Paggamot ng osteoarthritis: Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)

Ang unang malawak na kilalang NSAID ay salicylic acid, unang na-synthesize noong 1874; ang pagiging epektibo nito sa paggamot sa rheumatic fever ay natuklasan kaagad. Noong 1875, ang sodium salicylate ay unang ginamit upang gamutin ang rheumatic fever. Noong kalagitnaan ng 1880s, malawakang ginagamit ang sodium salicylate bilang gamot para gamutin ang mga lagnat ng iba't ibang pinagmulan (malaria, typhus), rheumatic fever, rheumatoid arthritis at gout. Ang isang batang chemist, si Felix Hoffman, na nagtrabaho sa laboratoryo ng Bayer Company sa Germany, ay nagdagdag ng isang acetyl group sa salicylic acid upang mapabuti ang mga organoleptic na katangian nito. Kaya, higit sa 100 taon na ang nakalilipas, unang inilunsad ng Bayer ang Aspirin sa merkado ng parmasyutiko, at hanggang ngayon, ang acetylsalicylic acid ay nananatiling isa sa mga pinakamahusay na nagbebenta ng mga gamot sa mundo (higit sa 45 libong tonelada bawat taon).

Ang Indomethacin, na lumabas sa pharmaceutical market noong 1963, ay produkto ng isang pangmatagalang paghahanap para sa mga bagong anti-inflammatory agent. Di-nagtagal pagkatapos ng indomethacin, ang mga gamot tulad ng ibuprofen, naproxen, atbp ay nilikha.

Mahigit sa isang siglo pagkatapos ng synthesis ng acetylsalicylic acid at 40 taon mula noong ipinakilala ang indomethacin sa pharmaceutical market, ang pangkat ng NSAID ay nananatiling paksa ng interes at maraming kontrobersya, pangunahin ang tungkol sa mga mekanismo ng pagkilos at mga epekto.

Ang unang publikasyon na nagpapansin ng negatibong epekto ng acetylsalicylic acid sa mucous membrane ng digestive tract ay lumitaw noong 1938. Ang gastroscopy ng mga pasyente na kumukuha ng acetylsalicylic acid ay nagsiwalat ng mga erosions at talamak na peptic ulcer. Ang iba pang mga side effect ng gamot na ito ay inilarawan sa ibang pagkakataon. Ang matagumpay na paggamit ng acetylsalicylic acid sa mga pasyente na may arthritis ay nag-ambag sa paghahanap ng mga gamot na hindi mababa dito sa pagiging epektibo, ngunit mas ligtas, higit sa lahat tungkol sa digestive tract. Ang mga gamot tulad ng phenylbutazone, indomethacin at fenamate ay binuo. Gayunpaman, ang lahat ng mga ito, na may antipyretic, analgesic at anti-inflammatory effect na katulad ng acetylsalicylic acid, ay nagdulot ng mga side effect na katangian nito. Kapag ang iba't ibang kemikal na grupo ng mga gamot ay may parehong therapeutic properties at nailalarawan ng parehong spectrum ng mga side effect, nagiging malinaw na ang kanilang aktibidad ay nauugnay sa parehong biochemical na proseso.

Sa loob ng ilang dekada, hinanap ng mga pharmacologist at biochemist ang mekanismo ng pagkilos ng mga NSAID. Ang solusyon sa problema ay lumitaw sa panahon ng pag-aaral ng mga prostaglandin, isang pangkat ng mga biologically active substance na inilabas mula sa lahat ng mga tisyu maliban sa mga erythrocytes at nabuo sa ilalim ng pagkilos ng enzyme cyclooxygenase (COX) sa arachidonic acid na pinakilos mula sa mga lamad ng cell. Nabanggit ni JR Vane at ng mga co-authors mula sa The Royal College of Surgeons na ang paglabas ng mga prostaglandin mula sa sensitized guinea pig lung cells ay pinigilan ng acetylsalicylic acid. Gamit ang supernatant ng homogenate ng mga nasira na guinea pig lung cells bilang pinagmumulan ng COX, si JR Vane at mga co-authors (1971) ay nakahanap ng dose-dependent inhibition ng prostaglandin formation sa ilalim ng pagkilos ng salicylic at acetylsalicylic acids at indomethacin.

Ang mga karagdagang pag-aaral gamit ang iba't ibang NSAID ay natagpuan na hindi lamang nila napigilan ang COX, ngunit ang kanilang aktibidad laban sa COX ay nauugnay sa aktibidad na anti-namumula. Ang pagsugpo sa COX, at sa gayon ang pagsugpo sa pagbuo ng prostaglandin, ay itinuturing na isang pinag-isang mekanismo ng pagkilos para sa mga NSAID.

Kaya, ang analgesic at anti-inflammatory action ng NSAIDs ay dahil sa pagsugpo sa aktibidad ng COX, ang pangunahing enzyme sa metabolismo ng arachidonic acid. Ang unang yugto ng inflammatory cascade ay ang pagpapakawala ng polyunsaturated fatty acids (kabilang ang arachidonic acid) na naka-link ng isang ester bond sa glycerol ng phospholipids ng mga cell membrane sa ilalim ng pagkilos ng phospholipases A ₂ o C. Ang libreng arachidonic acid ay isang substrate para sa PGN synthetase complex, na kinabibilangan ng peroxidase at aktibong mga sentro ng COX. Kino-convert ng COX ang arachidonic acid sa nrG ₂, na kung saan ay na-convert sa PGN ₂ sa ilalim ng pagkilos ng peroxidase. Kaya, pinipigilan ng mga NSAID ang conversion ng arachidonic acid sa PGS ₂. Bilang karagdagan, ang arachidonic acid ay isang substrate para sa 5- at 12-lipoxygenases, na pinapagana ang conversion nito sa biologically active leukotrienes at hydroxy-icosatetraenoic acids. Ang mga PG ay may mga pro-inflammatory properties, pinatataas nila ang permeability ng vascular wall at ang pagpapalabas ng bradykinin.

Ang akumulasyon ng PG ay nauugnay sa tindi ng pamamaga at hyperalgesia. Ito ay kilala na ang anumang peripheral na sakit ay nauugnay sa isang pagtaas sa sensitivity ng mga dalubhasang neuron - nociceptors, na lumikha ng isang senyas na kinikilala bilang sakit. Ang mga PG ay isang malakas na inducer ng sensitivity ng sakit. Ang mga ito ay hindi mga moderator ng sakit sa kanilang sarili, sila ay may kakayahang dagdagan ang sensitivity ng mga nociceptor sa iba't ibang mga stimuli. Ang mga PG ay nagpapalit ng normal ("silent") na mga nociceptor sa isang estado kung saan madali silang nasasabik sa ilalim ng impluwensya ng anumang salik.

Ang partikular na interes ay ang pagtuklas ng dalawang COX isoform, COX-1 at COX-2, na gumaganap ng iba't ibang tungkulin sa regulasyon ng PG synthesis. Ang posibilidad ng pagkakaroon ng dalawang anyo ng COX ay unang tinalakay pagkatapos ng JL Masferrer et al. (1990) ay naglathala ng mga resulta ng isang pag-aaral ng epekto ng isang bacterial polysaccharide sa PG synthesis ng mga monocytes ng tao sa vitro. Ipinakita ng mga may-akda na hinarangan ng dexamethasone ang pagtaas ng synthesis ng PG sa ilalim ng pagkilos ng polysaccharide, ngunit hindi nakakaapekto sa basal na antas nito. Bilang karagdagan, ang pagsugpo sa paggawa ng PG sa pamamagitan ng dexamethasone ay sinamahan ng synthesis ng isang bagong COX. Ang dalawang COX isoform ay natuklasan ng mga molecular biologist na nag-aaral ng neoplastic transformation ng chicken embryonic cells. Natagpuan nila na ang istraktura ng inducible form ng COX ay naiiba sa constitutive form at na-encode ng ibang mga gene.

Functional na aktibidad ng COX-1 at COX-2

Function	COX-1	COX-2
Homeostatic/Physiological	Cytoprotection Pag-activate ng platelet Pag-andar ng bato Pagkita ng kaibhan ng macrophage	Pagpaparami Pag-andar ng bato Pagbabago ng tissue ng buto Pag-andar ng pancreas Vascular tone Pag-aayos ng tissue
Patolohiya	Pamamaga	Pamamaga Sakit Lagnat Proliferative disorder

Ang COX-1 ay isang constitutive enzyme na patuloy na naroroon sa mga selula ng iba't ibang organo at kinokontrol ang synthesis ng mga PG na nagsisiguro ng normal na functional na aktibidad ng mga selula. Ang antas ng aktibidad ng COX-1 ay nananatiling medyo pare-pareho, habang ang pagpapahayag ng COX-2 ay tumataas nang hanggang 80 beses sa panahon ng pamamaga. Gayunpaman, mayroong katibayan na ang COX-1 ay maaari ding maglaro ng isang papel sa pamamaga, at ang COX-2 ay gumaganap ng isang mas kumplikadong papel sa regulasyon ng physiological at pathological na mga proseso sa katawan ng tao. Sa mga nagdaang taon, ang papel ng COX-2 sa pagbuo ng hindi lamang pamamaga, kundi pati na rin ang iba pang mga proseso ng pathophysiological, lalo na ang malignant na pagbabago ng mga selula, ay pinag-aralan.

