Mga sanhi at pathogenesis ng pinsala sa bato sa granulomatosis ng Wegener

Ang eksaktong dahilan ng granulomatosis ni Wegener ay hindi pa naitatag. Ipinapalagay na mayroong koneksyon sa pagitan ng pag-unlad ng granulomatosis ni Wegener at impeksiyon, na hindi direktang nakumpirma ng mga katotohanan ng madalas na pagsisimula at paglala ng sakit sa panahon ng taglamig-tagsibol, pangunahin pagkatapos ng mga impeksyon sa paghinga, na nauugnay sa pagpasok ng isang antigen (posibleng viral o bacterial na pinagmulan) sa pamamagitan ng respiratory tract. Ang isang mas mataas na dalas ng mga exacerbations ng sakit ay kilala rin sa mga carrier ng Staphylococcus aureus.

Sa mga nagdaang taon, ang isang pangunahing papel sa pathogenesis ng granulomatosis ng Wegener ay naiugnay sa anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA). Noong 1985, FJ Van der Woude et al. unang nagpakita na ang ANCA ay napansin na may mataas na dalas sa mga pasyente na may Wegener's granulomatosis at iminungkahi ang kanilang diagnostic significance sa form na ito ng systemic vasculitis. Nang maglaon, nakita ang ANCA sa iba pang mga anyo ng small vessel vasculitis (microscopic polyangiitis at Churg-Strauss syndrome), kaya naman ang grupong ito ng mga sakit ay nagsimulang tawaging ANCA-associated vasculitis. Bilang karagdagan sa mga nakalistang sakit, kasama rin sa pangkat na ito ang extracapillary glomerulonephritis na may mga crescent, na nangyayari nang walang mga extrarenal manifestations, na ngayon ay itinuturing na isang lokal na vasculitis ng mga daluyan ng bato. Ang kanilang natatanging tampok ay ang kawalan o kakulangan ng mga immune deposit sa vascular wall, na humantong sa paglitaw ng terminong "low-immune vasculitis".

Ang ANCA ay isang heterogenous na populasyon ng mga antibodies na tumutugon sa mga nilalaman ng mga pangunahing butil ng neutrophils at lysosomes ng monocytes: proteinase-3, myeloperoxidase at, mas madalas, iba pang mga enzyme (lactoferrin, cathepsin, elastase). Mayroong dalawang uri ng ANCA, na pinag-iba batay sa uri ng luminescence sa panahon ng hindi direktang immunofluorescence ng ethanol-fixed neutrophils: cytoplasmic (c-ANCA) at perinuclear (p-ANCA).

Ang cytoplasmic ANCA ay higit na nakadirekta laban sa proteinase-3 at mas madalas na naroroon sa mga pasyente na may granulomatosis ng Wegener, bagaman hindi sila itinuturing na tiyak para sa sakit na ito. Ang Perinuclear ANCA ay nakadirekta laban sa myeloperoxidase sa 90% ng mga kaso at natutukoy pangunahin sa microscopic polyangiitis, bagama't maaari din silang makita sa granulomatosis ng Wegener.

Dalas ng pagtuklas ng iba't ibang uri ng ANCA sa pinsala sa bato sa mga pasyenteng may Wegener's granulomatosis at microscopic polyangiitis.

Resulta ng pananaliksik	Wegener's granulomatosis, %	Microscopic polyangiitis, %
Positibo ang C-ANCA (ANCA hanggang proteinase-3).	65-70	35-45
Positibong p-ANCA (ANCA hanggang myeloperoxidase)	15-25	45-55
Negatibong ANCA	10-20	10-20

Sa ngayon, ang data ay naipon na nagpapahiwatig na ang ANCA ay hindi lamang nagsisilbing serological marker ng Wegener's granulomatosis at microscopic polyangiitis, ngunit gumaganap din ng isang mahalagang papel na pathogenetic.

• Ito ay itinatag na ang ANCA ay nag-activate ng mga neutrophil, na nag-uudyok sa kanilang pagdirikit sa vascular endothelium, degranulation na may paglabas ng mga proteolytic enzymes, at ang pagbuo ng mataas na aktibong mga metabolite ng oxygen, na humahantong sa pinsala sa pader ng daluyan.
• Ang kakayahan ng ANCA na mapabilis ang neutrophil apoptosis ay ipinakita, na kung saan, kasama ang may sira na clearance ng mga cell na ito ng mga phagocytes, ay maaaring humantong sa pag-unlad ng mga necrotic na pagbabago sa vascular wall.
• Iminumungkahi na ang ANCA ay maaaring makipag-ugnayan sa mga target nito (proteinase-3 at myeloperoxidase) sa endothelial surface, na nag-aambag din sa pinsala nito. Ang pakikipag-ugnayan na ito ay posible bilang isang resulta ng alinman sa pagsasalin ng ANCA antigens pagkatapos ng paglabas mula sa cytokine-activated neutrophils sa endothelial cell membrane, o synthesis ng proteinase-3 ng mga endothelial cells pagkatapos ng stimulation na may proinflammatory cytokines. Ang huling dalawang mekanismo ay praktikal na humahantong sa pagbuo ng mga immune complex na binubuo ng ANCA at ang kanilang mga antigens in situ sa vascular wall, na, sa unang tingin, ay sumasalungat sa ideya ng "low-immune" na kalikasan ng proseso. Malamang na ang antas ng mga immune complex na ito ay napakababa na hindi sila matukoy ng mga karaniwang pamamaraan ng immunohistochemical, ngunit sapat na upang makapinsala sa vascular wall. Nakuha na ngayon ang ebidensya na nagpapatunay sa pagpapalagay na ito.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Pathomorphology ng granulomatosis ni Wegener

