Paggamot ng osteoarthritis: Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)

Ang unang malawak na kilalang NSAID ay salicylic acid, unang sinulat sa 1874; sa lalong madaling panahon ito ay natagpuan na maging epektibo sa rayuma lagnat. Noong 1875, ginamit ang sodium salicylate para sa paggamot ng reumatik na lagnat sa kauna-unahang pagkakataon. Noong kalagitnaan ng eighties ng XIX century. Sosa salicylate ay malawakang ginagamit bilang isang gamot para sa paggamot ng fevers ng iba't ibang mga pinagmulan (tulad ng malarya, tipus lagnat), dahil sa reuma lagnat, rheumatoid sakit sa buto at gota. Ang isang batang botika, si Felix Hoffman, na nagtrabaho sa Bayer Company sa Alemanya, ay nagdagdag ng isang acetyl group sa salicylic acid upang mapabuti ang organoleptic properties nito. Sa gayon, higit sa 100 taon na ang nakakaraan, ang kumpanya «Bayer» unang inilabas sa pharmaceutical market ang gamot Aspirin at upang sa araw na ito acetylsalicylic acid ay nananatiling isa sa mga pinakamahusay na nagbebenta ng mga gamot sa mundo (higit sa 45 thous. Tons bawat taon).

Ang indomethacin na lumitaw sa pharmaceutical market noong 1963 ay ang produkto ng maraming taon ng paghahanap ng mga bagong anti-inflammatory agent. Di-nagtagal pagkatapos ng indomethacin, ang mga gamot tulad ng ibuprofen, naproxen, at iba pa ay nalikha.

Pagkatapos ng mahigit isang siglo pagkatapos ng synthesis ng acetylsalicylic acid at 40 taon dahil ang pagpapakilala ng mga pharmaceutical market indomethacin grupo ng mga NSAIDs ay nananatiling isang paksa ng interes at maraming kontrobersiya, higit sa lahat bilang respeto sa mga pagkilos at epekto ng mekanismo.

Ang unang publication na nabanggit sa mga negatibong epekto ng acetylsalicylic acid sa mauhog lamad ng pagtunaw lagay, ay lumitaw sa 1938. Sa isang gastroscopy sa mga pasyente pagkuha ng aspirin ang natagpuan sa pagguho at talamak ulcers peptiko .. Medyo mamaya, iba pang mga side effect ng gamot na ito ay nai-inilarawan. Ang matagumpay na paggamit ng aspirin sa mga pasyente na may sakit sa buto nag-ambag sa pangangalap ng pondo, hindi bulok sa kanyang pagganap, ngunit mas ligtas, lalo na may kaugnayan sa pagtunaw lagay. Ang mga gamot na tulad ng phenylbutazone, indomethacin, at phenamates ay nabuo. Gayunman, lahat ng mga ito possessing ang parehong acetylsalicylic acid, anti-payretik, analgesic at anti-namumula aktibidad, sanhi side effect na tipikal ng mga ito. Kapag iba't ibang grupo ng kemikal ng mga gamot ay may parehong nakakagaling na mga katangian at ay nailalarawan sa pamamagitan ng ang parehong hanay ng mga epekto, ito ay maliwanag na ang kanilang mga aktibidad ay kaugnay sa isa at sa parehong biochemical pathway.

Para sa ilang dekada, ang mga pharmacologist at biochemist ay naghahanap ng isang mekanismo para sa pagkilos ng NSAIDs. Paglutas ng mga problema lumitaw sa kurso ng prostaglandin pananaliksik - ang grupo ng mga biologically aktibong compounds na inilabas mula sa lahat ng tisiyu maliban erythrocytes at binuo sa ilalim ng pagkilos ng enzyme cyclooxygenase (Cox) upang magtipun-tipon mula sa cell lamad arachidonic acid. JR Vane at kasamahan mula sa The Royal College of Surgeon may napansin na ang release ng prostaglandins mula sensitized kunehilyo baga mga cell ay pinigilan ito ng acetylsalicylic acid. Gamit ang supernatant ng homogenate ng mga cell napinsala taong ginagamit sa eksperimento sa baga bilang isang pinagmumulan ng COX, JR Vane et al (1971) na natagpuan ng isang dosis-umaasa pagsugpo ng prostaglandin pagbubuo sa ilalim ng pagkilos ng selisilik at acetylsalicylic acid at indomethacin.

Sa karagdagang mga pag-aaral gamit ang iba't ibang mga NSAID, natagpuan na hindi lamang nito ang pagbawalan ng COX, ngunit ang kanilang aktibidad laban sa COX na may kaugnayan sa aktibidad na anti-namumula. Ang pang-aapi ng COX at, samakatuwid, ang pagsupil sa pagbuo ng mga prostaglandin ay nagsimulang isaalang-alang bilang isang pinag-isa na mekanismo para sa pagkilos ng mga NSAID.

Kaya, ang analgesic at anti-namumula aksyon ng mga NSAIDs ay dahil sa pagsugpo ng COX aktibidad - isang susi enzyme sa metabolismo ng arachidonic acid. Ang unang hakbang sa nagpapasiklab kaskad ay ang release ng polyunsaturated mataba acids (kabilang ang arachidonic acid) konektado sa pamamagitan ng mabangong kimiko bono na may gliserol phospholipids ng cell lamad, sa pamamagitan ng pagkilos ng phospholipase A ₂ o C. Libre arachidonic acid ay ang substrate para sa PHN synthetase complex na binubuo ng mga aktibong centers at COX peroksidase. Ang COX ay nag-convert ng arachidonic acid sa nrG ₂, na binago sa PGN ₂ ng peroxidase. Samakatuwid, ang mga NSAID ay nagpipigil sa pag-convert ng arachidonic acid sa PGS ₂. Dagdag dito, arachidonic acid ay ang substrate para sa 5- at 12-lipooxigenases catalyzing conversion nito sa biologically aktibong leikotrieny at gidroksieikozatetraenoikovye acid. Ang PG ay may mga pro-inflammatory properties, pinatataas nila ang pagkamatagusin ng pader ng barko at ang paglabas ng bradykinins.

Ang akumulasyon ng PG ay may kaugnayan sa intensity ng pamamaga at hyperalgesia. Ito ay kilala na ang anumang paligid sakit ay nauugnay sa isang pagtaas sa sensitivity ng specialized neurons - nociceptors, ang paglikha ng isang senyas na kinikilala bilang sakit. Ang isang malakas na inductor ng sensitivity ng sakit ay PG. Sa kanilang sarili, hindi sila mga moderator ng sakit, maaari lamang nilang mapataas ang sensitivity ng no-absorbers sa iba't ibang stimuli. Ang mga GHG ay tila lumipat sa normal ("tahimik") nociceptors sa isang estado na kung saan sila ay madaling nasasabik sa pamamagitan ng anumang kadahilanan.

Ang espesyal na interes ay ang pagkatuklas ng dalawang isoforms, COX-COX-1 at COX-2, na naglalaro ng iba't ibang papel sa regulasyon ng PG synthesis. Sa ang posibilidad ng pag-iral ng dalawang mga paraan ng COX mga unang upang makipag-usap pagkatapos ng publication Masferrer JL et al (1990) ang mga resulta ng pag-aaral ng epekto ng bacterial polysaccharide synthesis GHGs pamamagitan ng tao monocytes sa vitro. Ipinakita ng mga may-akda na hinarang ng dexamethasone ang pagtaas sa pagbubuo ng PG sa ilalim ng pagkilos ng isang polysaccharide, ngunit hindi nakakaapekto sa antas ng basal nito. Bilang karagdagan, ang dexamethasone depressant production ng PG ay sinamahan ng synthesis ng isang bagong COX. Ang dalawang isoforms ng COX ay natuklasan ng mga molecular biologist na nag-aral sa neoplastic na pagbabagong-anyo ng mga chick embryonic cell. Napag-alaman nila na ang istruktura ng induced na form ng COX ay naiiba sa form na constitutive at naka-encode ng iba pang mga gene.

Aktibong aktibidad ng COX-1 at COX-2

Function	COX-1	COX-2
Homeostatic / Physiological	Cytoprotection Pag-activate ng mga platelet Pag-andar ng bato Pagkita ng mga macrophages	Pagpaparami ng Pag-andar ng bato Remodeling ng bone tissue Ang function ng pancreas Vascular tone Pag-aayos ng mga tisyu
Pathological	Pamamaga	Pamamaga Sakit Lagnat Paglabag ng paglaganap

Ang COX-1 ay isang constitutive enzyme na patuloy na naroroon sa mga selula ng iba't ibang organo at inayos ang pagbubuo ng PG, na tinitiyak ang normal na pagganap ng aktibidad ng mga selula. Ang antas ng aktibidad ng COX-1 ay nananatiling medyo pare-pareho, habang ang expression ng COX-2 ay nadagdagan sa 80 beses sa pamamaga. Gayunpaman, mayroong katibayan na ang COX-1 ay maaari ring maglaro ng isang papel sa pamamaga, at ang COX-2 ay may mas kumplikadong papel sa pagsasaayos ng mga physiological at pathological na proseso sa katawan ng tao. Sa mga nakalipas na taon, ang papel ng COX-2 sa pagpapaunlad ng hindi lamang pamamaga, kundi pati na rin ang iba pang mga proseso ng pathophysiological, lalo na nakamamatay na pagbabagong-anyo ng mga cell, ay pinag-aralan.