Bagama't ang parehong COX isoform ay may parehong molekular na timbang (71 kDa), 60% lamang ng kanilang mga amino acid ang homologous. Mayroon din silang iba't ibang mga lokalisasyon ng cellular: Ang COX-1 ay pangunahing matatagpuan sa cytoplasm o endoplasmic reticulum, samantalang ang COX-2 ay matatagpuan sa perinuclearly at sa endoplasmic reticulum.

Ang COX-2 ay nagiging sanhi ng synthesis ng mga PG, na nagiging sanhi ng pamamaga, mitogenesis, paglaganap ng cell at pagkasira. Ang mga makapangyarihang inducers ng aktibidad ng COX-2 ay ang IL-1, TNF, epidermal at platelet growth factor at iba pa, ibig sabihin, tiyak ang mga biologically active na salik na lumalahok sa pagbuo ng pamamaga.

Kamakailan lamang, lumitaw ang data sa makabuluhang papel ng COX-2 sa pagbuo ng hyperalgesia. Ayon sa pangkalahatang data, ang COX-2 mRNA ay maaaring ma-induce sa spinal cord pagkatapos ng pagbuo ng peripheral na pamamaga. Ayon sa Institute of Rheumatology ng Russian Academy of Medical Sciences, na may peripheral na pamamaga, ang antas ng mga PG sa cerebrospinal fluid ay tumataas, na lubhang sensitibo sa pagsugpo sa COX-2. Ang mga pag-aaral sa mga nakaraang taon ay nagpakita na ang COX-2 ay isang natural (constitutive) na enzyme na ipinahayag sa spinal cord. Kaya, hinihikayat ng COX-2 ang lahat ng mga lugar ng paghahatid ng salpok ng sakit - lokal, gulugod at sentral.

Kaya, ang mga resulta ng mga kamakailang pag-aaral ay "binura" ang malinaw na pagkakaiba sa pagitan ng COX-1 at COX-2 bilang constitutive at inducible, pati na rin ang physiological at pathological enzymes. Malinaw na ang parehong isoform ay maaaring magdulot ng pamamaga sa ilang mga tisyu, at sumusuporta sa normal na paggana ng cell sa iba.

Ayon sa pinakabagong data, ang pagkakaroon ng isa pang isoform, COX-3, ay posible. Ang pag-aaral ng mga epekto ng COX inhibitors sa mga daga sa laboratoryo na may eksperimentong pleurisy sa loob ng 48 oras pagkatapos ng iniksyon ng nagpapawalang-bisa, natuklasan ng mga may-akda na ang mga pumipili na COX-2 inhibitors, pati na rin ang mga non-selective COX inhibitors (halimbawa, indomethacin), ay nagpapakita ng aktibidad na anti-namumula sa simula ng nagpapasiklab na tugon, na kasabay ng pagpapahayag ng COX-2 na protina. Gayunpaman, pagkatapos ng 6 na oras, ang mga pumipili na COX-2 inhibitor ay tumigil sa pagkilos, habang ang mga hindi pumipili ay patuloy na nagdudulot ng epekto. Sa oras na ito, ang expression ng protina ng COX-2 ay hindi naobserbahan. Ang pinaka-nakakagulat na katotohanan ay na pagkatapos ng 48 oras, kapag ang nagpapasiklab na proseso ay halos ganap na nalutas, ang COX-2 expression ay lumitaw muli. Ang COX-2 na protina na ito ay hindi naging sanhi ng synthesis ng proinflammatory PGE ₂ alinman sa ex vivo na eksperimento na may exogenous arachidonic acid o sa vivo. Sa kabaligtaran, sa oras na ito, ang produksyon sa vivo ng mga anti-inflammatory PG (PGO ₂ at PGR ₂ ), pati na rin ang isang kinatawan ng pamilya ng cyclopentenone (ShsohyD ¹²¹⁴ PP ₂ ) ay naobserbahan.

Ang pagsugpo sa bagong COX isoform ng mga selective at non-selective na COX-2 inhibitors sa pagitan ng 24 at 48 na oras pagkatapos maibigay ang stimulus ay nagresulta sa pamamaga na hindi lumulutas (tulad ng sa hindi ginagamot na mga hayop) ngunit nagpapatuloy. Ayon kay DA Willoughby et al. (2000), ang hindi pangkaraniwang bagay na inilarawan ay kumakatawan sa isang ikatlong COX isoform, COX-3, na, hindi katulad ng unang dalawa, ay nagiging sanhi ng pagbuo ng mga anti-namumula na prostanoid.

Ang mga NSAID ay ipinakita na pumipigil sa aktibidad ng parehong COX isoform, ngunit ang kanilang aktibidad na anti-namumula ay nauugnay sa pagsugpo ng COX-2.

Matapos pag-aralan ang tatlong-dimensional na istraktura ng COX-1 at COX-2, ito ay lumabas na ang mga isoform ay naiiba sa bawat isa pangunahin sa istraktura ng nagbubuklod na zone na may substrate - arachidonic acid. Ang aktibong zone ng COX-2 ay mas malaki kaysa sa COX-1 at may pangalawang panloob na bulsa, na gumaganap ng isang mahalagang papel, dahil sa pamamagitan ng pagbibigay ng isang ahente ng parmasyutiko na may "buntot" na pantulong sa bulsa na ito, posible na makakuha ng isang gamot na ang mga sukat ay masyadong malaki para sa aktibong zone ng COX-1, ngunit ang hugis ay tumutugma sa aktibong zone ng COX-2.

Karamihan sa mga kilalang NSAID ay pangunahing pinipigilan ang aktibidad ng COX-1, na nagpapaliwanag ng paglitaw ng mga komplikasyon tulad ng gastropathy, renal dysfunction, platelet aggregation, encephalopathy, hepatotoxicity, atbp.

Ang mga side effect na dulot ng NSAID ay maaaring mangyari saanman ginawa ang mga PG, kadalasan sa digestive system, bato, atay, at sistema ng dugo. Sa mga matatandang tao, ang ilang mga pagbabago (nabawasan ang produksyon ng hydrochloric acid sa tiyan, kadaliang mapakilos ng mga dingding ng tiyan at bituka at daloy ng dugo sa kanila, mucosal cell mass, nabawasan ang daloy ng plasma ng bato, glomerular filtration, tubular function; nabawasan ang kabuuang dami ng tubig sa katawan, nabawasan ang mga antas ng albumin sa plasma ng dugo; nabawasan ang cardiac output) ay nakakatulong sa mas mataas na panganib na magkaroon ng NSAID. Ang sabay-sabay na pangangasiwa ng mga gamot mula sa ilang mga grupo (lalo na ang mga glucocorticoids), ang pagkakaroon ng magkakatulad na patolohiya ( mga sakit ng cardiovascular system, bato, atay, bronchial hika) ay nagdaragdag din ng panganib ng pagbuo ng NSAID toxicity.

Ipinakita ng pananaliksik na ang mga sintomas ng gastrointestinal ay nangyayari sa hanggang 30% ng mga gumagamit ng NSAID. Sa mga matatandang pasyente na kumukuha ng mga NSAID, ang rate ng pag-ospital para sa mga peptic ulcer ay apat na beses na mas mataas kaysa sa parehong pangkat ng edad ng mga pasyente na hindi umiinom ng mga NSAID. Ayon sa Arthritis, Rheumatism, at Aging Medical Information System (ARAMIS), ang mga malubhang komplikasyon sa gastrointestinal ay naobserbahan sa 733 sa 1,000 mga pasyente na may osteoarthritis na kumukuha ng mga NSAID sa loob ng 1 taon. Sa United States, 16,500 na pagkamatay mula sa mga NSAID ang naitala sa mga pasyenteng may rheumatoid arthritis at osteoarthritis, na maihahambing sa dami ng namamatay mula sa AIDS at higit na lumampas sa dami ng namamatay mula sa Hodgkin's lymphoma, cervical cancer, multiple myeloma, o asthma. Natuklasan ng isang meta-analysis ng 16 na kinokontrol na pag-aaral na ang relatibong panganib ng malubhang gastrointestinal adverse na mga kaganapan (yaong humahantong sa ospital o kamatayan) ay 3 beses na mas mataas sa mga taong umiinom ng NSAID kaysa sa mga taong hindi umiinom ng NSAID. Ayon sa mga resulta ng meta-analysis na ito, ang mga kadahilanan ng panganib para sa malubhang salungat na mga kaganapan ay edad na higit sa 60 taon, kasaysayan ng mga gastrointestinal na sakit (kabag, peptic ulcer), kasabay na paggamit ng GCS; ang pinakamataas na panganib na magkaroon ng gastrointestinal adverse reactions ay nabanggit sa unang tatlong buwan ng paggamot.

