Pagbuo ng apdo

Ang atay ay naglalabas ng humigit-kumulang 500-600 ml ng apdo bawat araw. Ang bile ay isoosmotic sa plasma at pangunahing binubuo ng tubig, electrolytes, bile salts, phospholipids (pangunahing lecithin), cholesterol, bilirubin, at iba pang endogenous o exogenous na mga bahagi gaya ng mga protina na kumokontrol sa gastrointestinal function, mga gamot, o mga metabolite ng mga ito. Ang Bilirubin ay isang produkto ng pagkasira ng mga bahagi ng heme sa panahon ng pagkasira ng hemoglobin. Ang pagbuo ng mga bile salt, na kilala rin bilang mga acid ng apdo, ay nagiging sanhi ng pagtatago ng iba pang mga nasasakupan ng apdo, partikular na ang sodium at tubig. Ang mga function ng bile salts ay kinabibilangan ng excretion ng mga potensyal na nakakalason na substance (hal., bilirubin, drug metabolites), ang solubilization ng fats at fat-soluble vitamins sa bituka upang mapadali ang kanilang absorption, at ang activation ng osmotic cleansing ng bituka.

Ang synthesis at pagtatago ng apdo ay nangangailangan ng mga mekanismo ng aktibong transportasyon, pati na rin ang mga proseso tulad ng endocytosis at passive diffusion. Ang apdo ay nabuo sa canaliculi sa pagitan ng mga katabing hepatocytes. Ang pagtatago ng mga acid ng apdo sa canaliculi ay ang hakbang na naglilimita sa rate sa pagbuo ng apdo. Ang pagtatago at pagsipsip ay nangyayari rin sa mga duct ng apdo.

Sa atay, ang apdo mula sa intrahepatic collecting system ay pumapasok sa proximal, o karaniwang, hepatic duct. Humigit-kumulang 50% ng apdo na itinago sa labas ng mga pagkain mula sa karaniwang hepatic duct ay pumapasok sa gallbladder sa pamamagitan ng cystic duct; ang natitirang 50% ay direktang napupunta sa karaniwang bile duct, na nabuo sa pamamagitan ng pagsasama ng karaniwang hepatic at cystic ducts. Sa labas ng mga pagkain, ang isang maliit na bahagi ng apdo ay direktang nagmumula sa atay. Ang gallbladder ay sumisipsip ng hanggang 90% ng tubig mula sa apdo, tumutok at nag-iimbak nito.

Ang apdo ay dumadaloy mula sa gallbladder papunta sa karaniwang duct ng apdo. Ang karaniwang bile duct ay sumasali sa pancreatic duct upang mabuo ang ampulla ng Vater, na bumubukas sa duodenum. Bago sumali sa pancreatic duct, ang karaniwang bile duct ay lumiliit sa diameter hanggang <0.6 cm. Ang sphincter ng Oddi ay pumapalibot sa parehong pancreatic at karaniwang mga duct ng apdo; bilang karagdagan, ang bawat duct ay may sariling spinkter. Ang apdo ay hindi karaniwang dumadaloy nang pabalik-balik sa pancreatic duct. Ang mga sphincter na ito ay lubos na sensitibo sa cholecystokinin at iba pang mga gut hormones (hal., gastrin-activating peptide) at sa mga pagbabago sa cholinergic tone (hal., dahil sa mga anticholinergic agent).

Sa panahon ng karaniwang pagkain, ang gallbladder ay nagsisimula sa pagkontrata at ang bile duct sphincters ay nakakarelaks sa ilalim ng impluwensya ng mga secreted intestinal hormones at cholinergic stimulation, na nagtataguyod ng paggalaw ng humigit-kumulang 75% ng mga nilalaman ng gallbladder sa duodenum. Sa kabaligtaran, sa panahon ng pag-aayuno, ang tono ng sphincter ay tumataas, na nagtataguyod ng pagpuno ng gallbladder. Ang mga asin ng apdo ay mahinang hinihigop ng passive diffusion sa proximal na maliit na bituka; karamihan sa mga acid ng apdo ay umaabot sa distal na ileum, kung saan ang 90% ay aktibong hinihigop sa portal venous bed. Sa sandaling bumalik sa atay, ang mga acid ng apdo ay epektibong kinukuha at mabilis na nababago (halimbawa, ang mga libreng acid ay nakatali) at tinatago pabalik sa apdo. Ang mga bile salt ay umiikot sa enterohepatic circuit 10-12 beses bawat araw.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Anatomy ng mga duct ng apdo

Ang mga bile salts, conjugated bilirubin, cholesterol, phospholipids, proteins, electrolytes, at tubig ay inilalabas ng mga hepatocytes sa bile canaliculi. Ang apdo secretion apparatus ay kinabibilangan ng canalicular membrane transport proteins, intracellular organelles, atcytoskeletal structures. Ang mga mahigpit na junction sa pagitan ng mga hepatocytes ay naghihiwalay sa lumen ng canaliculi mula sa hepatic circulatory system.

Ang canalicular membrane ay naglalaman ng mga transport protein para sa mga acid ng apdo, bilirubin, cation at anion. Ang microvilli ay nagdaragdag ng lugar nito. Ang mga organelles ay kinakatawan ng Golgi apparatus at lysosomes. Ang mga vesicle ay ginagamit upang mag-transport ng mga protina (halimbawa, IgA) mula sa sinusoidal patungo sa canalicular membrane, at upang maghatid ng mga transport protein na na-synthesize sa cell para sa cholesterol, phospholipids at, posibleng, bile acids mula sa microsomes patungo sa canalicular membrane.