Sa kabila ng katotohanan na ang parehong isoforms ng COX ay may parehong molekular na timbang (71 kD), 60% lamang ng kanilang amino acids ay homologo. Mayroon din silang isang iba't ibang mga localization sa cell: Cox-1 ay unang-una sa saytoplasm o endoplasmic reticulum, samantalang COX-2 ay matatagpuan sa perinuclear at endoplasmic reticulum.

Ang COX-2 ay nagiging sanhi ng pagbubuo ng PG, na nagiging sanhi ng pamamaga, mitogenesis, paglaganap ng cell, at pagkasira. Potent inducer ng COX-2 ay IL-1, TNF, ukol sa balat at Trộm-botsitarny paglago kadahilanan at iba, iyon ay. E. Ang mga ng mga biologically aktibong mga kadahilanan, na kung saan ay kasangkot sa pamamaga.

Kamakailan lamang, lumitaw ang data tungkol sa makabuluhang papel ng COX-2 sa pagpapaunlad ng hyperalgesia. Ayon sa pangkalahatang data, ang COG-2 na mRNA ay maaaring maging sapilitan sa spinal cord matapos ang pagpapaunlad ng perlinal na pamamaga. Ayon sa Institute of Rheumatology RAMS, na may perifal na pamamaga sa cerebrospinal fluid, ang antas ng PG ay lubhang sensitibo sa pagtaas ng COX-2 depression. Kamakailang mga pag-aaral na nagpakita na COX-2 - natural (konstityutibo) enzyme expression sa spinal Xia mozge.Takim, ang Cox-2 induces lahat ng bahagi ng sakit salpok transmisyon ay isang lokal, spinal at central.

Kaya, ang mga resulta ng mga kamakailang pag-aaral "burahin" ang malinaw na pagkakaiba sa pagitan ng COX-1 at COX-2 bilang constitutive at inducible, pati na rin ang physiological at pathological enzymes. Malinaw na ang parehong mga isoform sa ilang mga tisyu ay maaaring magbunga ng pamamaga, habang sa iba maaari itong mapanatili ang normal na function ng mga cell.

Ayon sa pinakabagong data, maaaring mayroong isa pang isoform - COX-3. Sinisiyasat ang mga epekto ng COX inhibitors sa laboratoryo daga na may mga pang-eksperimentong pamamaga ng pliyura sa loob ng 48 na oras matapos ang nagpapawalang-bisa iniksyon, ang mga inventors ay may natuklasan na mapamili Cox-2 inhibitors at di-pumipili Cox inhibitors (hal, indomethacin) eksibit anti-namumula aktibidad sa unang bahagi ng nagpapaalab tugon na coincides sa pagpapahayag ng COX-2 na protina. Gayunpaman, pagkatapos ng 6 na oras mapamili inhibitors ng COX-2 ay tumigil upang mapatakbo, habang ang nonselective patuloy na epekto. Sa oras na ito, ang COX-2 na expression ng protina ay hindi sinusunod. Karamihan sa mga kamangha-mangha ay ang katotohanan na pagkatapos ng 48 oras kapag ang mga nagpapasiklab proseso ay halos ganap na nalutas, Cox-2 expression ay lumitaw muli. Ito COX-2 protina ay hindi ibuyo ang synthesis ng pro-nagpapasiklab PGE- ₂ sa pamamagitan ng walang eksperimento ex Vivo sa exogenous arachidonic acid, ni sa Vivo. Sa kabaligtaran, sa panahon ng mga produkto na-obserbahan sa Vivo anti-PG (CHR ₂ at CHR ₂ ) at isang kinatawan ng pamilya ng cyclopentenone (ShsohuD ¹²¹⁴ PP ₂ ).

Pagsugpo ng bagong Cox isoform-pumipili at di-pumipili inhibitors ng COX-2 sa pagitan sa pagitan ng 24 h at 48 h pagkatapos ng administrasyon ng pampasigla ay nagdulot ng pamamaga na hindi nalutas (tulad ng sa untreated hayop), at nanatili pa rin. Ayon DA Willoughby et al (2000) na inilalarawan ang mga kababalaghan ay ang ikatlong isoform COX - COX-3, na kung saan, hindi katulad ng unang dalawang dahilan pagbuo ng nagpapaalab prostanoids.

Napatunayan na ang NSAIDs ay nagpipigil sa aktibidad ng parehong isoforms ng COX, ngunit ang kanilang aktibidad na anti-namumula ay nauugnay sa depression ng COX-2.

Matapos pag-aralan ang tatlong-dimensional na istraktura ng Cox-1 at Cox-2 ito naka-out na ang isoforms naiiba mula sa bawat isa higit sa lahat sa ang istraktura zone substrate nagbubuklod - arachidonic acid. Active lugar COX-2 mas malaki kaysa sa Cox-1 at may pangalawang panloob na bulsa na gumaganap ng isang mahalagang papel, dahil sa pamamagitan ng pagbibigay ng isang pharmacological ahente "buntot", komplimentaryong sa bulsa ay maaaring makatanggap ng mga bawal na gamot, na kung saan ang laki ay masyadong malaki para sa core COX-1, ngunit ang hugis ay tumutugma sa core ng COX-2.

Karamihan sa mga kilala NSAIDs pagbawalan lalo Cox-1 na aktibidad, na nagpapaliwanag ng mga pangyayari ng mga komplikasyon tulad ng gastropathy, bato function na, platelet pagsasama-sama, encephalopathy, gepatotoksichnostidr.

NSAID-sapilitan epekto ay maaaring mangyari kahit saan nagawa sa pamamagitan ng NG, karamihan sa lahat - sa digestive system, bato, atay at ang sistema ng dugo. Sa mga matatanda, ang ilang mga pagbabago (pagbaba sa produksyon ng hydrochloric acid sa tiyan likot ng pader ng tiyan at bituka, at dugo sa kaniyang mga timbang mucosal cell, nabawasan bato plasma daloy, glomerular pagsasala, pantubo function na; pagbawas sa ang kabuuang dami ng tubig sa katawan, ang pagbaba ng antas puti ng itlog sa plasma ng dugo, pagbabawas ng output ng puso) ay nakakatulong sa mas mataas na panganib na magkaroon ng mga side effect ng NSAIDs. Sabay-sabay na pangangasiwa ng mga bawal na gamot ng ilang mga grupo (lalo na glucocorticoids), pagkakaroon ng kakabit sakit ( sakit ng cardiovascular system, bato, atay, bronchial hika) din dagdagan ang panganib ng toxicity ng mga NSAID.

Ang mga resulta ng pag-aaral ay nagpapahiwatig ng paglitaw ng mga sintomas sa bahagi ng digestive tract sa 30% ng mga taong kumukuha ng NSAIDs. Kabilang sa mga matatanda mga pasyente na pagkuha ng NSAIDs, ang saklaw ng ospital dahil sa pag-unlad ng peptiko ulcers ay 4 na beses na mas mataas kaysa sa mga indibidwal ng parehong edad na ay hindi nagkakaroon ng mga NSAID. Ayon sa Arthritis, rayuma, at Aging Medical Information System (Aramis), y 733 1000 mga pasyente na may osteoarthritis pagkuha ng NSAIDs sa loob ng 1 taon, minarkahan sa pamamagitan ng malubhang komplikasyon mula sa pagtunaw lagay. U.S. Sa mga pasyente na may rheumatoid sakit sa buto at osteoarthritis magrehistro 16,500. Pagkamatay sanhi ng NSAID, maihahambing AIDS dami ng namamatay at makabuluhang mas mataas kaysa sa dami ng namamatay mula sa Hodgkin lymphoma, servikal kanser, maramihang myeloma, o bronchial hika. Naihain isang meta-analysis ng 16 kinokontrol na pag-aaral natagpuan na ang kamag-anak panganib ng paglitaw ng malubhang salungat na mga kaganapan (mga na humahantong sa ospital o kamatayan) sa bahagi ng lagay ng pagtunaw sa mga pasyente pagkuha NSAIDs, ay sa Z-fold mas mataas kaysa sa kalye, hindi pagsasagawa ng mga NSAID. Ayon sa mga resulta ng meta-analysis, ang panganib kadahilanan ng malubhang salungat na mga kaganapan ay edad mas matanda kaysa sa 60 taon, ang sakit ng ng pagtunaw system (kabag, peptiko ulsera) sa kasaysayan, paggamot na may corticosteroids; Ang pinakamataas na panganib ng mga salungat na reaksyon mula sa sistema ng pagtunaw ay nabanggit sa unang tatlong buwan ng paggamot.