Mga side effect ng NSAIDs

Kasama sa mga side effect mula sa digestive tract ang mga functional disorder, esophagitis, esophageal stricture, gastritis, mucosal erosions, ulcers, perforation, gastrointestinal bleeding, at kamatayan. Bilang karagdagan sa mga kilalang epekto ng mga NSAID sa gastric at duodenal mucosa, mayroong pagtaas ng ebidensya ng mga side effect sa mucosa ng parehong maliit at malalaking bituka. Ang NSAID-induced enteropathies ay inilarawan, na sinamahan ng pagbuo ng strictures ng maliit at malalaking bituka, ulcers, perforation, at atrophy ng mucosal villi. SE Gabriel et al. (1991) inilarawan ang kapansanan sa bituka wall permeability sa mga pasyente na kumukuha ng NSAIDs.

Ayon sa endoscopic na pag-aaral, ang mga NSAID ay maaaring magdulot ng erosions at hemorrhages sa submucosal layer sa anumang bahagi ng digestive tract, ngunit kadalasan sa tiyan sa prepyloric section at antrum. Sa karamihan ng mga kaso, ang erosive at ulcerative na komplikasyon ng NSAID therapy ay walang sintomas.

Kamakailan lamang, ang isang bilang ng mga pag-aaral ay itinatag na ang mekanismo ng pagbuo ng NSAID-sapilitan ulcers ay hindi maaaring ipaliwanag sa pamamagitan ng COX-1 pagsugpo lamang. Ang pinakamahalaga ay ang direktang nakakapinsalang epekto ng mga NSAID sa mga selula ng gastric mucosa na may pinsala sa mitochondria at pagkagambala ng oxidative phosphorylation, na kung saan ay nakakagambala sa mga proseso ng enerhiya sa cell. Posible na ang pagbuo ng mga ulser ay nangangailangan ng pagkakaroon ng dalawang mga kadahilanan - pagsugpo sa COX-1 at pagkagambala ng oxidative phosphorylation. Samakatuwid, ang flurbiprofen at nabumetone - mga gamot na hindi nakakaabala sa oxidative phosphorylation - ay malamang na mas mahusay na pinahihintulutan ng mga pasyente kumpara sa iba pang hindi pumipili na NSAID.

Sa patuloy na paggamit ng mga NSAID, ang pagbuo ng mga side effect ay depende sa dosis at tagal ng therapy. Ang pagkuha ng mga NSAID sa loob ng 3 buwan ay nagdudulot ng mga side effect mula sa digestive tract sa 1-2% ng mga pasyente, sa loob ng isang taon - sa 2-5%.

Sa kasalukuyan, tinatalakay ang posibleng papel ng Helicobacter pylori sa pagbuo ng NSAID-induced side effects mula sa digestive system. Ito ay kilala na 95% ng mga pasyente na may peptic ulcer ng duodenum ay nahawaan ng Helicobacter pylori, habang sa karamihan ng mga kaso NSAID-induced side effect ay bubuo sa gastric mucosa, kung saan ang rate ng impeksyon ay 60-80%. Bilang karagdagan, ang mekanismo ng pinsala sa mauhog lamad ng digestive tract ng Helicobacter pylori ay hindi nauugnay sa synthesis ng PG. Gayunpaman, may katibayan na ang mga NSAID ay may papel sa pag-ulit ng mga ulser, kaya ang mga pasyente na may kasaysayan ng peptic ulcer ay nasa panganib na magkaroon ng mga side effect sa panahon ng NSAID therapy. Sa kasalukuyan, hindi alam kung binabawasan ng pagtanggal ng Helicobacter/ry/ori ang panganib na magkaroon ng mga side effect mula sa digestive system sa mga pasyenteng tumatanggap ng NSAIDs.

Ang mga NSAID ay maaaring magdulot ng masamang epekto sa bato kabilang ang acute renal failure/prerenal azotemia, renal vasoconstriction, allergic interstitial nephritis, nephrotic syndrome, hyperkalemic/hyporeninemic hypoaldosteronism, sodium at water retention, diuretic resistance, at hyponatremia. Gayunpaman, ang epidemiological data ay nagmumungkahi ng mababang panganib ng renal dysfunction sa mga NSAID.

Mga kadahilanan ng peligro para sa pagbuo ng masamang epekto sa bato sa mga pasyente na kumukuha ng mga NSAID.

• Pagkakaroon ng patolohiya sa bato
• Diabetes mellitus
• Arterial hypertension
• Congestive heart failure
• Cirrhosis
• Nabawasan ang dami ng sirkulasyon ng dugo (pagkuha ng diuretics, pagpapawis)

Ang nephrotoxicity ng NSAIDs ay natanto sa pamamagitan ng dalawang mekanismo - pagsugpo ng PG synthesis at idiosyncrasy sa NSAIDs. Sa ilalim ng normal na kondisyon ng perfusion, ang mga bato ay hindi gumagawa ng PG, kaya walang mga side effect kapag gumagamit ng mga NSAID. Ang pagbaba sa renal perfusion (sa talamak na pagkabigo sa bato at CHF, dehydration, sakit sa atay, sa katandaan) ay sinamahan ng paggawa ng PGE ₂ at PP ₂. Ang mga PG na ito ay nag-uudyok ng lokal na vasodilation upang mapanatili ang normal na glomerular na daloy ng dugo, at pasiglahin din ang diuresis, natriuresis at paglabas ng renin. Kung ang naturang pasyente ay kumukuha ng mga NSAID, ang kanyang daloy ng dugo sa bato at ang glomerular filtration ay bumababa, ang pagtatago ng antidiuretic hormone ay tumataas, ang sodium chloride at tubig ay nananatili, at ang renin release ay pinipigilan. Ang isang estado ng hyporeninemic hypoaldosteronism ay nangyayari, at ang talamak na pagkabigo sa bato ay maaaring umunlad. Ang pagsugpo sa NSAID ng COX ay maaari ring humantong sa hyperkalemia, lalo na sa mga pasyente na may magkakatulad na sakit, pangunahin ang diabetes mellitus, at sa pag-level ng mga epekto ng diuretic at antihypertensive therapy.

Ang allergic interstitial nephritis ay isang manifestation ng idiosyncrasy sa mga NSAID, na sinamahan ng lagnat, pantal sa balat at eosinophilia, na nangyayari 1-2 linggo pagkatapos ng pagsisimula ng NSAID therapy at sumasailalim sa regression sa kanilang withdrawal. Ang iba pang mga pagpapakita ng idiosyncrasy sa mga NSAID ay kinabibilangan ng lipoid nephrosis at papillary necrosis.

Sa kabila ng katotohanan na ang hepatotoxicity ay isang bihirang pagpapakita ng NSAID intolerance, ang dalas ng side effect na ito ay nag-iiba kapag gumagamit ng iba't ibang mga gamot sa pangkat na ito. Kaya, ang pinsala sa atay kapag kumukuha ng acetylsalicylic acid ay nakasalalay sa dosis ng gamot at ang sakit - sa systemic lupus erythematosus at juvenile rheumatoid arthritis, ang hepatotoxicity ay bubuo nang mas madalas kaysa sa iba pang mga sakit. Ang hepatopathy na sanhi ng pagkuha ng acetylsalicylic acid ay madalas na walang sintomas, bihirang humahantong sa pag-unlad ng talamak na pagkabigo sa atay at napakabihirang - hanggang sa kamatayan.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Mga uri ng pinsala sa atay na dulot ng NSAID

Hepatocellular	Cholestatic	Mixed
Acetylsalicylic acid Diclofenac Ibuprofen	Benoxaprofen Nabumetone	Sulindak Piroxicam Naproxen

Bilang karagdagan, mayroong data sa pinsala sa atay na dulot ng nimesulide.

