endogenous antioxidant reaksyon system at, tila, kahit na kapag ang isang relatibong pang-matagalang paggamit ay hindi bawasan ang aktibidad ng antioxidant enzymes. Synthetic antioxidants ay hindi lamang mas nakakalason, ngunit unti-unti din pagbawalan ang aktibidad ng tissue antioxidant enzymes, nililimitahan ang kakayahan ng mga physiological proteksyon. Samakatuwid, maipapataw lamang ang mga ito sa isang maikling kurso sa altitude ng LPO activation.

Mayroong maraming mga pahayagan, pagtuklas kinukumpirma ang kaangkupan ng hadlang lipid peroxidation sa pagmomodelo acute myocardial ischemia na sinusundan ng reperfusion, sa naimpeksyon, endotoxic, hemorrhagic at traumatiko shock. Dahil ang paggamit ng mga natural antioxidants (bilang karagdagan sa nabawasan glutathione) sa talamak na sitwasyon, ito ay technically imposible dahil sa kanilang kawalan ng kayang matutunaw sa tubig, sa mga eksperimento ng iba't ibang mga may-akda na karaniwang ginagamit sintetiko gamot na mayroon din ng isang mas mataas na antioxidant potensyal. Ang mga resulta ng mga medyo ng maraming mga eksperimento ay maaaring tasahin positibo: obserbahan ng isang pagbawas sa ang laki ng nekrosis area sa myocardial ischemia dahil sa pangangalaga ng mga lugar na hangganan, ang pagbabawas ng dalas ng malubhang arrhythmias, at sa shock - extension ng habang-buhay sa mga hayop laboratoryo, at isang pagtaas sa takdang-matagalang kaligtasan ng buhay. Sa gayon, ang direksyon pharmacological proteksyon ng biological membranes mula sa pinsala sa pamamagitan ng shock at myocardial infarction (parehong mga posibleng dahilan ng cardiogenic shock) ay dapat makilala ang promising. Sa kabila ng magandang panteorya makatwirang paliwanag para sa paggamit ng mga antioxidants bilang hydroxyl radikal traps, ang karanasan ng kanilang mga klinikal na application ay masyadong maliit at ang mga resulta ay sa kalakhan nagkakasalungatan.

[6], [7], [8], [9], [10]

Inhibitors ng proteolytic enzymes

Ang kahulugan ng paggamit ng mga bawal na gamot sa grupong ito (trasilol, contrycal, Halidorum et al.), Binubuo sa inhibiting ang pangalawang nakakapinsala autolytic pagkilos ng lysosomal proteolytic enzyme na inilalabas dahil sa nadagdagan pagkamatagusin ng lamad ng mga cell lysosomes dugo at tissue elemento dahil sa hypoxia, acidosis, na labag sa kanilang integridad at sa ilalim ng impluwensiya ng isang bilang ng lokal na nabuo biologically aktibong mga sangkap (autacoids). Outputs ng proteolytic enzymes, siya namang, magsisimula upang sirain ang mga protina at lamad complexes din mapadali ang pagsasalin ng "shock cell" sa isang estado ng hindi maibabalik pinsala.

Ang positibong epekto ng inhibitors ng proteolytic enzymes sa kurso ng pagkabigla ng iba't ibang mga simula, myocardial infarction ay ipinapakita ng maraming mga may-akda sa iba't-ibang mga eksperimento. Nagbigay ito ng batayan para sa praktikal na aplikasyon ng mga inhibitor sa proteolysis sa shock at myocardial infarction na may kasiya-siyang resulta. Ang paglutas, siyempre, ang problema sa kabuuan, ang mga remedyong ito ay kapaki-pakinabang na karagdagang mga kadahilanan ng shock therapy.

Glucocorticoids at paghahanda ng iba pang mga parmakolohiyang pangkat

Glucocorticoids exert versatile epekto sa katawan, at ang kanilang pagiging epektibo sa naimpeksyon at anaphylactic shock nagiging sanhi ng walang pag-aalinlangan araw na ito. Tulad ng para sa shock application makrodoz glucocorticoids (methylprednisolone, dexamethasone, etc.) Sa myocardial infarction at tserebral ischemia, ang unang overly maasahin sa mabuti clinical pagtatasa ay pinalitan at pinigilan ratio kahit hindi pagsang-paghahanda utility. Mula sa versatile pagkilos ng glucocorticoids sa katawan sa seksyon na ito, ito ay ipinapayong upang ihiwalay ang proteksiyon epekto ng biological membranes. Ang epektong ito ay higit sa lahat (o isa) dahil sa ang kakayahan ng mga glucocorticoids pamamagitan ng genetic patakaran ng pamahalaan ng mga cell upang i-activate ang synthesis ng mga tiyak na protina - lipokortinov inhibiting ang pagkilos ng lysosomal phospholipase. Ang iba pang mga putative mekanismo ng pagkilos ng pag-stabilize ng lamad ng glucocorticoids ay wala pang sapat na seryosong pagbibigay-katwiran.