Salungat na Epekto ng NSAID

Salungat na epekto mula sa digestive tract functional disorder isama, esophagitis, esophageal tuligsa, kabag, o ukol sa sikmura mucosal pagguho ng lupa, ulceration, pagbutas, Gastrointestinal dumudugo at kamatayan. Bukod sa mga kilalang mga epekto ng mga NSAIDs sa o ukol sa sikmura mucosa at dyudinel ulcers, diyan ay ang pagtaas na katibayan ng pag-unlad ng epekto sa mauhog lamad ng parehong manipis at makapal na bituka. Inilarawan NSAID-sapilitan enteropathy, sinamahan ng pagbuo ng strictures sa maliit at malaking bituka, ulcers, perforations, villus pagkasayang ng mucosa. SE Gabriel et al. (1991) ay inilarawan ang kapansanan sa bituka ng pagkalansag sa bituka sa mga pasyente na kumukuha ng NSAIDs.

Ayon sa endoscopic studies, NSAIDs ay maaaring maging sanhi ng pagguho at pagdurugo sa submucosal layer sa anumang bahagi ng digestive tract, ngunit kadalasan sa tiyan sa prepyloric department at antrum. Sa karamihan ng mga kaso, ang mga nakakalason at ulcerative na mga komplikasyon ng therapy na may NSAID ay walang kadahilanan.

Kamakailan lamang, sa isang bilang ng mga pag-aaral na ito ay naitatag na lamang ang pagsugpo ng COX-1 ay hindi maaaring ipaliwanag ang mekanismo ng pagbuo ng NSAID-sapilitan ulcers. Mahalaga direktang damaging epekto ng mga NSAIDs sa o ukol sa sikmura mucosa cell na may pinsala sa mitochondria at may kapansanan sa oxidative phosphorylation, na siya namang ay lumalabag sa mga proseso ng enerhiya sa cell. Posible na ang pagbuo ng mga ulcers ay nangangailangan ng pagkakaroon ng dalawang mga kadahilanan - pang-aapi ng COX-1 at ang gulo ng oxidative phosphorylation. Samakatuwid, marahil, flurbiprofen at nabumetone - mga gamot na hindi lumalabag sa oxidative phosphorylation, ay mas mahusay na disimulado sa paghahambing sa iba pang mga NSADAID nonselective.

Sa patuloy na paggamit ng NSAIDs, ang pag-unlad ng mga epekto ay depende sa dosing at tagal ng therapy. Ang pagpasok ng NSAIDs sa loob ng 3 buwan ay nagdudulot ng mga side effect sa bahagi ng digestive tract sa 1-2% ng mga pasyente, sa taong ito - sa 2-5%.

Sa kasalukuyan, ang posibleng papel na ginagampanan ng Helicobacter pylori sa pag-unlad ng NSAID-sapilitan na mga epekto mula sa digestive system ay tinalakay . Ito ay kilala na ang 95% ng mga pasyente na may peptiko dyudinel ulser nahawaan ng Helicobacter pylori, habang sa karamihan ng kaso, NSAID-sapilitan epekto bumuo sa o ukol sa sikmura mucosa, kung saan ang impeksyon ay 60-80%. Bilang karagdagan, ang mekanismo ng pinsala sa mucosa ng digestive tract Helicobacter pylori ay hindi nauugnay sa pagbubuo ng PG. Gayunpaman, mayroong katibayan na NSAIDs magkaroon ng isang papel sa pag-ulit ng ulser, kaya mga pasyente na may peptiko ulser history ay nasa panganib ng side effects na may NSAID therapy. Ito ay kasalukuyang hindi alam kung ang pag-aalis ng Helicobacter / ry / ori ay binabawasan ang panganib ng mga epekto mula sa digestive system sa mga pasyente na tumatanggap ng NSAIDs.

NSAIDs ay maaaring maging sanhi ng mga side effect sa mga bato kabilang ang talamak na kabiguan ng bato / prerenal azotemia, bato vasoconstriction, allergic interstitial nepritis, nephrotic syndrome, hyperkalemic / giporeninemichesky gipoaldosteronizm, sosa at tubig pagpapanatili, at paglaban sa diuretiko paggamot, hyponatremia. Gayunman, epidemiological pag-aaral ng data magmungkahi ng isang mababang panganib para sa bato dysfunction sa pamamagitan ng pagkilos ng mga NSAID.

Mga posibleng panganib para sa pagpapaunlad ng mga epekto mula sa mga bato sa mga pasyente na nagdadala ng mga NSAID.

• Ang pagkakaroon ng patolohiya ng bato
• Diabetes mellitus
• Arterial hypertension
• Congestive heart failure
• Singsing ng atay
• Pagbawas ng dami ng dugo (diuretics, sweating)

Nephrotoxicity ng NSAIDs ay natanto sa pamamagitan ng dalawang mekanismo - pang-aapi ng pagbubuo ng PG at idiosyncrasy sa NSAIDs. Sa mga kondisyon ng normal na perfusion, ang mga bato ay hindi gumagawa ng GHG, kaya walang mga epekto kung gumagamit ng NSAID. Nabawasan bato perpyusyon (na may CKD at CHF, dehydration, sakit sa atay, sa mga matatanda) na sinamahan ng produksyon ng PGE ₂ at PP ₂. Ang mga PGs na ito ay humikayat sa lokal na vasodilation upang mapanatili ang normal na daloy ng dugo ng glomerular, at din pasiglahin ang diuresis, natriuresis at pagpapalabas ng renin. Kung ang isang pasyente ay tumatagal ng isang NSAID, ito ay nagbawas bato daloy ng dugo at glomerular pagsasala nadagdagan pagtatago ng antidiuretic hormone nangyayari chloride at tubig sa sosa pagpapanatili, pagbawalan ang release ng renin. May isang estado ng hyporallinosteron na giporeninemic, posibleng pagbuo ng matinding bato na kabiguan. Pagsugpo ng COX NSAIDs ay maaari ring maging sanhi hyperkalemia, lalo na sa mga pasyente na may kakabit na sakit, lalo na diyabetis, pati na rin ang leveling epekto ng diuretiko at antihypertensive therapy.

Allergic interstitial nepritis ay isang paghahayag ng katangi-tanging ugali na NSAIDs ay sinamahan ng lagnat, pantal at eosinophilia nangyari pagkatapos ng 1-2 linggo matapos nachalaterapii NSAIDs at sumasailalim sa reverse pag-unlad sa kanilang mga pagkansela. Iba pang mga manifestations ng idiosyncrasy sa NSAIDs isama lipoid nephrosis at papillary nekrosis.

Sa kabila ng katunayan na ang hepatotoxicity ay isang bihirang pagpapakita ng NSAID intolerance, ang saklaw ng epekto na ito ay magkakaiba sa paggamit ng iba't ibang mga gamot ng pangkat na ito. Kaya, pinsala sa atay kapag tumatanggap ng acetylsalicylic acid ay depende sa dosis ng bawal na gamot at sakit - sa systemic lupus erythematosus at kabataan rheumatoid sakit sa buto hepatotoxicity bubuo ng mas madalas kaysa sa iba pang mga sakit. Hepatopathy sanhi ng paggamit ng acetylsalicylic acid, kadalasang nangyayari asymptomatically, bihirang humahantong sa pag-unlad ng talamak hepatic kakulangan at napaka-bihira - sa isang nakamamatay na kinalabasan.

[1], [2], [3], [4]

Mga uri ng NSAID-sapilitan pinsala sa atay

Hepatocellular	Cholestatic	Mixed
Acetylsalicylic acid Diclofenac Ibuprofen	Benoxaprofen Nabucco	Sulindak Pyroxycam Naproxen

Bilang karagdagan, may mga data sa pinsala sa atay na may nimesulide.