Karamihan sa mga pasyente na umiinom ng mga gamot sa klase na ito ay nabibilang sa grupo ng mga matatandang tao na nangangailangan ng patuloy na pag-iwas sa mga talamak na kaganapan sa cardiovascular. Batay sa pagsusuri ng 181,441 na kasaysayan ng kaso, WA Ray et al. (2002) napagpasyahan na sa kabila ng pinagsamang pagbara ng COX-1 at COX-2, ang mga non-selective NSAID ay walang cardioprotective effect (sa kaibahan sa low-dose acetylsalicylic acid), kaya kung kinakailangan, maaari silang magreseta kasama ng acetylsalicylic acid. Kaya, hinaharangan ng ibuprofen ang pagbabawal na epekto ng mababang dosis ng acetylsalicylic acid sa pagpapalabas ng thromboxane at platelet aggregation, at ang mas mabagal na pagkilos ng diclofenac ay naantala ang mga katulad na epekto at samakatuwid ay mas mahusay na pinagsama sa acetylsalicylic acid. Kasabay nito, natagpuan na ang mga coxib at paracetamol ay hindi nakikipagkumpitensya sa mababang dosis na acetylsalicylic acid sa mga tuntunin ng pag-andar ng disaggregation. Gayunpaman, ang acetylsalicylic acid ay maaaring lumala ang tolerability ng mga NSAID, tulad ng ipinakita sa pag-aaral ng CLASS. Kaya, kapag pumipili ng isang NSAID para sa isang pasyente na tumatanggap ng mababang dosis na acetylsalicylic acid, kinakailangang isaalang-alang ang likas na katangian ng kanilang pakikipag-ugnayan.

Mga NSAID na nagdudulot ng mga side effect sa atay

Napakadalang	Ibuprofen
	Indomethacin
	Naproxen
	Oxaprozin
	Piroxicam
Bihira	Diclofenac
	Phenylbutazone
	Sulindak

Sa mga nagdaang taon, ang problema ng pakikipag-ugnayan sa pagitan ng mga NSAID at mga antihypertensive na gamot, pati na rin ang paggamit ng mga NSAID sa arterial hypertension, ay naging may kaugnayan. Ito ay kilala na dahil sa pagsugpo sa COX-1, na kinakailangan upang mapanatili ang maraming physiological function, kabilang ang renal circulation, ang mga NSAID ay maaaring neutralisahin ang epekto ng maraming antihypertensive agent, lalo na ang ACE inhibitors at beta-adrenergic receptor blockers. Bilang karagdagan, ang epekto ng mga tiyak na COX-2 inhibitors sa cardiovascular system ay hindi sapat na pinag-aralan. Sa isang randomized comparative study ng celecoxib (200 mg/day) at rofecoxib (25 mg/day) sa higit sa 800 pasyente na may osteoarthritis na tumatanggap ng antihypertensive therapy para sa essential arterial hypertension, Welton et al. (2001) natagpuan na ang systolic BP ay tumaas sa 17% ng mga pasyente na kumukuha ng rofecoxib at 11% ng mga kumukuha ng celecoxib, at diastolic BP ay tumaas sa 2.3 at 1.5%, ayon sa pagkakabanggit. Pagkatapos ng 6 na linggo ng paggamot, ang systolic BP ay tumaas ng isang average ng 2.5 mm Hg sa mga pasyente na tumatanggap ng rofecoxib kumpara sa baseline, at kahit na nabawasan ng 0.5 mm Hg sa celecoxib group. Napagpasyahan ng mga may-akda na ang mga coxib at antihypertensive na gamot ay magkatugma, ngunit ang celecoxib ay mas mahusay na disimulado - edema syndrome at presyon ng dugo destabilization nabuo mas madalas. Halos kalahati ng mga pasyente sa parehong grupo ay nakatanggap ng diuretics, ACE inhibitors, calcium antagonists, beta-adrenergic receptor blockers bilang monotherapy mula sa mga antihypertensive na gamot, ang natitirang mga pasyente sa bawat grupo (48.5 at 44.9%, ayon sa pagkakabanggit - celecoxib at rofecoxib) ay nakatanggap ng kumbinasyon na therapy at higit sa isang third (37.9-1%) at 37.9% low acid sa bawat grupo. Kaya, ang mga resulta ng pag-aaral na ito ay nagpapahiwatig ng pagiging tugma ng mga tiyak na COX-2 inhibitors na celecoxib at rofecoxib na may iba't ibang mga antihypertensive na gamot o ang kanilang mga kumbinasyon, pati na rin ang isang kumbinasyon sa acetylsalicylic acid sa pagkakaroon ng isang panganib ng trombosis.

Bilang karagdagan sa PG-mediated na aksyon, ang mga NSAID ay may iba pang mga epekto na hindi nauugnay sa PG at COX. Kabilang sa mga ito ay isang direktang epekto sa iba't ibang mga proseso sa mga cell at lamad ng cell. Kaya, pinipigilan ng mga NSAID ang pag-activate at chemotaxis ng neutrophilic granulocytes, binabawasan ang paggawa ng mga libreng oxygen radical sa kanila. Bilang mga sangkap na lipophilic, ang mga NSAID ay naka-embed sa lipid bilayer ng mga lamad ng cell at, sa gayon pinipigilan ang pakikipag-ugnayan sa pagitan ng mga protina, pinipigilan ang paghahatid ng signal. Ang ilang mga NSAID sa vitro ay pumipigil sa pagpasok ng mga phagocytes sa zone ng pamamaga.

Kasabay ng pagsugpo sa synthesis ng PG, mayroong data sa iba pang mga mekanismo ng aktibidad ng analgesic ng mga NSAID. Kabilang dito ang: central opioid-like antinociceptive action: blockade ng NMDA receptors (pagtaas sa synthesis ng kynurenic acid), pagbabago sa conformation ng alpha-subunits ng G-protein, pagsugpo sa mga signal ng afferent pain (neurokinins, glutamic acid), pagtaas sa nilalaman ng 5-hydroxytryptamine. Ang pagkakaroon ng PG-independent na mga mekanismo ay hindi direktang napatunayan ng data sa dissociation sa pagitan ng mga anti-inflammatory (COX-dependent) at analgesic (antinociceptive) na epekto ng mga NSAID.

Pag-uuri ng mga NSAID

Ang isang bilang ng mga NSAID ay nakakaapekto sa synthesis ng proteoglycans ng mga chondrocytes sa vitro. Iminungkahi nina JT Dinger at M. Parker (1997) ang pag-uuri ng mga NSAID batay sa kanilang in vitro na aksyon sa synthesis ng mga bahagi ng cartilage matrix sa osteoarthritis:

Inhibitory:

• indomethacin,
• naproxen,
• ibuprofen,
• nimesulide,

Neutral:

• piroxicam,
• nabumetone,

Mga stimulant:

• tenidap,
• aceclofenac.

Gayunpaman, ang extrapolation ng mga resulta ng naturang pag-aaral sa katawan ng tao ay kaduda-dudang. GJ Carrol et al. (1992) ay nagsagawa ng buwanang aspirasyon ng magkasanib na likido mula sa mga kasukasuan ng tuhod ng 20 mga pasyente na may osteoarthrosis na kumukuha ng piroxicam at natagpuan ang isang bahagyang pagbaba sa konsentrasyon ng keratan sulfate. Kahit na ang mga nakuha na resulta ay maaaring magpahiwatig ng pagbaba sa proteoglycan catabolism, gaya ng binibigyang-diin ng mga may-akda, posible ang iba pang mga interpretasyon.

Pinipigilan ng salicylates ang aktibidad ng phospholipase C sa mga macrophage. Ang ilang mga NSAID sa vitro ay pumipigil sa paggawa ng rheumatoid factor, pinipigilan ang pagdirikit ng neutrophil granulocytes sa mga endothelial cells, at binabawasan ang pagpapahayag ng L-selectins, at sa gayon ay pinipigilan ang paglipat ng mga granulocytes sa zone ng pamamaga.

Ang isa pang mahalagang biological na epekto ng mga NSAID, na hindi nauugnay sa PG, ay ang impluwensya sa metabolismo ng nitric oxide. Kaya, pinipigilan ng mga NSAID ang transkripsyon na umaasa sa NF-kB, na humahantong sa pag-block ng hindi maiiwasang NO synthase. Ang huli, sapilitan ng proinflammatory cytokines, ay gumagawa ng isang malaking halaga ng NO, na humahantong sa pagtaas ng mga palatandaan ng pamamaga - hyperemia, nadagdagan ang vascular permeability, atbp Acetylsalicylic acid sa therapeutic doses inhibits ang pagpapahayag ng inducible NO synthase at ang kasunod na produksyon ng NO.

Kaya, depende sa likas na katangian ng pagharang ng COX, ang mga NSAID ay nahahati sa mga pumipili at hindi pumipili na mga inhibitor ng COX. Ang mga selective COX-2 inhibitors ay may mas maliit na spectrum ng mga side effect at mas mahusay na pinahihintulutan. Ang relative selectivity ng NSAIDs para sa bawat isomer ay tinukoy bilang COX-2/COX-1 ratio at kinakalkula mula sa 1C ₅₀ index ng gamot para sa parehong isoform, na nagpapahayag ng konsentrasyon ng gamot na pumipigil sa PG synthesis ng 50%. Ang isang selectivity coefficient sa ibaba 1 ay nagpapahiwatig ng relative selectivity sa COX-2, habang ang isang coefficient sa itaas ng 1 ay nagpapahiwatig ng relative selectivity sa COX-1.

