Mga modernong pamamaraan ng diagnosis at paggamot ng paroxysmal nocturnal hemoglobinuria

Ang paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) ay isang bihirang (orphan) na sakit. Ang namamatay sa paroxysmal nocturnal hemoglobinuria ay humigit-kumulang 35% sa loob ng 5 taon mula sa pagsisimula ng sakit. Sa kasamaang palad, karamihan sa mga kaso ay nananatiling hindi nasuri. Ang mga klinikal na pagpapakita ay iba-iba at ang mga pasyente ay maaaring maobserbahan na may mga diagnosis tulad ng aplastic anemia, trombosis ng hindi kilalang etiology, hemolytic anemia, refractory anemia (myelodysplastic syndrome). Ang average na edad ng mga pasyente ay 30-35 taon.

Ang nangungunang link sa pathogenesis ay ang pagkawala ng GPI-AP (glycosyl-phosphatidylinositol anchor protein) na protina sa ibabaw ng cell dahil sa isang somatic mutation. Ang protina na ito ay isang angkla, at kapag nawala ito, ang ilang mahahalagang protina ay hindi makakadikit sa lamad. Maraming mga protina ang nawawalan ng kakayahang mag-attach, na ginagamit upang masuri ang paroxysmal nocturnal hemoglobinuria sa pamamagitan ng immunophenotyping (erythrocytes CD59-, granulocytes CD16-, CD24-, monocytes CD14-). Ang mga cell na may mga palatandaan ng kawalan ng pinag-aralan na mga protina ay tinatawag na PNH clone. Ang lahat ng mga protina na ito ay dapat makipag-ugnayan sa mga protina ng sistema ng pandagdag, lalo na sa C3b at C4b, na sinisira ang mga enzymatic complex ng mga klasikal at alternatibong mga landas ng pandagdag, at sa gayon ay huminto sa complement chain reaction. Ang kawalan ng mga protina sa itaas ay humahantong sa pagkasira ng mga selula sa pag-activate ng sistema ng pandagdag.

Mayroong tatlong pangunahing clinical syndromes sa paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: hemolytic, thrombotic, cytopenic. Ang bawat pasyente ay maaaring magkaroon ng isa, dalawa, o lahat ng tatlong sindrom.

Ang "klasikal" na anyo ay ang pagpapakita ng sakit sa anyo ng binibigkas na hemolysis ± trombosis, ang bone marrow sa form na ito ay hypercellular. Ang isang hiwalay na anyo ng kumbinasyon ng paroxysmal nocturnal hemoglobinuria at bone marrow failure ay nakikilala (paroxysmal nocturnal hemoglobinuria + aplastic anemia, paroxysmal nocturnal hemoglobinuria + myelodysplastic syndrome), kapag walang binibigkas na mga klinikal na pagpapakita, ngunit mayroong hindi direktang mga palatandaan ng laboratoryo ng hemolysis. Sa wakas, mayroong isang pangatlo, subclinical form, kung saan walang mga klinikal at laboratoryo na mga palatandaan ng hemolysis, ngunit mayroong pagkabigo sa utak ng buto at isang maliit na (S 1%) na clone ng PNH.

Ang hemolysis ay higit na nauugnay sa kawalan ng CD59 protein (membrane inhibitor of reactive lysis (MIRL)) sa ibabaw ng mga pulang selula ng dugo. Ang hemolysis sa paroxysmal nocturnal hemoglobinuria ay intravascular, kaya maaaring lumitaw ang maitim na ihi (hemosiderinuria) at matinding panghihina. Ang mga pagsusuri sa laboratoryo ay nagpapakita ng pagbaba sa haptoglobin (isang physiological defense reaction sa panahon ng hemolysis), isang pagtaas sa lactate dehydrogenase (LDH), isang positibong pagsusuri para sa libreng hemoglobin sa ihi (hemosiderinuria), isang pagbaba sa hemoglobin na sinusundan ng pagtaas ng mga reticulocytes, at isang pagtaas sa unbound fraction ng bilirubin. Ang pagsusuri sa Hema (hemolysis ng mga pulang selula ng dugo kapag ang ilang patak ng acid ay idinagdag sa isang sample ng dugo) at ang pagsusuri sa sucrose (pagdaragdag ng sucrose ay nagpapagana sa sistema ng pandagdag) upang masuri ang paroxysmal nocturnal hemoglobinuria.