Karamihan sa mga pasyente na kumukuha ng ganitong uri ng droga ay kabilang sa mga matatanda na nangangailangan ng patuloy na pag-iwas sa matinding mga pangyayari sa cardiovascular. Batay sa mga pagsusuri 181,441 mga kasaysayan WA Ray et al (2002) ay may concluded na sa kabila ng ang pinagsamang pag-block Cox-1 at Cox-2, nonselective NSAIDs ay hindi exert cardioprotective action (sa kaibahan sa aspirin mababang dosis), sa gayon ay maaari silang inireseta kasama ng acetylsalicylic acid. Kaya, ibuprofen bloke ang nagbabawal epekto ng mababang dosis acetylsalicylic acid sa release ng thromboxane at platelet pagsasama-sama, at isang mabagal na kumikilos diclofenac ay naantala at samakatuwid katulad na epekto pinagsama sa acetylsalicylic acid mas mahusay. Kasabay nito, ito ay natagpuan na coxibs at acetaminophen ay hindi makipagkumpetensya sa acetylsalicylic acid sa mababang dosis laban disaggregation function. Gayunpaman, maaaring mapalala ng acetylsalicylic acid ang tolerability ng NSAIDs, tulad ng ipinakita sa CLASS study. Kaya, kapag pumipili ng NSAIDs para sa mga pasyente na tumatanggap ng acetylsalicylic acid sa mababang dosis, kinakailangan na isaalang-alang ang likas na katangian ng kanilang pakikipag-ugnayan.

Ang mga NSAID ay nagdudulot ng mga side effect sa bahagi ng atay

Napakaliit	Ibuprofen
	Indometacin
	Naproxen
	Oxaprozin
	Pyroxycam
Bihirang	Diclofenac
	Fenilbutazon
	Sulindak

Sa mga nakaraang taon, ito ay naging kagyat na sa pakikipag-ugnayan ng mga NSAIDs at antihypertensive mga bawal na gamot, pati na rin ang paggamit ng mga NSAIDs sa mga pasyente na may arterial hypertension. Ito ay kilala na may kaugnayan sa pagsugpo ng Cox-1 kinakailangan upang mapanatili ang maraming physiological function kabilang ang bato daloy ng dugo, NSAIDs ay maaaring neutralisahin ang epekto ng maraming mga antihypertensive ahente, lalo na sa ACE inhibitors at beta-adrenergic blockers. Higit pa rito, ang epekto ng mga tiyak na inhibitors ng COX-2 sa cardiovascular sistema ay hindi maganda naiintindihan. Sa isang randomized comparative pag-aaral, paggamit ng celecoxib (200 mg / araw) at rofecoxib (25 mg / araw) sa higit sa 800 mga pasyente na may osteoarthritis pagtanggap ng antihypertensive therapy para sa mahahalagang Alta-presyon, A. Welton et al (2001) natagpuan na ang systolic presyon ng dugo ito ay nadagdagan sa 17% ng mga pasyente na itinuturing na may rofecoxib at celecoxib pagkuha ng 11%, at diastolic presyon ng dugo - sa 2.3 at 1.5%, ayon sa pagkakabanggit. Pagkatapos ng 6 na linggo ng paggamot sa mga pasyente na itinuturing na may rofecoxib, systolic presyon ng dugo ay nadagdagan ng isang average ng 2.5 mm Hg. Art. Kung ikukumpara sa baseline, at sa grupo ng mga pasyente pagkuha ng celecoxib kahit nabawasan sa pamamagitan ng 0.5 mm Hg. Art. Ang mga may-akda ay dumating sa konklusyon tungkol sa compatibility ng coxibs at antihypertensive mga bawal na gamot, ngunit celecoxib tolerability ay mas mahusay na - mas mababa binuo edema syndrome at destabilization ng presyon ng dugo. Halos kalahati ng mga pasyente sa parehong mga grupo ng mga gamot na inihanda hypotensive diuretics numero, ACE inhibitors, kaltsyum antagonists, beta-adrenoceptor blockers sa monotherapy, ang mga natitirang mga pasyente sa bawat pangkat (48.5 at 44.9%, ayon sa pagkakabanggit - celecoxib at rofecoxib) at kumbinasyon therapy higit sa isang-ikatlo (37.9 at 37.1%) sa bawat pangkat - acetylsalicylic acid sa mababang doses. Sa gayon, ang mga resulta ng pag-aaral na ito ay nagpapahiwatig compatibility ng mga tiyak na Cox-2 inhibitors rofecoxib at celecoxib may iba't ibang mga antihypertensive mga bawal na gamot, o mga kumbinasyon hinggil doon, pati na rin ang isang kumbinasyon na may acetylsalicylic acid, sa presensya ng ang panganib ng trombosis.

Bilang karagdagan sa mediated PG, ang NSAIDs ay may iba pang mga epekto na hindi nauugnay sa PG at COX. Kabilang sa mga ito - isang direktang epekto sa iba't ibang proseso sa mga cell at membranes ng cell. Sa gayon, ang mga NSAID ay nagpipigil sa pag-activate at chemotaxis ng mga neutrophilic granulocytes, bawasan ang produksyon ng mga libreng radical oxygen sa kanila. Bilang lipophilic substances, NSAIDs ay naka-embed sa lipid bilayer ng membranes ng cell at, sa gayon ay pumipigil sa pakikipag-ugnayan sa pagitan ng mga protina, pagbawalan ang paghahatid ng signal. Ang ilang mga NSAIDs sa vitro ay nagpipigil sa pagpasok ng mga phagocyte sa zone ng pamamaga.

Kasama ang pagsugpo ng PG synthesis, mayroong katibayan ng iba pang mga mekanismo ng analgesic aktibidad ng mga NSAID. Kasama sa mga ito: gitnang opioidnopodobnoe antinociceptive action: bumangkulong ng NMDA-petseptorov (nadagdagan synthesis kinureninovoy acid), ang mga pagbabago tulad at subunit G-protina, pagsugpo ng signal nagdadala ng sakit (neurokinins, glutamic acid), nakataas mga antas ng 5-hydroxytryptamine. Ang pagkakaroon ng PG-independent mekanismo ng di-tuwiran katibayan ng data paghihiwalay sa pagitan ng mga anti-namumula (COX-umaasa) at analgesic (antinociceptive) epekto ng mga NSAIDs.

Pag-uuri ng mga NSAID

Ang isang bilang ng mga NSAID ay nakakaapekto sa pagbubuo ng proteoglycans ng chondrocytes sa vitro. Ang JT Dinger at M. Parker (1997) ay nagpanukala ng pag-uuri ng mga NSAID batay sa kanilang epekto sa in vitro sa pagbubuo ng mga bahagi ng cartilage matrix sa osteoarthritis:

pagbawalan:

• indomethacin,
• naproxen,
• ibuprofen,
• nimesulide,

neutral:

• pyroxycycline,
• nodules,

stimulating:

• tenidap,
• aceclofenac.

Gayunpaman, ang extrapolation ng mga resulta ng naturang mga pag-aaral sa katawan ng tao ay kaduda-dudang. GJ Carrol et al (1992) ay ginanap sa buwanang pinagsamang likido aspiration mula sa tuhod sa 20 mga pasyente na may osteoarthritis na ang pagkuha piroxicam, at nagpakita ng isang bahagyang pagbaba sa konsentrasyon ng keratan sulpate. Sa kabila ng katunayan na ang mga resulta na nakuha ay maaaring magpahiwatig ng pagbawas sa catabolism ng mga proteoglycans, gaya ng mga may-akda na nagbigay-diin, ang iba pang mga interpretasyon ay posible.

Ang mga salicylates ay nagpipigil sa aktibidad ng phospholipase C sa macrophages. Ang ilang mga NSAIDs sa vitro pagbawalan ang produksyon ng rheumatoid kadahilanan, pagbawalan ang pagdirikit ng neutrophils sa endothelial cell at mabawasan ang L-selectin expression, at dahil doon inhibiting migration ng granulocytes sa pamamaga area.

Ang isa pang mahalagang non-GHG na may kaugnayan sa biological effect ng NSAIDs ay ang epekto sa metabolismo ng nitric oxide. Samakatuwid, ang NSAIDs ay nagpipigil sa NF-kV-dependent na transcription, na humahantong sa pagbara ng inducible NO-synthase. Huling sapilitan sa pamamagitan ng proinflammatory cytokines, gumagawa ng malaking halaga ng NO, na humahantong sa mas mataas na mga palatandaan ng pamamaga. - hyperemia, nadagdagan vascular pagkamatagusin, atbp Acetylsalicylic acid sa therapeutic dosis inhibits ang pagpapahayag ng inducible NO-synthase at kasunod na produksyon ng NO.

Kaya, depende sa likas na katangian ng pagharang ng COX, ang NSAID ay nahahati sa mga pumipili at nonselective COX inhibitor. Ang selective inhibitors ng COX-2 ay may mas maliit na spectrum ng mga side effect at mas mahusay na tolerability. Kamag-anak selectivity NSAIDs para sa bawat isomer ay tinukoy bilang ang ratio ng COX-2 / Cox-1 at 1C ay kinakalkula mula sa indicator ₅₀ ng bawal na gamot para sa parehong mga isoforms na nagpapahayag ng mga bawal na gamot konsentrasyon na inhibits PG synthesis ng 50%. Ang koepisyent ng selectivity sa ibaba 1 ay nagpapahiwatig ng kamag-anak na pagkakapili sa COX-2, habang ang koepisyent sa itaas 1 ay kamag-anak sa selectivity sa COX-1.