Phospholipase (A at B) lysosomal paglusob ang mga pangunahing bahagi ng biological membranes (plasma lamad at organelles) - phospholipids, na nagiging sanhi ng kanilang mga pagsira, istruktura at functional paghiwalay iba't ibang mga membranes. Pagsugpo ng phospholipase A din inhibits ang release ng arachidonic acid mula sa lamad at ang kanyang pagkakasangkot sa metabolic kaskad upang bumuo ng leukotrienes, prostaglandins at ang kanilang mga sekundaryong mga produkto ng (thromboxanes, prostacyclin). Kaya, nang sabay-sabay ang pag-andar ng mga intermediary na kemikal na ito sa alerdyik, pamamaga at thrombotic na proseso ay inhibited.

Gayunpaman, dapat na bigyang-diin na sa ilalim ng mga kondisyon ng kakulangan sa enerhiya, ang mahirap na pagsasama ng enerhiya ng lipocortin ay maaaring maging mahirap at ang mekanismo ng mediated na pagsugpo ng phospholipases ay maaaring maging hindi maaasahan. Ito ang humantong sa mga mananaliksik upang maghanap ng mga simpleng sintetikong sangkap na maaaring pumipili sa mga hydrolytic effect ng phospholipase. Ang unang mga tagumpay sa direksyon na ito ay nagbibigay-daan sa amin upang masuri ang mga prospect para sa isang paraan upang protektahan ang "shock cells" mula sa autolytic na pinsala sa mga istraktura ng lamad.

Ang isa pang kadahilanan sa lamad nakakapinsala shock at myocardial infarction ay non-esterified mataba acid (NEFA) haba (C12-C22) carbon chain, kung saan ay mayroon sa biological membranes detergent epekto. Sa stress na kasama sa patolohiya na ito, may mga kanais-nais na kondisyon - pagbuga ng catecholamines at ACTH. Ang mga hormones stress ginanap (catecholamines - sa pamamagitan ng beta-AP), pag-activate ng adenylate cyclase sa adipocytes upang ilipat sa isang aktibong form na lipases paghahati taba tindahan at access sa mga makabuluhang halaga ng NEFA dugo. Ang huli ay hindi lamang magkaroon ng isang nakakapinsalang epekto sa lamad, kundi pati na rin competitively pagbawalan ang paggamit ng asukal sa pamamagitan ng mga cell. Ang pinaka-natatanging nagbabawal epekto sa ani ng NEFA kung stressprotektivnye ahente at beta-adrenolytics (propranolol o propranolol et al.). Ang paggamit ng beta-adrenoceptors ay limitado sa unang yugto ng myocardial infarction, kung para sa kanila walang mga kontraindiksiyon. Sa kasong ito, ang kanilang kontribusyon ay maaaring makabuluhan, gayunpaman, ang mga proteksiyon ay nangangahulugan na mas karaniwan.

Ang isa pang paraan upang mabawasan ang labis na NEFA - taasan ang kanilang paggamit sa pamamagitan ng mga cell sa pangkalahatan ang pang landas ng oksihenasyon sa mitochondria. Ang isa sa mga yugto na naglilimita sa paggamit ng NEFIC ay ang transportasyon nito sa pamamagitan ng panloob na lamad ng mitochondria. Ang proseso ay natupad sa tulong ng transferase at isang mababang-molekular transportasyon carrier - carnitine. Synthesis carnitine ay medyo simple at ang paggamit nito sa mga pang-eksperimentong at klinikal na sa myocardial ischemia at shock binabawasan ang antas ng NEFA sa dugo dahil sa kanilang mas intensive paggamit sa tisyu at nekrosis nag-aambag sa pagbabawas sa laki ng mga puso, sa isang mas kanais-nais na kurso ng pagkabigla.

Lamad stabilizing aksyon at may isang grupo ng mga gamot na may antihypoxic katangian na mapahusay ang sa anumang paraan ang mga potensyal na enerhiya ng mga cell. Dahil para sa pagpapanatili ng semi-pagkamatagusin ng biological membranes at ang iba't ibang transport ATP-ase (ion pump) ay nangangailangan ng isang pare-pareho daloy ng ATP enerhiya pag-save ng functional lamad istraktura, singilin ang kanilang ibabaw, ang kakayahan ng mga lamad receptor tumugon sa mga neurotransmitters at hormones, at mitochondria - upang isagawa ang oxidative phosphorylation ay direktang kaugnay na na may potensyal na enerhiya ng cell. Samakatuwid, tiyak na antihypoxic epekto ng droga sa grupong ito, pati na rin ng mataas na exogenous compounds na inherently nag-aambag sa lamad stabilize ilalim hypoxic kondisyon kasamang anumang uri ng shock. Sa karagdagan, ang ilang mga gamot antihypoxic (Gutimine, amtizol, etamerzol atbp.) Likas na taglay ng antihypoxic aktibidad kitang-superior tocopherol - isang uri ng mga standard na antioxidants. Hindi tulad ng antihypoxic ahente (antigipoksantov) kung saan antioxidant properties ay opsyonal at ay isang kapaki-pakinabang na karagdagan sa kanilang mga pangunahing aktibidad, tipikal na antioxidants (BHT, oksimetatsin, tocopherol, atbp), Ganap na malaya antihypoxic epekto.