Pag-uuri ng mga NSAID batay sa kanilang kakayahang piliing harangan ang aktibidad ng COX-1 o COX-2

Selective COX-1 inhibitors	Mga inhibitor ng COX-1 at COX-2	Selective COX-2 inhibitors	Lubos na pumipili ng COX-2 inhibitors
Acetylsalicylic acid sa mababang dosis	Karamihan sa mga NSAID	Meloxicam Nabumetone Etodolac Nimesulide	Celecoxib Rofecoxib Flosulid

Iba't ibang mga eksperimentong modelo ang ginagamit upang matukoy ang COX selectivity ng mga NSAID. Dapat pansinin na ang direktang paghahambing ng mga resulta ng mga pag-aaral sa pagpili ng NSAID na nakuha sa iba't ibang mga laboratoryo ay imposible, dahil ang mga halaga ng IC ₅₀ at ang ratio ng COX-2/COX-1 ay lubhang nag-iiba kahit na ginagamit ang parehong pamamaraan. Ang ganitong pagkakaiba-iba ay maaaring depende sa uri ng mga cell na ginamit bilang isang modelo, ang uri ng paghahanda ng enzyme, ang oras ng pagpapapisa ng itlog sa mga NSAID, ang paraan ng COX-2 induction, ang nilalaman ng protina sa nutrient medium, atbp. Halimbawa, ang nabumetone ay nagpapakita ng COX-2-selective na mga katangian sa isang modelo gamit ang mouse enzyme sa microsomal membranes, ngunit ang COX-2 na modelo ng enzyme ay hindi sapat upang ipakita ang pagkapili ng mga selula ng tao sa microsomal na modelo nito. lamad o sa mga selula ng dugo ng tao ex vivo (Patrignani P. et al., 1994).

Kaya, upang mas tumpak na masuri ang pagpili ng mga NSAID, kinakailangan na ang mga resulta ay kumpirmahin sa ilang mga modelo. Ang mga pag-aaral na gumagamit ng mga selula ng dugo ng tao ay napatunayang ang pinakanagpapahiwatig. Bagama't maaaring mag-iba ang ganap na halaga, ang pagkakasunud-sunod ng ratio ng COX-2/COX-1 ay karaniwang pareho kapag ang mga compound ay nasubok sa pamamagitan ng ilang mga pamamaraan.

Ang mga non-selective COX inhibitors ay hindi nawala ang kanilang kaugnayan dahil sa kanilang mataas na anti-inflammatory activity at binibigkas na analgesic effect, ngunit ang kanilang paggamit ay nauugnay sa isang mas mataas na posibilidad ng pagbuo ng mga side effect.

Mayroong ilang dosenang NSAID na magkapareho sa mga katangian ng kemikal at parmasyutiko at mekanismo ng pagkilos.

Sa ngayon, walang malinaw na katibayan ng higit na kahusayan ng isang NSAID sa isa pa sa mga tuntunin ng pagiging epektibo. Kahit na ang isang multicenter na pag-aaral ay nagpapakita ng mga pakinabang ng isang gamot sa pangkat na ito, ito ay madalas na hindi nakumpirma sa karaniwang klinikal na kasanayan. Gayunpaman, posible na suriin at ihambing ang pagpapaubaya ng mga NSAID. Ang kaligtasan ay ang pangunahing tampok kung saan nakikilala ang mga gamot sa pangkat na ito.

Ang multicenter na pag-aaral Ang LINK Study ay nagpakita na sa pangmatagalang paggamit ng indomethacin, ang articular cartilage loss ay tumataas ng 2 beses kumpara sa placebo. Ang hepatotoxicity ay mas madalas na sinusunod sa diclofenac. Ang aseptic meningitis ay isang bihirang ngunit malubhang masamang reaksyon sa ibuprofen at sulindac. Ang cystitis ay isang komplikasyon na sinusunod sa panahon ng paggamot na may tiaprofenic acid; Ang alveolitis ay maaaring ma-induce ng naproxen, ang indomethacin ay nagdudulot ng antok. Ang mga pagbabago sa bilang ng dugo, pati na rin ang iba't ibang mga pantal sa balat, ay maaaring mangyari paminsan-minsan sa paggamit ng lahat ng mga NSAID. Ayon kay N. Bateman (1994), sa mga non-selective NSAIDs, ang ibuprofen at diclofenac ang pinakaligtas, at ang piroxicam at azapropazone ang pinakanakalalason. Gayunpaman, D. Henry et al. (1996) natukoy na ang tolerability ng ibuprofen sa mataas na dosis ay hindi naiiba sa naproxen at indomethacin. Kasabay nito, ang pagiging epektibo at kaligtasan ng propionic acid derivatives ay nagsilbing batayan para sa pagpapalabas ng over-the-counter na mga form ng dosis ng mga gamot na ito (ibuprofen, ketoprofen at naproxen), na malawakang ginagamit upang mapawi ang sakit ng iba't ibang etiologies.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Pag-uuri ng mga NSAID ayon sa istraktura ng kemikal

I. Acid derivatives
Mga Arylcarboxylic acid
A. Salicylic acid derivatives (salicylates)	B. Anthranilic acid derivatives (fenamates)
Acetylsalicylic acid	Flufenamic acid
Diflunisal	Mefenamic acid
Trisalicylate	Meclofenamic acid
Benorilat	Niflumic acid
Sodium salicylate	Tolfenamic acid
Mga Arylalkanoic acid
A. Mga derivatives ng arylacetic acid	B. Mga derivatives ng heteroaryl acetic acid
Diclofenac	Tolmetin
Fenclofenac	Zomepirac
Alclofenac	Kloperac
Fentizac	Ketorolac
B. Indole/indoleacetic acid derivatives	G. Arylropionic acid derivatives
Indomethacin	Ibuprofen
Sulindak	Flurbiprofen
Etodolac	Ketoprofen
Acemetacin	Naproxen
	Fenoprofen
	Fenbufen
	Suprofen
	Indoprofen
	Tiaprofenic acid
	Pirprofen
Mga enolic acid
A. Pyrazolone derivatives (pyrazolidinediones)	B. Mga Oxycam
Phenylbutazone	Piroxicam
Oxyphenbutazone	Sudoxicam
Azapropazone	Meloxicam
Febrazon	Febrazon
II. Mga non-acidic derivatives
Fluorproquazone	Prokvazon
Flumisol	Tiaramid
Tinoridine	Bufeksamak
Colchicine	Epirizole
Nabumetone	Nimesulide
III. Mga kumbinasyong gamot
Diclofenac + Misoprostol
Phenylbutazone + dexamethasone, atbp.

Dahil ang mga malubhang epekto sa gastrointestinal na dulot ng mga NSAID ay nakasalalay sa dosis, ang mga COX-nonselective na NSAID ay dapat na inireseta sa mga pasyenteng may osteoarthritis upang mapawi ang sakit sa mababang, ibig sabihin, "analgesic" na dosis, na maaaring tumaas sa isang "anti-inflammatory" na dosis kung ang unang dosis ay hindi epektibo. Para sa mga pasyenteng nasa panganib, ang COX-nonselective NSAIDs, kahit na sa mababang dosis, ay dapat na inireseta kasama ng gastroprotectors.

Sa 6 na buwang klinikal na pagsubok na kontrolado ng placebo na MUCOSA (Misoprostol Ulcer Complications Outcomes Safety Assessment), ang pagdaragdag ng synthetic PG analog misoprostol (800 mcg/araw) sa mga NSAID ay nagresulta sa 40% na pagbaba sa saklaw ng malubhang gastrointestinal side effect kumpara sa placebo. Kasabay nito, sa kabila ng malaking bilang ng mga pasyente na napagmasdan (mga 9,000 libo), ang pagbawas sa panganib ng mga side effect na may misoprostol ay halos hindi umabot sa istatistikal na kahalagahan (p=0.049). Bukod dito, ang pangangasiwa ng misoprostol ay nauugnay sa iba pang mga epekto na umaasa sa dosis, sa partikular na pagtatae. Ang misoprostol sa isang dosis na 400 mcg/araw ay mas mahusay na pinahihintulutan kaysa sa isang dosis ng 800 mcg/araw, ngunit ayon sa fibrogastroscopy data, nagdulot ito ng mas mababang gastroprotective effect.

Bilang alternatibo sa misoprostol, makatwirang gumamit ng H2-receptor antagonist ₍ hal., famotidine) o proton pump inhibitors (hal., omeprazole). Ang parehong grupo ng mga gamot ay nagpakita ng bisa sa paggamot at pag-iwas sa mga ulser na dulot ng NSAID sa mga pag-aaral gamit ang fibrogastroscopy. Gayunpaman, sa karaniwang therapeutic doses, ang H2 antagonists ay hindi gaanong epektibo kaysa sa misoprostol, samantalang ang omeprazole ay hindi mas mababa dito sa paggamot ng NSAID-induced ulcers, ay mas mahusay na disimulado, at may mas mababang rate ng pag-ulit.