Ang pag-uuri ng mga NSAID depende sa kanilang kakayahang piliing pumipigil sa aktibidad ng COX-1 o COX-2

Selective inhibitors ng COX-1	Inhibitors ng COX-1 at COX-2	Selective inhibitors ng COX-2	Mataas na pumipili ng mga inhibitor ng COX-2
Acetyl-salicylic acid sa mababang dosis	Karamihan sa mga NSAID	Meloxicam Nabucco Eto-dolac Nimesulid	Celecoxib Rofokoksik Flosulide

Upang matukoy ang COX-selectivity ng NSAIDs, ginagamit ang iba't ibang mga pang-eksperimentong modelo. Dapat ito ay nabanggit na ang isang direktang paghahambing na pag-aaral NSAIDs selectivity nakuha sa iba't ibang mga laboratoryo ay hindi posible, dahil 1C tagapagpabatid ₅₀ at ang ratio ng COX-2 / Cox-1 ay tunay iba-iba kahit na kapag gamit ang parehong pamamaraan. Iba iba nito ay maaaring depende sa uri ng selula na ginagamit bilang isang modelo, tulad ng enzyme paghahanda, ang oras ng pagpapapisa ng itlog na may NSAIDs paraan ng pampalaglag COX-2 protina na nilalaman sa kultura medium at iba pa. Kaya, halimbawa, nabumetone nagpapakita COX-2-pumipili properties sa modelo gamit murine enzyme microsomal membranes, ngunit COX-2-selectivity ay hindi sapat upang ipakita ito sa human enzyme sa cell modelo o microsomal membranes o mga cell sa dugo ng tao ex Vivo (Patrignani P. Etal., 1994).

Kaya, upang mas tumpak na tasahin ang selectivity ng NSAIDs, kinakailangan na ang mga resulta ay nakumpirma sa maraming mga modelo. Ang pinakamalapit na pagbubunyag ay mga pag-aaral na gumagamit ng mga selulang dugo ng tao. Bagamat maaaring mag-iba ang absolutong halaga, ang pagkakasunud-sunod ng COX-2 / COX-1 ratio sa pangkalahatan ay pareho kapag ang mga compound ay sinusuri sa maraming paraan.

Ang mga di-pumipili sa COX inhibitors ay hindi nawala ang kanilang kaugnayan dahil sa kanilang mataas na aktibidad na anti-namumula, binibigkas na analgesic effect, ngunit ang kanilang paggamit ay nauugnay sa mas malaking posibilidad na magkaroon ng mga epekto.

Mayroong ilang sampu ng NSAIDs, katulad sa kemikal, mga katangian ng pharmacological at mekanismo ng pagkilos.

Sa ngayon, walang malinaw na katibayan ng higit na kahusayan ng isang NSAID sa iba pa sa pagiging epektibo. Kahit na, ayon sa pag-aaral ng multicenter, ang mga bentahe ng gamot sa pangkat na ito ay ipinahayag, ito ay madalas na hindi nakumpirma sa pangkaraniwang klinikal na kasanayan. Gayunpaman, makatotohanang i-assess at ihambing ang tolerability ng NSAIDs. Ang kaligtasan ay ang pangunahing tampok kung saan naiiba ang mga gamot ng pangkat na ito.

Sa isang pag-aaral ng multicenter, Ang LINK Study, ito ay nagpakita na ang matagal na paggamit ng indomethacin ay nagreresulta sa 2-fold na pagtaas sa pagkawala ng magkasanib na kartilago kumpara sa placebo. Ang hepatotoxicity ay mas madalas na sinusunod sa paggamot ng diclofenac. Ang aseptiko meningitis ay isang bihirang ngunit matinding reaksiyon sa pagsasagawa ng ibuprofen at sulindac. Ang cystitis ay isang komplikasyon na sinusunod sa perrofenic acid; Ang alveolitis ay maaaring sapilitan ng naproxen, ang indomethacin ay nagiging sanhi ng pag-aantok. Ang mga pagbabago sa pormula ng dugo, pati na rin ang iba't ibang mga rashes sa balat ay maaaring paminsan-minsan ay maganap kapag ang lahat ng mga NSAID ay kinuha. Ayon sa N. Bateman (1994), bukod sa mga hindi tumpak na NSAIDs, ibuprofen at diclofenac ang pinakaligtas, at ang pinaka nakakalason ay piroxicam at azaprope. Gayunpaman, tinukoy ni D. Henry at co-authors (1996) na ang tolerability ng ibuprofen sa mataas na dosis ay hindi naiiba sa naproxen at indomethacin. Kasabay nito, ang kahusayan at kaligtasan ng derivatives ng propionic acid nabuo ang mga batayan para sa pagpapalabas ng OTC formulations ng mga bawal na gamot (ibuprofen, ketoprofen at naproxen), na kung saan ay malawak na ginagamit para sa paglulunas ng pananakit ng iba't ibang etiologies.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Pag-uuri ng NSAIDs sa pamamagitan ng istrakturang kemikal

I. Derivatives ng acids
Arylcarboxylic acids
A. Salicylic acid derivatives (salicylates)	B. Ang mga derivatives ng anthranilic acid (fenamates)
Acetylsalicylic acid	Flufenamic acid
Diflunisal	Mephenamic acid
Trisalicylate	MEKLOFENAMIC ACID
Benorilat	Niflumic acid
Sosa salicylate	Toxic acid
Arylalkanoic acids
A. Derivatives ng arylacetic acid	B. Derivatives ng heteroarylacetic acid
Diclofenac	Tolmetin
Fenklofenak	Zomepirak
Alclofenac	Klooperak
Fentianzac	Ketorolac
B. Indole / indoleacetic acid derivatives	D. Derivatives ng arylpropionic acid
Indometacin	Ibuprofen
Sulindak	Flurbiprofen
Eto-dolac	Ketoprofen
Acemetacin	Naproxen
	Fenoprofen
	Fenbufen
	Suprofen
	Indoprofen
	Acid perrofenic
	Pirprofen
Enolik acids
A. Derivatives ng Pyrazolone ng pyrazolidinediones)	B. Oksikamy
Fenilbutazon	Pyroxycam
Oxford Watch	Sudoxicam
Azapropazone	Meloxicam
Feprazone	Feprazone
II. Non-acid derivatives
Flurprovvazone	Prokvazon
Flumizole	Tataramide
Tinoridin	Bufexamac
Kolhitsin	Epirizol
Nabucco	Nimesulid
III. Mga pinagsamang paghahanda
Diclofenac + misoprostol
Phenylbutazone + dexamethasone at iba pa.

Dahil sa malubhang epekto ng digestive system na sanhi ng NSAIDs ay depende sa dosis ng gamot, mag-atas COX-nonselective NSAIDs pasyente na may osteoarthritis para sa sakit kaluwagan ay dapat na mababa, ie. E. "Analgesic" na dosis, na maaaring nadagdagan sa "anti-namumula ", Kung ang unang isa ay naging hindi epektibo. Ang mga pasyenteng nasa panganib ng COX-nonselective NSAIDs, kahit na sa mababang dosis, ay dapat na inireseta sa kumbinasyon ng gastroprotectors.

Ang 6-buwang placebo-kinokontrol na klinikal na pag-aaral mucosa (Misoprostol ulser Komplikasyon Kinalabasan Safety Assessment) pagdaragdag ng synthetic analogue GHG misoprostol (800 ug / araw) upang NSAID nagresulta sa mas mababang saklaw ng malubhang epekto mula sa sistema ng pagtunaw sa 40% kumpara sa placebo. Kasabay nito, sa kabila ng malaking bilang ng mga pasyente na sinusuri (tungkol sa 9000 libo.), Reduction na may misoprostol panganib ng side effects halos umabot kahalagahang pang-istatistika (p = 0.049). Bukod dito, ang paggamit ng misoprostol ay nauugnay sa iba pang mga side-related side effect, lalo na sa pagtatae. Misoprostol sa isang dosis ng 400 mg / araw ay mas mahusay na disimulado sa 800 mcg / araw, ngunit ayon fibrogastroskopii nagiging sanhi ng mas mababa gastroprotective epekto.