Sa kasalukuyan ay pinaniniwalaan na ang hemolysis ay nangyayari halos palagi, ngunit may mga panahon ng pagtindi. Ang isang malaking halaga ng libreng hemoglobin ay nagpapalitaw ng isang kaskad ng mga klinikal na pagpapakita. Ang libreng hemoglobin ay aktibong nagbubuklod sa nitric oxide (NO), na humahantong sa isang paglabag sa regulasyon ng makinis na tono ng kalamnan, pag-activate at pagsasama-sama ng mga platelet (sakit ng tiyan, dysphagia, kawalan ng lakas, trombosis, pulmonary hypertension). Ang libreng hemoglobin na hindi nakatali sa haptoglobin ay nakakasira sa mga bato (acute tubulonecrosis, pigment nephropathy) at pagkaraan ng ilang taon ay maaaring humantong sa renal failure. Ang maitim na ihi sa umaga ay ipinaliwanag sa pamamagitan ng pag-activate ng sistema ng pandagdag dahil sa respiratory acidosis sa panahon ng pagtulog. Ang kawalan ng maitim na ihi sa ilang mga pasyente sa pagkakaroon ng iba pang mga palatandaan ng laboratoryo ng hemolysis (nadagdagang LDH) ay hindi sumasalungat sa diagnosis at ipinaliwanag sa pamamagitan ng pagbubuklod ng libreng hemoglobin sa haptoglobin at nitric oxide, reabsorption ng hemoglobin sa mga bato.

Ang trombosis ay nasuri sa 40% ng mga pasyente at ito ang pangunahing sanhi ng kamatayan, kadalasang trombosis ng sariling mga ugat ng atay (Budd-Chiari syndrome) at pulmonary embolism. Ang trombosis sa paroxysmal nocturnal hemoglobinuria ay may sariling mga katangian: madalas itong kasabay ng mga yugto ng hemolysis at nangyayari sa kabila ng anticoagulant therapy at isang maliit na PNH clone. Ang pathophysiological rationale para sa trombosis ay kinabibilangan ng platelet activation dahil sa CD59 deficiency, endothelial activation, impaired fibrinolysis, formation of microparticles, at pagpasok ng phospholipids sa dugo bilang resulta ng complement system activation. Ang isang bilang ng mga may-akda ay nagtuturo sa isang pagtaas sa D-dimer at pananakit ng tiyan bilang mga pangunahing predictors ng trombosis.

Ang pathogenesis ng bone marrow failure syndrome sa paroxysmal nocturnal hemoglobinuria ay hindi malinaw. Ang mga normal na stem cell (GPI+) at mga cell na may mutation (GPI-) ay magkakasamang nabubuhay sa bone marrow. Ang isang maliit (mas mababa sa 1%) na clone ng PNH ay madalas na lumilitaw sa mga pasyente na may aplastic anemia at myelodysplastic syndrome.

Ang pamantayang ginto para sa pag-diagnose ng paroxysmal nocturnal hemoglobinuria ay immunophenotyping ng peripheral blood cells para sa presensya ng PNH clone. Ang konklusyon ng pag-aaral ay nagpapahiwatig ng laki ng PNH clone sa erythrocytes (CD 59-), granulocytes (CD16-, CD24-) at monocytes (CD14-). Ang isa pang paraan ng diagnostic ay ang FLAER (fluorescently labeled inactive toxin aerolysin) - isang bacterial toxin aerolysin na may label na fluorescent na mga label na nagbubuklod sa GPI protein at nagpapasimula ng hemolysis. Ang bentahe ng pamamaraang ito ay ang kakayahang subukan ang lahat ng mga linya ng cell sa isang sample, ang kawalan ay ang imposibilidad ng pagsubok na may napakababang bilang ng mga granulocytes, na sinusunod sa aplastic anemia.