Ang Meloxicam ay isang selective COX-2 inhibitor. Ang kaligtasan ng meloxicam sa vivo at ang bisa nito sa mga pasyenteng may osteoarthritis ay naiulat sa maraming publikasyon.

Ang pangunahing layunin ng multicenter, prospective, double-blind, randomized MEloxicam Large-scale International Study Safety Assessment (MELISSA) na pag-aaral ay upang pag-aralan ang tolerability ng meloxicam (ang gamot na Movalis, na ginawa ni Boehringer Ingelheim, ay nakarehistro at ginagamit sa Ukraine) sa malaki, medyo hindi randomized na mga grupo ng mga pasyente at upang madagdagan ang mas limitadong mga grupo ng mga pasyente at upang madagdagan ang mga pag-aaral sa ilalim ng mas maraming mga kondisyon ng C. 1998). Ang Diclofenac, isang gamot na may medyo mababang antas ng toxicity sa gastrointestinal tract, ay pinili bilang paghahambing na gamot. Batay sa mga resulta ng pag-aaral ni M. Distel et al. (1996) at J. Hosie et al. (1996), ang isang meloxicam na dosis na 7.5 mg/araw ay inirerekomenda para sa paggamit sa isang maikling kurso sa panahon ng paglala ng mga sintomas ng osteoarthritis. Kasama sa pag-aaral ang 10,051 mga pasyente na may osteoarthritis, na nahahati sa tatlong grupo depende sa natanggap na paggamot (meloxicam - 7.5 mg / araw, binagong-release na form ng dosis ng diclofenac - 100 mg / araw, o placebo sa loob ng 28 araw). Sa grupo ng mga pasyente na tumatanggap ng meloxicam, makabuluhang mas kaunting mga side effect mula sa digestive system ang naitala kaysa sa mga pasyente na ginagamot sa diclofenac (Fig. 99). Ang malubhang epekto (ulcerogenic effect, ulcer perforation, gastrointestinal bleeding) ay naobserbahan sa 5 pasyente sa meloxicam group at sa 7 pasyente sa diclofenac group (p> 0.05). Sa endoscopically, ang mga komplikasyon ng ulser ay natagpuan sa 4 na pasyente na tumatanggap ng diclofenac, habang walang natagpuan sa meloxicam group. Sa meloxicam group, ang kabuuang tagal ng ospital dahil sa pagbuo ng mga side effect ay 5 araw, habang sa diclofenac group ay 121 araw. Sa mga tumanggi sa paggamot dahil dito, 254 na mga pasyente (5.48%) ang kumuha ng meloxicam at 373 mga pasyente (7.96%) ang kumuha ng diclofenac (p<0.001). Ang mga side effect mula sa gastrointestinal tract ay ang dahilan para sa mga pasyente na tumatangging magpatuloy sa paggamot sa 3.02% ng mga kaso sa meloxicam group at sa 6.14% ng mga kaso sa diclofenac group (p<0.001). Gayunpaman, ang isang makabuluhang mas malaking bilang ng mga pasyente na tumatanggap ng meloxicam ay tumanggi sa karagdagang paggamot dahil sa hindi sapat na pagiging epektibo nito (80 sa 4635 sa meloxicam group at 49 sa 4688 sa diclofenac group, p<0.01). Sa pangkat ng mga pasyente na kumukuha ng diclofenac, ang isang mas malinaw na positibong dinamika sa marka ng sakit ng VAS ay nabanggit din kaysa sa meloxicam group. Kaya, ang mga resulta ng pag-aaral ay nagpapahiwatig na ang tolerability profile ng meloxicam ay makabuluhang mas mahusay kumpara sa iba pang mga NSAID, kabilang ang diclofenac, na maaaring dahil sa COX-2 selectivity, pati na rin ang iba pang mga dahilan (hal., dosis).

Isang meta-analysis ng mga resulta ng 10 randomized comparative studies ng efficacy at/o tolerability ng meloxicam sa mga dosis na 7.5 mg/day at 15 mg/day at reference NSAIDs (piroxicam - 20 mg/day, diclofenac - 100 mg/day, naproxen - 750 mg/day) na nagpakita ng mas kaunting side effects ng NSAID kumpara sa dating. (relative ratio - OR - 0.64, 95% CI 0.59-0.69) (Schoenfeld P., 1999). Sa partikular, ang mga pasyente na kumukuha ng meloxicam ay mas malamang na makaranas ng ulcerogenic effect, ulcer perforation, at gastrointestinal bleeding (OR=0.52, 95% CI 0.28-0.96), mas malamang na tumanggi sila sa karagdagang paggamot dahil sa pagbuo ng mga side effect (OR=0.59, 95% CI 0.52-0.67), at mas mababa din ang posibilidad na magreklamo ng dyspe. CI 0.64-0.84).

Ang Nimesulide ay isang NSAID na kemikal na naiiba sa iba pang mga kinatawan ng klase na ito sa pamamagitan ng kawalan ng mga acidic na katangian. Ang Nimesulide ay isang kinatawan ng isang medyo bagong pangkat ng mga derivatives ng sulfonanilide (Bennett A., 1996). Kapansin-pansin, ang nimesulide ay una na nailalarawan bilang isang mahinang COX inhibitor, na natagpuan sa iba't ibang mga pag-aaral sa vitro. Ipinapalagay na ang mekanismong "non-prostaglandin" ay mas mahalaga para sa nimesulide. Ayon kay JR Vane at RM Boning (1996), ang selectivity coefficient ng nimesulide, na tinutukoy sa vitro gamit ang isang buo na sistema ng cell, ay 0.1.

Ang mga pharmacokinetics ng gamot ay nauugnay hindi lamang sa pagpili nito para sa COX-2, kundi pati na rin sa kakaibang istraktura ng kemikal nito (hindi katulad ng iba pang mga NSAID, ang nimesulide ay may mahinang acidic na mga katangian) at kalahating buhay (nimesulide - 1.5-5 na oras, piroxicam - mga 2 araw).

Ang pagharang sa enzyme phosphodiesterase IV ay nagdudulot din ng iba pang positibong epekto ng nimesulide:

• pagsugpo sa paggawa ng libreng oxygen radical,
• pagharang ng metalloproteases (stromelysin (proteoglycanase) at collagenase)
• epekto ng antihistamine.

Ang mga resulta ng maraming pag-aaral ay nagpapahiwatig ng mataas na bisa at kaligtasan ng nimesulide sa mga pasyente na may osteoarthrosis. Sa isang double-blind, placebo-controlled na pag-aaral, P. Blardi et al. (1991) pinag-aralan ang bisa ng nimesulide sa 40 mga pasyente na may "osteoarthrosis ng iba't ibang lokalisasyon" at natagpuan ang bentahe ng nimesulide sa pagbabawas ng kalubhaan ng joint pain at paninigas ng umaga. Sa isa pang pag-aaral na may katulad na disenyo, sina RL Dreiser et al. (1991) natagpuan ang isang makabuluhang bentahe ng nimesulide kumpara sa placebo sa paggamot ng 60 mga pasyente na may osteoarthrosis ng mga kasukasuan ng tuhod sa loob ng 2 linggo ayon sa sakit ng VAS at AFI Leken, habang ang saklaw ng mga side effect sa grupo ng mga pasyente na tumatanggap ng gamot ay hindi lalampas sa placebo group.

Binubuod ng talahanayan ang mga resulta ng mga kinokontrol na pag-aaral na naghahambing sa bisa at kaligtasan ng nimesulide na may sanggunian na mga NSAID. Ang tagal ng paggamot sa mga pag-aaral na ito ay mula sa 3 linggo hanggang 6 na buwan, nimesulide at paghahambing na mga gamot ay inireseta sa mga therapeutic na dosis, maliban sa pag-aaral na isinagawa ni V. Fossaluzza et al. (1989), kung saan ang pang-araw-araw na dosis ng naproxen (500 mg) ay malinaw na hindi sapat.

Ang Celecoxib ay ang unang kinatawan ng pangkat ng coxibs - mga tiyak na COX-2 inhibitors. Natutugunan ng gamot ang lahat ng pamantayan ng isang COX-2-specific NSAID - pinipigilan nito ang COX-2 in vitro at in vivo, nagpapakita ng anti-inflammatory at analgesic na aktibidad sa mga tao, ang dosis ng gamot na kinakailangan upang sugpuin ang PG synthesis sa tiyan at maputol ang platelet aggregation sa vivo ay maraming beses na mas mataas kaysa sa therapeutic dose. Upang mapigilan ang aktibidad ng COX-1, ang konsentrasyon ng celecoxib ay dapat na 375 beses na mas mataas kaysa sa kinakailangan upang sugpuin ang aktibidad ng COX-2.