Bilang isang kahalili, ito ay ipinapayong gumamit ng misoprostol antagonists H ₂ -receptor (hal, famotidine) blockers o proton pump inhibitor (eg omeprazole). Ang parehong mga grupo ng mga gamot ay nagpakita ng pagiging epektibo sa paggamot at pag-iwas sa NSAID-sapilitan ulser sa pag-aaral gamit ang fibrogastroscopy. Gayunpaman, sa karaniwang therapeutic dosis H ₂ -antagonists ay mas mababa mabisa kaysa misoprostol, omeprazole, samantalang ito ay hindi mababa ang pagganap sa sa paggamot ng NSAID-sapilitan ulcers, nakikilala sa mas mahusay na tolerability at nailalarawan sa pamamagitan ng isang mas mababang pagbabalik sa dati rate.

Ang Meloxicam ay isang pumipili na inhibitor ng COX-2. Ang kaligtasan ng meloxicam sa vivo at ang pagiging epektibo nito sa mga pasyente na may osteoarthritis ay nabanggit sa maraming publikasyon.

Ang pangunahing gawain ng isang multicenter, prospective, double-bulag, randomized pag-aaral MEloxicam Malaking-scale International Pag-aaral Safety Assessment (MELISSA) ay upang siyasatin ang tolerability ng meloxicam (sa Ukraine ay nakarehistro at ginamit ang gamot Movalis produksyon kumpanya «Boehringer Ingelheim») sa mga malalaking relatibong di-randomized mga grupo ng mga pasyente na may at mapupunan ang mga data na nakuha iba pang mga pag-aaral sa mas limitadong mga setting (Hawkey C. Et al., 1998). Tulad reference paghahanda diclofenac ay napili - isang paghahanda na may isang medyo mababa ang antas ng toxicity sa pagtunaw lagay. Ayon sa mga pag-aaral Distel M. Et al (1996) at J. Hosie et al (1996), ang dosis ng meloxicam ay 7.5 mg / araw ay inirerekumenda na gumamit ng isang maikling kurso sa panahon ng pagpalala ng mga sintomas ng osteoarthritis. Kasama sa pag-aaral ng 10,051 mga pasyente na may osteoarthritis kung sino ay nahahati sa tatlong mga grupo depende sa paggamot na natanggap (meloxicam - 7.5 mg / araw, ang dosis form ng diclofenac may binagong mga release ng mga aktibong sangkap - 100 mg / araw o placebo para sa 28 araw) . Sa grupong itinuturing na may meloxicam, mga iniulat makabuluhang mas kaunting mga side effect ng digestive system kaysa sa mga pasyente na itinuturing na may diclofenac (Fig. 99). Ang meloxicam group sa 5, at sa grupo ng diclofenac sa 7 mga pasyente ay nagkaroon ng malubhang epekto (ulcerogenic pagkilos ulser pagbubutas, Gastrointestinal dumudugo) (p> 0.05). Endoscopically sa 4 na mga pasyente na itinuturing na may diclofenac, ulser komplikasyon nakita, habang ang mga hindi nakilala sa meloxicam group. Sa grupo ng mga meloxicam kabuuang haba ng ospital dahil sa mga salungat na mga kaganapan ay 5 araw, samantalang sa grupo ng diclofenac - 121 na araw. Kabilang tanggihan ang paggamot na may kaugnayan sa 254 (5.48%) mga pasyente na kinuha meloxicam at 373 mga pasyente (7.96%) - diclofenac (p <0.001). Side effects mula sa pagtunaw lagay ay ang sanhi ng kabiguan ng mga pasyente upang magpatuloy sa paggamot sa 3.02% ng mga kaso sa pangkat ng mga meloxicam at 6.14% ng diclofenac group (p <0.001). Gayunman, ang isang makabuluhang mas mataas na bilang ng mga pasyente na itinuturing na may meloxicam, tumanggi karagdagang paggamot dahil sa kanyang hindi sapat na kahusayan (80 labas ng 4635 sa pangkat 49 ng meloxicam at diclofenac sa 4688 group, p <0.01). Sa grupo ng mga pasyente na pagkuha ng diclofenac, din nabanggit ng isang minarkahan pagpapabuti sa sakit VAS kaysa sa meloxicam group. Sa gayon, ang mga resulta ipakita na meloxicam makabuluhang mas mahusay na tolerability profile kung ihahambing sa iba pang mga NSAIDs, kabilang diclofenac, na kung saan ay maaaring sanhi ng COX-2 selectivity pati na rin ang iba pang mga kadahilanan (hal dosis).

Meta-analysis ng 10 randomized comparative pag-aaral ng espiritu at / o tolerability ng meloxicam sa dosis ng 7.5 mg / araw at 15 mg / araw at ang reference NSAIDs (piroxicam - 20 mg / araw, diclofenac - 100 mg / d, naproxen - 750 mg / araw) ito ay nagpakita na ang unang sanhi ng makabuluhang mas kaunting mga side effect kumpara sa referential NSAIDs (kamag-anak ratio - OS - 0.64, 95% CI 0,59-0,69) (Schoenfeld P., 1999). Sa partikular, ang mga pasyente pagtanggap ng meloxicam, bihirang nabanggit ulcerogenic action, ulser pagbubutas at Gastrointestinal dumudugo (OS = 0,52,95% CI 0,28-0,96), bihira nilang tumanggi sa higit pang paggamot na may kaugnayan sa pag-unlad ng side effects (OS = 0.59, 95% CI 0,52-0,67), at mas madalas inireklamo hindi pagkatunaw ng pagkain (OS = 0,73,95% CI 0,64-0,84).

Ang Nimesulide ay isang NSAID na naiiba sa chemically ibang mga miyembro ng klase na ito na walang mga acidic properties. Ang Nimesulide ay isang kinatawan ng isang medyo bagong pangkat ng mga derivatives ng sulfonanilide (Bennett A., 1996). Kapansin-pansin, sa simula nimesulide ay nailalarawan bilang isang mahina COX inhibitor, na natagpuan sa iba't ibang mga in vitro studies. Ipinapalagay na para sa nimesulide, ang "non-staglandin" na mekanismo ay mas mahalaga. Ayon sa JR Vane at RM Boning (1996), ang selectivity ng nimesulide, tinutukoy sa vitro gamit ang isang sistema ng mga cell na buo, ay 0.1.

Pharmacokinetics dahil hindi lamang sa kanyang selectivity para COX-2, ngunit may ang tampok ng kanyang kemikal istraktura (kumpara sa iba pang mga NSAIDs, nimesulide ay mahina acidic properties) at ang half-life time (y nimesulide - 1.5-5 oras sa piroxicam - tungkol sa 2 araw).

Ang pagharang sa enzyme phosphodiesterase IV ay nagdudulot din ng iba pang mga positibong epekto ng nimesulide:

• pang-aapi sa produksyon ng mga libreng radicals ng oxygen,
• pagharang ng metalloproteases (stromelysin (proteoglycanase) at collagenase)
• antihistamine effect.

Ang mga resulta ng maraming mga pag-aaral ay nagpapahiwatig ng mataas na pagiging epektibo at kaligtasan ng nimesulide sa mga pasyente na may osteoarthritis. Sa isang double bulag placebo-kinokontrol na pag-aaral P. Blardi et al (1991) pinag-aralan ang ispiritu ng nimesulide sa 40 mga pasyente na may "osteoarthritis iba't ibang localizations" nimesulide at natagpuan kalamangan sa pagbabawas ng kalubhaan ng sakit sa joints at umaga higpit. Sa isa pang pag-aaral na may katulad na disenyo RL Dreiser et al (1991) na natagpuan ng isang makabuluhang bentahe ng nimesulide kumpara sa placebo sa paggamot ng 60 mga pasyente na may osteoarthritis ng tuhod para sa 2 linggo ayon sa VAS sakit at API Lequesne, ang saklaw ng epekto sa mga pasyente ng grupo , na tumanggap ng gamot, ay hindi lalampas sa grupo ng placebo.

Sa Table. Ang mga resulta ng kinokontrol na mga pag-aaral na naghahambing sa pagiging epektibo at kaligtasan ng nimesulide na may reference NSAIDs ay summarized. Ang tagal ng paggamot sa mga pag-aaral ranged mula sa 3 linggo sa 6 na buwan, nimesulide at reference mga gamot na ibinibigay sa therapeutic dosis, maliban para sa pag-aaral na isinasagawa V. Fossaluzza et al (1989), kung saan ang araw-araw na dosis ng naproxen (500 mg) ay malinaw na hindi sapat.

Celecoxib - ang unang kinatawan ng grupo coxibs - specific inhibitors ng COX-2. Ang bawal na gamot ay nakakatugon sa lahat ng mga pamantayan ng COX-2 tiyak na NSAIDs - inhibits COX-2 sa vitro at sa Vivo, exhibits anti-namumula at analgesic aktibidad sa mga kawani na tao, ang dosis ay kinakailangan upang pagbawalan PG synthesis sa tiyan at may kapansanan sa platelet pagsasama-sama sa Vivo, maraming beses mas mataas therapeutic. Para sa pagsugpo ng Cox-1 ay dapat celecoxib concentration 375 beses na mas mataas kaysa sa isa para sa pagsugpo ng COX-2.