Ang paggamot ay maaaring nahahati sa suportang pangangalaga, pag-iwas sa trombosis, immunosuppression, pagpapasigla ng erythropoiesis, paglipat ng stem cell, at paggamot sa mga biological na ahente. Kasama sa pansuportang pangangalaga ang mga pagsasalin ng red blood cell, folic acid, bitamina B12, at mga suplementong bakal. Karamihan sa mga pasyente na may "classic" na anyo ng paroxysmal nocturnal hemoglobinuria ay umaasa sa pagsasalin ng dugo. Ang hemochromatosis na may cardiac at hepatic involvement ay bihira sa mga pasyente na may paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, dahil ang hemoglobin ay sinala sa ihi. Ang mga kaso ng hemosiderosis ng bato ay inilarawan.

Ang pag-iwas sa trombosis ay isinasagawa gamit ang warfarin at mababang molecular weight heparin, ang INR ay dapat nasa antas na 2.5-3.5. Ang panganib ng trombosis ay hindi nakasalalay sa laki ng PNH clone.

Ang immunosuppression ay ginagawa gamit ang cyclosporine at antithymocyte immunoglobulin. Sa panahon ng talamak na hemolysis, ang prednisolone ay ginagamit sa isang maikling kurso.

Ang stem cell transplantation ay ang tanging paraan na nag-aalok ng pagkakataon ng kumpletong paggaling. Sa kasamaang palad, ang mga komplikasyon at kahirapan sa pagpili ng isang donor na nauugnay sa allogeneic transplantation ay naglilimita sa paggamit ng pamamaraang ito. Ang dami ng namamatay ng mga pasyente na may paroxysmal nocturnal hemoglobinuria na may allogeneic transplantation ay 40%.

Mula noong 2002, ang gamot na eculizumab, na isang biological agent, ay ginagamit sa buong mundo. Ang gamot ay isang antibody na humaharang sa C5 component ng complement system. Ipinakita ng karanasan ang pagtaas ng kaligtasan, pagbaba ng hemolysis at trombosis, at pagpapahusay ng kalidad ng buhay.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Klinikal na kaso ng "classic" na variant ng paroxysmal nocturnal hemoglobinuria

Patient D., 29 taong gulang. Mga reklamo ng kahinaan, dilaw na sclera, madilim na ihi sa umaga, ilang araw - dilaw ngunit maulap na ihi na may hindi kanais-nais na amoy. Noong Mayo 2007, lumitaw ang maitim na ihi sa unang pagkakataon. Noong Setyembre 2007, siya ay sinuri sa Hematology Research Center (HRC), Moscow. Batay sa positibong pagsusuri sa Hema at sucrose test, pagtuklas ng 37% (normal - 0) clone ng mga erythrocytes na may immunophenotype CD55-/CD59- sa dugo, hemosiderinuria, anemia, reticulocytosis sa dugo hanggang sa 80% (normal - 0.7-1%), hyperbilirubinemia dahil sa hindi direktang pagsusuri ng bilirubin: hemoglobinuria, pangalawang folate at iron deficiency anemia.

Ang hemolysis ay tumaas sa panahon ng pagbubuntis noong 2008. Noong Hunyo 2008, sa 37 na linggo, ang isang cesarean section ay ginanap dahil sa bahagyang placental abruption at ang panganib ng fetal hypoxia. Ang postoperative period ay kumplikado ng talamak na pagkabigo sa bato at matinding hypoproteinemia. Sa masinsinang pangangalaga, ang talamak na pagkabigo sa bato ay nalutas sa ikaapat na araw, ang mga bilang ng dugo ay bumalik sa normal, at ang edema syndrome ay naibsan. Makalipas ang isang linggo, tumaas ang temperatura sa 38-39°C, panghihina, at panginginig. Nasuri ang metroendometritis. Ang therapy ay hindi epektibo, at isang extirpation ng matris at mga tubo ay ginanap. Ang postoperative period ay kumplikado ng pagkabigo sa atay na may mga sindrom ng cholestasis, cytolysis, mesenchymal na pamamaga, malubhang hypoproteinemia, at thrombocytopenia. Ayon sa ultrasound, na-diagnose ang thrombosis ng sariling veins at portal vein ng atay. Ang antibacterial at anticoagulant therapy, pangangasiwa ng hepatoprotectors, prednisolone, replacement therapy na may FFP, EMOLT, at platelet concentrate ay isinagawa.