Isa sa mga unang malaking paghahambing na pag-aaral ng pagiging epektibo ng celecoxib (Celebrex, isang gamot na magkatuwang na isinusulong ng Pfizen at Pharmacia Corp., ay nakarehistro sa Ukraine) ay isang pag-aaral ni L. Simon et al. (1999), kung saan 1,149 na pasyente na may osteoarthritis ay nahahati sa ilang grupo: celecoxib sa 100, 200, at 400 mg dalawang beses araw-araw (240, 235, at 218 na mga pasyente, ayon sa pagkakabanggit), naproxen sa 500 mg dalawang beses araw-araw (225 mga pasyente), at placebo (213 mga pasyente). Ang pagiging epektibo ng parehong mga gamot ay makabuluhang mas mataas kaysa sa placebo. Ang saklaw ng gastrointestinal mucosal ulcers na napansin ng endoscopy sa pangkat ng placebo ay 4%, na hindi naiiba sa mga pasyente na tumatanggap ng celecoxib (sa isang dosis ng 100 mg dalawang beses araw-araw - 6%; sa isang dosis ng 200 mg dalawang beses araw-araw - 4%; sa isang dosis ng 400 mg dalawang beses araw-araw - 6%; p> 0. Ang saklaw ng gastrointestinal lesyon sa mga pasyente na tumatanggap ng naproxen ay makabuluhang mas mataas - 26% (p<0.001 kumpara sa placebo at lahat ng dosis ng celecoxib).

Ang CLASS (The Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study) ay isang multicenter (386 centers), kontrolado, double-blind, randomized na pag-aaral ng celecoxib tolerability sa 8059 na pasyente na may osteoarthritis at rheumatoid arthritis. Ang gamot sa pag-aaral ay inireseta sa isang dosis na 400 mg 2 o 4 na beses sa isang araw, ibig sabihin, sa isang dosis na 2 o 4 na beses na mas mataas kaysa sa naaprubahan ng FDA para sa mga pasyente na may rheumatoid arthritis at osteoarthritis, habang ang mga paghahambing na gamot ay inireseta sa mga therapeutic na dosis: ibuprofen sa isang dosis na 800 mg 3 beses sa isang araw at diclofenac sa isang dosis ng 75 mg isang araw. Bilang karagdagan, para sa pag-iwas sa talamak na mga kaganapan sa cardiovascular, pinapayagan ang acetylsalicylic acid sa isang dosis sa ibaba 325 mg / araw. Ang mga resulta ng pag-aaral ay nagpapahiwatig na ang dalas ng mga side effect mula sa itaas na gastrointestinal tract kapag gumagamit ng celecoxib sa isang dosis na 2-4 beses na mas mataas kaysa sa maximum na therapeutic dosis para sa 6 na buwan ay mas mababa kaysa sa kapag kumukuha ng mga paghahambing na gamot (ibuprofen at diclofenac) sa mga karaniwang therapeutic na dosis. Sa mga pasyente na kumukuha ng mga NSAID, ang mga sintomas na ulser ng itaas na gastrointestinal tract at ang kanilang mga komplikasyon (pagbubutas, stenosis, pagdurugo) ay sinusunod nang mas madalas kaysa kapag ginagamot sa celecoxib - sa grupo ng celecoxib, ang dalas ng mga side effect na ito ay 2.08%, sa paghahambing na grupo ng gamot - 3.54.02% (p = 02). Ang isang mas detalyadong pagsusuri sa istatistika ay nagsiwalat ng walang maaasahang pagkakaiba sa dalas ng mga komplikasyon ng gastric at duodenal ulcers sa pagitan ng mga pinag-aralan na grupo (0.76 at 1.45%, ayon sa pagkakabanggit, p = 0.09). Ayon sa mga may-akda, ito ay dahil sa paggamit ng acetylsalicylic acid ng ilang mga pasyente (> 20%) - kabilang sa kategoryang ito ng mga pasyente, ang dalas ng mga komplikasyon ng mga peptic ulcer sa celecoxib at paghahambing na mga grupo ng gamot ay 2.01 at 2.12%, ayon sa pagkakabanggit (p = 0.92), ang dalas ng mga sintomas na ulser at ang kanilang mga.7. 0.49). Kasabay nito, sa mga pasyente na hindi kumuha ng acetylsalicylic acid, ang isang makabuluhang pagkakaiba sa istatistika ay natagpuan sa dalas ng mga komplikasyon ng mga peptic ulcer sa pagitan ng Celebrex (0.44%) at mga grupo ng NSAID (1.27%, p = 0.04), pati na rin ang dalas ng mga sintomas na ulser at ang kanilang mga komplikasyon (1.4 at 2.0,2%, ayon sa pagkakabanggit). Gayunpaman, ang dalas ng mga salungat na epekto mula sa cardiovascular system sa celecoxib at NSAID group ay pareho anuman ang paggamit ng acetylsalicylic acid. Kaya, ayon sa pag-aaral ng CLASS, ang celecoxib sa mga dosis sa itaas ng therapeutic na dosis ay nailalarawan sa pamamagitan ng isang mas mababang saklaw ng sintomas na upper gastrointestinal ulcer kumpara sa mga NSAID sa mga karaniwang dosis. Ang sabay na therapy na may mababang dosis ng aspirin ay nagresulta sa paglala ng celecoxib tolerability sa mga pasyenteng may osteoarthritis at rheumatoid arthritis.

Dahil ang celecoxib ay hindi pumipigil sa platelet na COX-1 at, samakatuwid, hindi katulad ng mga hindi pumipili na NSAID, ay hindi nakakaapekto sa pagsasama-sama ng platelet, ang isyu ng isang posibleng pagtaas sa saklaw ng mga kaganapan sa cardiovascular dahil sa hypercoagulation (myocardial infarction, stroke), na dati nang inilarawan sa mga pasyente na kumukuha ng isa pang partikular na COX-2 inhibitor, rofecoxib, ay malawak na tinalakay kamakailan. Gayunpaman, ang isang pagsusuri ng isang database kasama ang higit sa 13,000 mga pasyente na ginagamot sa celecoxib at ang mga resulta ng pag-aaral ng CLASS sa mga pasyente na may OA at RA ay hindi nagpahayag ng pagtaas sa saklaw ng mga komplikasyon na ito.

Ang layunin ng isa pang double-blind, placebo-controlled, randomized na pag-aaral ay upang ihambing ang efficacy at tolerability ng celecoxib 200 mg/day at diclofenac 150 mg/day sa 600 pasyente na may OA sa tuhod. Ang dynamics ng pangunahing pamantayan sa pagiging epektibo (VAS at WOMAC) sa loob ng 6 na linggo ng therapy na may celecoxib at diclofenac ay mas malinaw kaysa sa placebo group. Kasabay nito, walang istatistikal na makabuluhang pagkakaiba sa pagiging epektibo ang natagpuan sa pagitan ng mga tumatanggap ng Celebrex at diclofenac. Ang mga side effect ay sinusunod sa 51% ng mga pasyente (sa placebo group - sa 50%, sa celecoxib group - sa 50%, at sa diclofenac group - sa 54% ng mga kaso).

Ang paglitaw ng peripheral edema, utot at myalgia ay mas madalas na sinusunod sa celecoxib at diclofenac na grupo kaysa sa placebo group: Ang iba pang masamang epekto ay pantay na madalas sa mga pasyente na kumukuha ng celecoxib at placebo. Sa mga pasyente na kumukuha ng diclofenac, ang mga masamang epekto mula sa sistema ng pagtunaw ay naitala nang mas madalas kaysa sa mga grupo ng celecoxib at placebo (25, 19 at 18%, ayon sa pagkakabanggit), kabilang ang dyspepsia, pagtatae, sakit ng tiyan, pagduduwal at paninigas ng dumi. Bilang karagdagan, sa pangkat ng diclofenac, ang isang makabuluhang pagtaas sa istatistika sa antas ng mga transaminases sa atay, serum creatinine at isang pagbawas sa konsentrasyon ng hemoglobin ay naobserbahan kumpara sa placebo. Ang ganitong mga phenomena ay hindi nakita sa grupo ng celecoxib. Maaari itong tapusin na ang bisa ng celecoxib sa isang dosis na 200 mg / araw sa pagbabawas ng mga sintomas ng tuhod osteoarthritis ay katumbas ng diclofenac sa isang dosis ng 150 mg / araw, ngunit ang celecoxib ay higit na mataas kaysa sa huli sa mga tuntunin ng kaligtasan at tolerability.