Ang isa sa mga unang malakihang comparative pag-aaral ng ang pagiging epektibo ng celecoxib (Ukraine nakarehistro ang gamot Celebrex, na kung saan ay sama-sama-promote ng kumpanya «Pfizen» at «Pharmacia Corp.») ay isang pag-aaral na isinagawa ng L. Simon et al (1999), kung saan 1149 mga pasyente na may osteoarthritis ay ipinamamahagi sa ilang mga grupo: celecoxib sa 100, 200 at 400 mg 2 beses sa isang araw (240.235 at 218 mga pasyente, ayon sa pagkakabanggit), naproxen 500mg 2 beses sa isang araw (225 pasyente) at placebo (213 pasyente). Ang bisa ng parehong gamot ay mas mataas kaysa sa placebo. Ang dalas nakita ng endoscopy ulcers mucosa ng lagay ng pagtunaw membranes ng placebo group ay 4%, ito ay hindi naiiba mula sa na sa mga pasyente pagtanggap ng celecoxib (100 mg, 2 beses sa isang araw - 6%; 200 mg 2 beses sa isang araw - 4% , sa isang dosis ng 400 mg dalawang beses sa isang araw - 6%, p> 0.05 sa lahat ng mga kaso). Ang dalas ng mga lesyon ng lagay ng pagtunaw sa mga pasyente na itinuturing na may naproxen ay makabuluhang mas mataas - 26% (p <0.001 kumpara sa placebo at ang lahat na dosis ng celecoxib).

Ang CLASS ( ng Ang celecoxib Long-TERM ang Arthritis Kaligtasan Pag-aaral) - isang multicenter (386 mga site) kinokontrol, i-double-bulag, randomized pag-aaral ng tolerability ng celecoxib sa 8059 mga pasyente na may osteoarthritis at rheumatoid sakit sa buto. Ang pag-aaral ng bawal na gamot ay ibinibigay sa isang dosis ng 400 mg ng 2 o 4 na beses sa isang araw, ibig sabihin, sa isang dosis sa 2 o 4 na beses mas mataas kaysa sa pinapayagan ng FDA para sa mga pasyente na may rheumatoid sakit sa buto at osteoarthritis, habang ang reference gamot na ibinibigay sa therapeutic dosis: .. Ibuprofen dosis 800 mg 3 beses sa isang araw at diclofenac sa isang dosis ng 75 mg 2 beses sa isang araw. Higit pa rito, para sa pag-iwas sa talamak cardiovascular mga kaganapan pinapayagan acetylsalicylic acid sa isang dosis ibaba 325 mg / araw. Ang mga natuklasan iminumungkahi na ang mga saklaw ng mga salungat na epekto mula sa itaas na Gastrointestinal tract gamit ang celecoxib sa isang dosis 2-4 beses na mas malaki kaysa sa maximum na nakakagaling, para sa 6 na buwan mas mababa kaysa sa kapag ang paghahambing bawal na gamot (ibuprofen at diclofenac) sa standard therapeutic doses. Ang mga pasyente ay pagkuha ng NSAIDs ay makabuluhang mas malamang kaysa sa celecoxib sa paggamot, obserbahan ang pag-unlad ng nagpapakilala ulser ng itaas na Gastrointestinal tract at komplikasyon nito (pagbutas, stenosis, dumudugo) - sa celecoxib grupo ang kadalasan ng mga salungat na mga kaganapan ay 2.08%, sa grupo ng mga gamot sa paghahambing - 3.54% (p = 0.02). Sa isang mas detalyadong statistical analysis nagsiwalat walang makabuluhang pagkakaiba sa saklaw ng mga komplikasyon ng o ukol sa sikmura at dyudinel ulcers sa pagitan ng mga grupo ng pag-aaral (0.76 at 1.45%, ayon sa pagkakabanggit, p = 0,09). Ayon sa mga may-akda, ito ay nauugnay sa reception bahagi ng mga pasyente (> 20%) acetylsalicylic acid - kasama ang mga pasyente populasyon na saklaw ng mga komplikasyon ng peptiko ulcers sa mga pangkat ng celecoxib at comparator gamot ay ayon sa pagkakabanggit 2.01 at 2.12% (p = 0.92) , ang dalas ng nagpapakilala na ulser at ang kanilang mga komplikasyon - ayon sa pagkakasunud-sunod ng 4.7 at 6% (p = 0.49). Kasabay nito sa mga pasyente na hindi pagkuha ng aspirin natuklasang kahalagahang pang-istatistika pagkakaiba sa pagitan ng mga saklaw ng mga komplikasyon pepticheskihyazv celecoxib grupo (0.44%) at mga NSAID (1.27%, p = 0.04), at ang dalas ng nagpapakilala ulcers at ang kanilang mga komplikasyon (1.4 at 2.91%, ayon sa pagkakabanggit, p = 0.02). Gayunpaman, ang saklaw ng epekto ng cardiovascular system at ang NSAID celecoxib grupo ay ang parehong alintana ang acetylsalicylic acid. Kaya, ayon CLASS-aaral upang celecoxib sa dosis paglampas sa therapeutic isa, nailalarawan sa pamamagitan ng isang mas mababang saklaw ng nagpapakilala ulcer upper gastrointestinal sukat kumpara sa NSAIDs sa standard na dosis. Kakabit therapy ng acetylsalicylic acid sa mababang doses humantong sa isang pagkasira ng celecoxib tolerability sa mga pasyente na may osteoarthritis at rheumatoid sakit sa buto.

Given na celecoxib ay hindi pagbawalan platelet pagsasama Cox-1 at samakatuwid, hindi katulad nonselective NSAIDs walang epekto sa platelet pagsasama-sama, kamakailan nang husto tumatalakay sa mga posibleng pagtaas sa ang dalas ng cardiovascular mga kaganapan, dahil sa hypercoagulation (infarktmiokarda, stroke), na dating inilarawan sa mga pasyente na pagkuha ng isa pang tukoy na inhibitor ng COX-2 - rofecoxib. Gayunman, kapag ang database na pagtatasa, kung saan kasama ang higit sa 13 000 mga pasyente ginagamot sa celecoxib, at ang mga resulta CLASS pag-aaral sa mga pasyente na may OA at RA nagsiwalat walang pagtaas sa ang dalas ng mga komplikasyon.

Ang layunin ng isa pang double-bulag, placebo-kinokontrol, randomized pag-aaral ay upang ihambing ang espiritu at tolerability ng celecoxib sa isang dosis ng 200 mg / araw at diclofenac sa isang dosis ng 150 mg / araw sa 600 mga pasyente na may OA ng tuhod. Ang dynamics ng pangunahing pamantayan ng ispiritu (VASH at WOMAC) laban sa background ng therapy na may celecoxib at diclofenac sa loob ng 6 na linggo ay mas maliwanag kaysa sa grupo ng placebo. Kasabay nito, walang makabuluhang pagkakaiba sa istatistika sa pagitan ng mga tumatanggap ng celebrex at diclofenac. Sa 51% ng mga pasyente na may naobserbahang mga salungat na mga epekto (placebo group - 50%, sa grupo ng celecoxib - 50% sa grupo ng diclofenac - sa 54% ng mga kaso).

Ang anyo ng paligid edema, utot, at sakit sa laman ay mas madalas sa mga pangkat ng celecoxib at diclofenac kaysa sa placebo group: Iba pang mga epekto naganap na may pantay na kadalasan sa mga pasyente ginagamot sa celecoxib at placebo. Sa mga pasyente na itinuturing na may diclofenac, mas madalas kaysa sa celecoxib grupo at placebo ay naitala epekto ng sistema ng pagtunaw (25, 19 at 18%, ayon sa pagkakabanggit), kasama ng mga ito - hindi pagkatunaw ng pagkain, pagtatae, sakit ng tiyan, pagduduwal, at paninigas ng dumi. Bilang karagdagan, ang pangkat ng mga diclofenac, kahalagahang pang-istatistika pagtaas sa atay enzymes, suwero creatinine at nabawasan pula ng dugo konsentrasyon kumpara sa placebo. Sa grupo ng celecoxib, walang ganitong mga phenomena ang nakilala. Maaari itong Forrester na ang pagiging epektibo ng celecoxib 200 mg / araw sa pagbabawas ng mga sintomas ng osteoarthritis ng kasukasuan ng tuhod ay katumbas na ng diclofenac sa isang dosis ng 150 mg / araw, ngunit sa huli ay superior sa celecoxib kaligtasan at tolerability.