Ang granulomatosis ng Wegener ay nailalarawan sa pamamagitan ng malawakang necrotizing panvasculitis ng microcirculatory bed at muscular arteries. Sa talamak na yugto ng proseso, ang segmental fibrinoid necrosis ng vascular wall at ang paglusot nito sa pamamagitan ng neutrophils ay napansin. Ang kababalaghan ng karyorrhexis ay madalas na nabanggit. Habang humupa ang talamak na pamamaga, ang mga neutrophil ay pinapalitan ng mga mononuclear cell, at ang nekrosis ay pinalitan ng fibrosis. Ang isang tampok na katangian ng granulomatosis ng Wegener ay ang pagbuo ng mga necrotizing granuloma na pangunahin sa mga organo na nakikipag-usap sa panlabas na kapaligiran - sa itaas na respiratory tract at baga. Ang cellular na komposisyon ng granulomas ay polymorphic: neutrophils, lymphocytes, epithelioid histiocytes, higanteng mga cell na kahawig ng mga Pirogov-Langhans na mga cell ay nangingibabaw sa mga sariwang granuloma, at fibroblast sa mga maturing. Ang mga sariwang granuloma sa baga ay may posibilidad na magsanib at pagkatapos ay maghiwa-hiwalay.

Ang pinsala sa bato ay ang ikatlong pangunahing sintomas ng granulomatosis ng Wegener, na sinusunod sa 80-90% ng mga pasyente. Kasabay nito, sa simula ng sakit, ang mga sintomas ng patolohiya ng bato ay naroroon sa mas mababa sa 20% ng mga pasyente. Ang likas na katangian ng proseso ng bato sa vasculitis na nauugnay sa ANCA ay tinutukoy ng kanilang mga pathomorphological na tampok: ang necrotizing na pamamaga ng mga maliliit na vessel sa bato ay ipinahayag sa pamamagitan ng pag-unlad ng necrotizing glomerulonephritis.

Sa talamak na yugto ng sakit, ang mga bato ay normal sa laki o bahagyang pinalaki, ang kanilang ibabaw ay madalas na may maliliit na pagdurugo; ang parenkayma ay maputla at edematous. Sa autopsy, ang papillary necrosis ay nabanggit sa humigit-kumulang 20% ng mga kaso, na hindi nasuri sa klinika.

• Ang talamak na yugto ng granulomatosis ng Wegener ay nailalarawan sa pamamagitan ng isang larawan ng focal segmental necrotizing glomerulonephritis na may mga crescents. Sa mga pinaka-malubhang kaso, halos lahat ng glomeruli ay apektado, kung saan, bilang isang panuntunan, ang segmental necrosis ay napansin, na sumasaklaw sa mga indibidwal na capillary loops, bagaman ang kabuuang nekrosis ng glomerular capillaries ay posible rin. Ang bilang ng glomeruli na may mga crescent ay nag-iiba depende sa kalubhaan ng proseso mula 10 hanggang 100%. Sa likas na katangian ng kanilang lokasyon sa glomerulus, ang mga gasuklay ay maaaring segmental, na sumasakop sa mas mababa sa 50% ng circumference ng kapsula, o pabilog. Sa 15-50% ng mga pasyente na may granulomatosis ng Wegener na may pinsala sa bato, ayon sa iba't ibang mga may-akda, ang mga granulomatous crescent na naglalaman ng maraming epithelioid at higanteng mga selula ay matatagpuan sa mga specimen ng biopsy. Sa ilang mga pasyente, ang granulomatous crescents ay pinagsama sa mga normal na cellular. Sa talamak na yugto ng proseso ng pathological, ang segmental o diffuse glomerulosclerosis at fibrous crescents ay sinusunod. Dahil sa mabilis na ebolusyon ng mga pagbabago sa morphological, ang glomerulosclerosis phenomena ay maaaring magkakasamang mabuhay sa aktibong glomerulitis.
• Ang mga pagbabago sa tubulointerstitial sa granulomatosis ni Wegener sa isang maliit na bilang ng mga pasyente ay maaaring kinakatawan ng mga tipikal na interstitial granuloma. Ang mga pag-aaral sa autopsy ay nagpapakita ng vasculitis ng pataas na vasa recta na may pag-unlad ng papillary necrosis sa humigit-kumulang 20% ng mga kaso, na halos imposibleng tuklasin gamit ang percutaneous puncture nephrobiopsy at na tila mas madalas na umuusbong kaysa sa nasuri. Ang talamak na yugto ng proseso ay nailalarawan sa pamamagitan ng tubular atrophy at interstitial fibrosis. Ang mga pag-aaral ng immunohistochemical ay hindi nagbubunyag ng mga deposito ng immunoglobulin sa mga sisidlan at glomeruli ng mga bato, na isang katangian na katangian ng pauciimmune vasculitis at glomerulonephritis na nauugnay sa pagkakaroon ng ANCA (uri III ayon sa pag-uuri ng R. Glassock, 1997).