Ang mga resulta ng mga kamakailang pag-aaral na nagpapahiwatig ng pakikilahok ng COX-2 sa normal na pag-unlad ng bato sa panahon ng embryogenesis at pagpapanatili ng balanse ng electrolyte ay nangangailangan ng mas malalim na pag-aaral ng nephrological at cardiovascular side effects ng celecoxib. Bilang karagdagan, ang data ay nakuha sa pagbaba sa hypotensive effect ng angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors ng isa pang partikular na COX-2 inhibitor, rofecoxib, at isang pagtaas ng dosis na nakasalalay sa arterial pressure at ang pagbuo ng peripheral edema. Samakatuwid, ang data ng A. Whelton et al. (2000), na nagsuri sa mga resulta ng 50 klinikal na pagsubok na kinasasangkutan ng higit sa 13,000 mga pasyente, mga 5,000 sa kanila ang kumuha ng celecoxib nang hindi bababa sa 2 taon, ay partikular na interesado.

Ang pinakakaraniwang epekto ay peripheral edema (sa 2.1%), arterial hypertension (sa 0.8%), ngunit ang kanilang pag-unlad ay hindi nakasalalay sa dosis at tagal ng paggamot. Sa pangkalahatan, ang dalas ng peripheral edema sa mga pasyente na tumatanggap ng celecoxib ay hindi naiiba sa mga tumatanggap ng placebo at mas mababa kaysa kapag kumukuha ng mga non-selective na NSAID. Ang pag-unlad ng edema ay hindi humantong sa isang pagtaas sa timbang ng katawan o isang pagtaas sa presyon ng dugo kapwa sa grupo sa kabuuan at sa mga pasyente na may mga kadahilanan ng panganib para sa komplikasyon na ito, halimbawa, sa mga indibidwal na tumatanggap ng diuretic therapy. Walang negatibong pakikipag-ugnayan sa droga ang nabanggit sa pagitan ng celecoxib at beta-adrenergic receptor blockers, calcium channel blockers, ACE inhibitors at diuretics. Ang lahat ng data na ito ay nagbibigay ng nakakumbinsi na katibayan na ang celecoxib ay hindi lamang may kanais-nais na profile sa kaligtasan ng gastrointestinal, ngunit mahusay din na pinahihintulutan ng mga pasyente na may mataas na panganib ng pinsala sa bato na sanhi ng NSAID at sakit sa cardiovascular. Kaya, ang pagbuo ng nephrological at cardiovascular side effects ay hindi isang tiyak na pag-aari ng COX-2 inhibitors at malamang na nauugnay sa idiosyncrasy sa rofecoxib o mga metabolite nito.

Ang paunang pagsusuri ay nagpakita ng mga pakinabang ng pharmacoeconomic ng celecoxib kumpara sa mga non-selective na NSAID sa mga pasyenteng nasa panganib na magkaroon ng malubhang komplikasyon sa gastrointestinal na dulot ng NSAID, na isinasaalang-alang ang mga gastos sa kanilang pag-iwas (paggamit ng misoprostol o omeprazole). Halimbawa, sa mga pasyente na may RA na walang panganib na magkaroon ng NSAID gastropathy, ang saklaw ng mga komplikasyon na ito ay 0.4%. Kung ipagpalagay natin na binabawasan ng celecoxib ang saklaw ng komplikasyon na ito ng 50%, kung gayon ang pag-iwas sa isang komplikasyon ay masusunod sa 1 lamang sa bawat 500 na pasyente. Kasabay nito, sa mga matatandang pasyente na may 5% na panganib ng mga komplikasyon na dulot ng NSAID, ang paggamot na may celecoxib ay maaaring pigilan ang kanilang pag-unlad sa kasing dami ng 1 sa 40 mga pasyente. Nagsilbi itong batayan para sa pagsasama ng COX-2 inhibitors (at pangunahin ang celecoxib) sa pamantayan ng OA therapy sa USA (ACR, 2000).

Ang layunin ng aming pag-aaral ay upang ma-optimize ang kalidad ng paggamot batay sa pagsasama ng COX-2 inhibitor celecoxib sa kumplikadong paggamot sa droga ng OA at pag-aralan ang epekto nito sa kalidad ng buhay ng mga pasyente.

Labinlimang pasyente na may OA na may edad 49-65 taong gulang ay sinuri; ang average na tagal ng sakit ay 5.0+2.3 taon. Ang pagkakaroon ng pinsala sa joint ng tuhod ay isang ipinag-uutos na pamantayan sa pagsasama. Na-diagnose ang X-ray stage II sa 10 pasyente na may OA, at stage III sa 5 pasyente. Ang panahon ng washout para sa mga NSAID ay hindi bababa sa 7 araw bago magsimula ang pag-aaral. Ang mga pasyente na may OA ay nakatanggap ng celecoxib sa isang dosis na 200 mg/araw sa loob ng 3 buwan.

Upang matukoy ang pagiging epektibo ng therapy sa mga pasyente na may osteoarthrosis, ang Lequesne index, sakit ayon sa VAS, at ang tagumpay ng paggamot ayon sa pasyente at doktor ay tinasa. Ang lahat ng mga pasyente na may osteoarthrosis ay sumailalim sa isang ultrasonographic na pagsusuri ng mga kasukasuan ng tuhod bago at pagkatapos ng kurso ng therapy gamit ang SONOLINE Omnia (Siemens) na aparato na may 7.5L70 linear sensor (frequency 7.5 MHz) sa "ortho" mode sa longitudinal at transverse planes. Sa panahon ng ultrasound, ang isang layer-by-layer na pagtatasa ng kondisyon ng joint capsule at ang synovial membrane nito, pati na rin ang synovial fluid, hyaline cartilage, bone epiphyses at periarticular tissues ay isinagawa.

Ang kalidad ng buhay ay tinasa gamit ang SF-36 questionnaire.

Sa mga pasyente na may OA, laban sa background ng celecoxib therapy, ang kalubhaan ng sakit ayon sa VAS ay bumaba ng 54%, ang Lequesne index - ng 51%. Na-rate ng mga pasyente ang pagiging epektibo ng paggamot sa celecoxib bilang napakahusay at mahusay (9 at 6 na tao, ayon sa pagkakabanggit).

Ayon sa pagsusuri ng mga kaliskis ng SF-36, ang epekto ng sakit sa emosyonal na estado, pisikal na pag-andar at kalusugan ng isip ng mga pasyente ay ipinahayag nang hindi gaanong mahalaga. Ang isang malaking bilang ng mga positibong tugon sa paggamot ay nabanggit.

Ang tolerability ng paggamot ay tinasa bilang mabuti at napakahusay ng doktor at ng mga pasyente. Ang pagduduwal ay naobserbahan sa 1 pasyente, ang sakit sa rehiyon ng epigastric at kanang hypochondrium ay naobserbahan sa 2 pasyente, at ang visual acuity ay nabawasan sa 1 pasyente (walang mga pagbabago sa layunin na nakita sa pagsusuri ng ophthalmologist).

Ang lahat ng mga side effect ay nawala sa kanilang sarili at hindi nangangailangan ng pagtigil o pagbabawas ng dosis ng gamot.

Sa 85% ng mga pasyente na may osteoarthritis, ang iminungkahing regimen ng paggamot ay pinapayagan para sa kumpletong pag-alis ng sakit, at ang dati nang nabanggit na synovitis (ayon sa klinikal na pagsusuri at ultrasound) ay hindi nakita sa alinman sa mga pasyente.

Sa ilalim ng impluwensya ng kumplikadong therapy, ang mga pasyente ay makabuluhang napabuti ang karamihan sa mga tagapagpahiwatig ng kalidad ng buhay, lalo na ang pang-araw-araw na aktibidad at emosyonal na estado.

Ang isa pang kinatawan ng pangkat ng coxibs ay rofecoxib. Ang isang serye ng mga klinikal na pag-aaral ay nagtatag ng bisa ng rofecoxib sa mga pasyenteng may osteoarthritis (sa dosis na 12.5 mg/araw at 25 mg/araw), rheumatoid arthritis (25 mg/araw) at low back pain syndrome (25 mg/araw). Ayon sa isang double-blind, placebo-controlled, randomized comparative study ng celecoxib sa dosis na 200 mg/araw (63 pasyente na may tuhod osteoarthritis) at rofecoxib sa dosis na 25 mg/araw (59 na pasyente na may tuhod osteoarthritis), pagkatapos ng 6 na linggo ng paggamot, walang makabuluhang pagkakaiba sa istatistika sa positibong dinamika ng pangunahing pamantayan ng pagiging epektibo at rofecoxib>. 0.55), habang ang mga pagbabago sa mga tagapagpahiwatig ay makabuluhang mas mataas kaysa sa pangkat ng placebo (p<0.05). Ang pangkalahatang saklaw ng mga salungat na kaganapan ay katulad sa mga grupo ng celecoxib at rofecoxib, ngunit ang una ay may makabuluhang mas kaunting mga gastrointestinal na salungat na kaganapan, na nagpapahiwatig na ang celecoxib ay mas mahusay na disimulado kaysa sa rofecoxib sa mga dosis na pinag-aralan.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]