Mga resulta ng kamakailang mga pag-aaral ipahiwatig ang paglahok ng COX-2 sa normal na pag-unlad sa bato sa panahon embryogenesis at pagpapanatili electrolyte balanse, ay nangangailangan ng mas malalim na pag-aaral ng Nephrology at cardiovascular epekto ng celecoxib. Higit pa rito, ang data pagbabawas ng mga iba pang tiyak na COX-2 inhibitor rofecoxib antihypertensive epekto ng angiotensin-convert enzyme (ACE) at dosis-umaasa pagtaas sa presyon ng dugo at pag-unlad ng paligid edema. Ito ay samakatuwid ay lalo na mahusay na interes ay ang data A. Whelton et al (2000), na pinag-aralan ang mga resulta ng 50 klinikal na pagsubok na kinasasangkutan ng higit sa 13,000 mga pasyente, tungkol sa 5,000 ng kanino natanggap celecoxib hindi bababa sa 2 taon.

Ang pinaka-karaniwang side effect ay paligid edema (2.1%), Alta-presyon (sa 0.8%), ngunit ang kanilang pag-unlad ay hindi depende sa dosis at tagal ng paggamot. Sa pangkalahatan, ang dalas ng paligid edema sa mga pasyente na tumatanggap ng celecoxib ay hindi naiiba mula sa na sa mga pasyente na ginagamot ng placebo at mas mababa kaysa sa mga nonselective NSAID. Pag-unlad ng edema ay hindi humahantong sa isang pagtaas sa timbang ng katawan o pagtaas sa presyon ng dugo sa buong grupo, at sa mga pasyente na may mga kadahilanan ng panganib para sa mga komplikasyon ng pasyente, halimbawa sa mga pasyente na itinuturing na may diuretiko therapy. Walang negatibong mga pakikipag-ugnayan sa droga ng celecoxib na may beta-adrenergic blockers, blockers ng kaltsyum channel, inhibitor ACE at diuretics. Ang lahat ng mga data Matindi iminumungkahi na celecoxib hindi lamang ay may isang kanais-nais ang profile sa kaligtasan na may paggalang sa ng pagtunaw lagay, ngunit din na rin disimulado sa pamamagitan ng mga pasyente na may isang mataas na panganib ng NSAID-sapilitan bato pinsala at sakit ng cardiovascular system. Kaya, ang pag-unlad nephrological at cardiovascular epekto ay hindi partikular na klase ay nangangahulugan na ang ari-arian ng Cox-2 inhibitors at, marahil dahil sa ang katangi-tanging ugali na rofecoxib o metabolites nito.

Preliminary pag-aaral ay nagpakita pharmacoeconomic pakinabang celecoxib kung ihahambing sa di-pumipili NSAIDs sa panganib mga pasyente ng malubhang NSAID-sapilitan komplikasyon sa gastrointestinal sukat batay sa pag-iwas sa kanilang mga gastos (paggamit ng misoprostol o omeprazole). Halimbawa, sa mga pasyente na may RA na walang panganib na bumuo ng NSAID-gastropathy, ang pagkakasakit ng mga komplikasyon na ito ay 0.4%. Sa pag-aakala na ang celecoxib ay binabawasan ang saklaw ng komplikasyon na ito ng 50%, isang komplikasyon ang maiiwasan sa 1 lamang sa bawat 500 na pasyente. Kasabay nito, sa mga matatandang pasyente na may 5% na panganib ng mga komplikasyon ng NSAID na sapilitan, ang paggamot sa celecoxib ay maaaring pigilan ang kanilang pag-unlad sa 1 sa 40 mga pasyente. Nagsilbi ito bilang batayan para sa pagsasama ng mga inhibitor ng COX-2 (at lalo na sa celecoxib) sa pamantayan ng therapy ng OA sa Estados Unidos (ACR, 2000).

Ang layunin ng aming pag-aaral ay i-optimize ang kalidad ng paggamot batay sa pagsasama sa drug treatment complex ng OA-COX-2 inhibitor celecoxib at pag-aralan ang epekto nito sa kalidad ng buhay ng mga pasyente.

15 mga pasyente na may OA na may edad na 49-65 taon ay napagmasdan, ang average duration ng sakit ay 5.0 + 2.3 na taon. Ang isang kinakailangang pamantayan para sa pagsasama sa pag-aaral ay ang pagkakaroon ng mga kasukasuan ng tuhod. Sa 10 mga pasyente na may OA, II radiographic yugto ay diagnosed, sa 5 pasyente - III. Ang panahon ng paghuhugas para sa mga NSAID ay hindi bababa sa 7 araw bago magsimula ang pag-aaral. Ang mga pasyente na may OA ay nakatanggap ng celecoxib sa isang dosis na 200 mg / araw sa loob ng 3 buwan.

Upang matukoy ang pagiging epektibo ng therapy sa mga pasyente na may osteoarthritis ay sinusuri Lequesne index, sakit VAS, ang tagumpay ng paggamot ayon sa ang mga pasyente at ang doktor. Ang lahat ng mga pasyente na may osteoarthritis bago at pagkatapos ng isang kurso ng therapy ginanap ultrasonography tuhod joints sa unit SONOLINE Omnia (Siemens) line sensor 7,5L70 (frequency 7.5 MHz) «ortho» mode sa pahaba at pahalang eroplano. Sa panahon ultrasonography ginanap layered pagtatasa ng magkasanib na kapsula at ang synovial lamad at synovial fluid ng hyaline kartilago, epiphyseal buto at periarticular tisiyu.

Ang kalidad ng buhay ay tinasa gamit ang SF-36 questionnaire.

Sa mga pasyente na may OA sa background ng therapy na may celecoxib, ang kalubhaan ng sakit ng VAS ay bumaba ng 54%, ang Leken index ng 51%. Sinusuri ng mga pasyente ang pagiging epektibo ng paggamot sa celecoxib bilang napakagaling at mahusay (9 at 6 na tao ayon sa pagkakabanggit).

Ayon sa pag-aaral ng SF-36 na mga antas, ang epekto ng sakit sa emosyonal na kalagayan, pisikal na mga pag-andar at mental na kalusugan ng mga pasyente ay hindi masyadong makabuluhan. Ang isang malaking bilang ng mga positibong tugon sa paggamot ay nabanggit.

Ang pagpapaubaya ng paggamot ay masuri at mabuti sa pamamagitan ng parehong doktor at mga pasyente. Ang pagduduwal ay naobserbahan sa 1 pasyente, 2 - sakit sa rehiyon ng epigastric at kanang itaas na kuwadrante, sa 1 - pagbawas ng visual acuity (walang mga layunin na pagbabago sa pagsusuri ng ophthalmologist).

Ang lahat ng mga epekto ay nawala sa kanilang sarili at hindi nangangailangan ng pagkansela o pagbabawas ng dosis ng gamot.

Sa 85% ng mga pasyente na may osteoarthritis sa ipinanukalang mga pamamaraan ay ganap na pinagana upang ihinto therapy sakit at synovitis nabanggit mas maaga (ayon sa klinikal na pagsusuri, ultrasound) ay hindi napansin sa alinman sa mga pasyente.

Sa ilalim ng impluwensya ng komplikadong therapy, ang karamihan ng kalidad ng mga tagapagpahiwatig ng buhay at lalo na pang-araw-araw na aktibidad at emosyonal na estado ay makabuluhang napabuti sa mga pasyente.

Ang isa pang kinatawan ng grupong coxib ay rofecoxib. Ang pagiging epektibo ng rofecoxib sa mga pasyente na may osteoarthritis (sa isang dosis ng 12.5 mg / araw at 25 mg / araw), rheumatoid sakit sa buto (25 mg / araw) at syndrome sakit sa mas mababang likod (25 mg / araw) ay na-install ng isang serye ng mga klinikal na pag-aaral. Ayon sa double-bulag placebo-kinokontrol na randomized comparative pag-aaral ng paglalapat ng celecoxib sa 200 mg / araw (63 mga pasyente na may osteoarthritis ng tuhod) at rofecoxib 25 mg / araw (59 mga pasyente na may osteoarthritis ng tuhod), pagkatapos ng 6 na linggo ng paggamot, walang kahalagahang pang-istatistika pagkakaiba sa positibong dynamics ng mga pangunahing pamantayan ng pagganap sa mga pasyente pagtanggap ng celecoxib at rofecoxib ang natagpuan (p> 0.55), habang ang mga pagbabago sa mga indeks ay makabuluhang mas mataas kaysa sa placebo group (p <0.05). Ang kabuuang bilang ng mga salungat na mga kaganapan sa mga grupo celecoxib at rofecoxib ay pareho, ngunit sa unang higit na mas mababa na minarkahan side effect mula sa digestive tract, na nagpapahiwatig ng isang mas mahusay tolerability bilang kung ihahambing sa celecoxib rofecoxib sa sinisiyasat na dosis.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]