Siya ay muling naospital sa State Research Center dahil sa thrombosis ng portal at tamang mga ugat ng atay, trombosis ng maliliit na sanga ng pulmonary artery, pag-unlad ng mga nakakahawang komplikasyon, na may mabilis na pagtaas ng ascites. Ang intensive anticoagulant therapy, antibiotic therapy ay humantong sa bahagyang recanalization ng portal vein at tamang veins ng atay, isang pagbawas sa ascites ay nabanggit. Kasunod nito, ang pasyente ay pinangangasiwaan ng low-molecular heparin - Clexane sa loob ng mahabang panahon.

Sa kasalukuyan, ayon sa mga parameter ng laboratoryo, ang pasyente ay mayroon pa ring hemolysis - isang pagbawas sa hemoglobin sa 60-65 g / l (normal na 120-150 g / l), reticulocytosis hanggang sa 80% (normal - 0.7-1%), isang pagtaas sa antas ng LDH sa 5608 U / l (normal - 125-243 U / l μ pataas), hyperbilirubin pataas sa μl. 4-20 μmol / l). Immunophenotyping ng peripheral blood - ang kabuuang halaga ng erythrocyte PNH clone ay 41% (normal - 0), granulocytes - FLAER- / CD24- 97.6% (normal - 0), monocytes - FLAER- / CD14 - 99.3% (normal - 0). Ang tuluy-tuloy na pagpapalit na therapy na may hugasan na mga pulang selula ng dugo (2-3 pagsasalin bawat 2 buwan), folic acid, paghahanda ng bakal, bitamina B12 ay isinasagawa _. Dahil sa napakataas na panganib ng thrombogenic, ang warfarin therapy ay isinasagawa (INR - 2.5). Ang pasyente ay kasama sa pambansang pagpapatala ng PNH para sa pagpaplano ng therapy na may eculizumab.

Klinikal na kaso ng kumbinasyon ng aplastic anemia at paroxysmal nocturnal hemoglobinuria

Pasyente E., 22 taong gulang. Mga reklamo ng pangkalahatang kahinaan, ingay sa tainga, dumudugo na gilagid, mga pasa sa katawan, pagbaba ng timbang ng 3 kg, nadagdagan ang temperatura ng katawan sa 38 degrees.

Ang simula ng sakit ay unti-unti, mga 1 taon, kapag nagsimulang lumitaw ang mga pasa sa katawan. Anim na buwan na ang nakalilipas, lumitaw ang dumudugo na gilagid, tumaas ang pangkalahatang kahinaan. Noong Abril 2012, ang pagbaba ng hemoglobin sa 50 g / l ay naitala. Sa Central Regional Hospital, ang therapy na may bitamina B ₁₂ at paghahanda ng bakal ay hindi nagbigay ng positibong epekto. Sa departamento ng hematology ng Republican Clinical Hospital - malubhang anemya, Hb - 60 g / l, leukopenia 2.8x10 ⁹ / l (norm - 4.5-9x10 ⁹ / l), thrombopenia 54x10 ⁹ / l (norm - 180-320x10 ⁹ / l - 3 pagtaas sa LDH (norm) 125-243 U / l).

Ayon sa bone marrow aspiration biopsy data, mayroong pagbaba sa megakaryocytic lineage. Immunophenotyping ng peripheral blood: ang kabuuang halaga ng erythrocyte PNH clone ay 5.18%, granulocytes - FLAER-/CD24 - 69.89%, monocytes - FLAER-/CD14- 70.86%.

Ang pasyente ay sumailalim sa tatlong pagsasalin ng mga pulang selula ng dugo. Ang allogeneic stem cell transplantation o biological therapy ay kasalukuyang isinasaalang-alang.

Assistant ng Department of Hospital Therapy ng KSMU Kosterina Anna Valentinovna. Mga modernong pamamaraan ng diagnostic at paggamot ng paroxysmal nocturnal hemoglobinuria // Practical Medicine. 8 (64) Disyembre 2012 / Volume 1

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]