Ang cytoplasm ng hepatocyte sa paligid ng mga tubules ay naglalaman ng mga istruktura ng cytoskeletal: microtubule, microfilament at intermediate filament.

Ang mga microtubule ay nabuo sa pamamagitan ng polymerization ng tubulin at bumubuo ng isang network sa loob ng cell, lalo na malapit sa basolateral membrane at Golgi apparatus, na nakikilahok sa receptor-mediated vesicular transport, pagtatago ng mga lipid, at sa ilalim ng ilang mga kundisyon, mga acid ng apdo. Ang pagbuo ng microtubule ay pinipigilan ng colchicine.

Ang pagbuo ng mga microfilament ay nagsasangkot ng pakikipag-ugnayan ng polymerized (F) at libreng (G) actins. Ang mga microfilament, na puro sa paligid ng canalicular membrane, ay tumutukoy sa contractility at motility ng mga kanal. Phalloidin, na nagpapahusay ng actin polymerization, at cytochalasin B, na nagpapahina nito, pinipigilan ang motility ng kanal at nagiging sanhi ng cholestasis.

Ang mga intermediate na filament ay binubuo ng cytokeratin at bumubuo ng isang network sa pagitan ng mga lamad ng plasma, nucleus, intracellular organelles, at iba pang mga istruktura ng cytoskeletal. Ang pagkalagot ng mga intermediate filament ay humahantong sa pagkagambala sa mga proseso ng transportasyon ng intracellular at pagkawasak ng lumen ng mga tubules.

Ang tubig at electrolytes ay nakakaapekto sa komposisyon ng pantubo na pagtatago sa pamamagitan ng pagtagos sa masikip na mga junction sa pagitan ng mga hepatocytes dahil sa osmotic gradient sa pagitan ng lumen ng mga tubule at ng mga puwang ng Disse (paracellular flow). Ang integridad ng masikip na mga junction ay nakasalalay sa pagkakaroon ng ZO-1 na protina na may molekular na timbang na 225 kDa sa panloob na ibabaw ng lamad ng plasma. Ang pagkalagot ng masikip na mga junction ay sinamahan ng pagpasok ng mga natunaw na malalaking molekula sa mga tubules, na humahantong sa pagkawala ng osmotic gradient at pagbuo ng cholestasis. Maaaring maobserbahan ang regurgitation ng tubular bile sa sinusoids.

Ang bile canaliculi ay walang laman sa ductules, kung minsan ay tinatawag na cholangiole o Hering's canals. Ang mga ductule ay pangunahing matatagpuan sa mga portal zone at walang laman sa interlobular bile ducts, na siyang una sa mga bile duct na sinamahan ng mga sanga ng hepatic artery at portal vein at matatagpuan sa portal triads. Ang mga interlobular duct ay nagsasama upang bumuo ng mga septal duct hanggang sa mabuo ang dalawang pangunahing hepatic duct, na umuusbong mula sa kanan at kaliwang lobe sa rehiyon ng porta hepatis.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Ang pagtatago ng apdo

Ang pagbuo ng apdo ay nangyayari sa pakikilahok ng isang bilang ng mga proseso ng transportasyon na umaasa sa enerhiya. Ang pagtatago nito ay medyo independiyente sa presyon ng perfusion. Ang kabuuang daloy ng apdo sa mga tao ay humigit-kumulang 600 ml/araw. Ang mga hepatocytes ay nagbibigay ng pagtatago ng dalawang bahagi ng apdo: umaasa sa mga acid ng apdo ("225 ml/araw") at independiyente sa mga ito ("225 ml/araw"). Ang natitirang 150 ml/araw ay tinatago ng mga selula ng bile duct.

Ang pagtatago ng mga asin ng apdo ay ang pinakamahalagang salik sa pagbuo ng apdo (ang bahaging nakadepende sa mga acid ng apdo). Ang tubig ay sumusunod sa osmotically active na mga apdo na asin. Ang mga pagbabago sa aktibidad ng osmotic ay maaaring umayos sa pagpasok ng tubig sa apdo. Mayroong malinaw na ugnayan sa pagitan ng pagtatago ng mga asin ng apdo at ang daloy ng apdo.

Ang pagkakaroon ng isang bahagi ng apdo na independiyente sa mga acid ng apdo ay ipinakita sa pamamagitan ng posibilidad na makagawa ng apdo na walang mga asin ng apdo. Kaya, ang isang pagpapatuloy ng daloy ng apdo ay posible sa kabila ng kawalan ng paglabas ng mga asin ng apdo; ang pagtatago ng tubig ay dahil sa iba pang mga osmotically active na solute tulad ng glutathione at bicarbonates.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Mga mekanismo ng cellular ng pagtatago ng apdo

Ang hepatocyte ay isang polar secretory epithelial cell na may basolateral (sinusoidal at lateral) at apical (tubular) na lamad.

Ang pagbuo ng apdo ay nagsasangkot ng pagkuha ng mga acid ng apdo at iba pang mga organic at inorganic na ion, ang kanilang transportasyon sa pamamagitan ng basolateral (sinusoidal) lamad, cytoplasm at canalicular membrane. Ang prosesong ito ay sinamahan ng osmotic filtration ng tubig na nakapaloob sa hepatocyte at paracellular space. Ang pagkakakilanlan at pagkilala sa mga protina ng transportasyon ng sinusoidal at canalicular membrane ay kumplikado. Ang pag-aaral ng secretory apparatus ng canaliculi ay partikular na mahirap, ngunit sa ngayon ang isang paraan para sa pagkuha ng double hepatocytes sa isang panandaliang kultura ay binuo at napatunayang maaasahan sa maraming pag-aaral. Ang pag-clone ng mga protina ng transportasyon ay nagpapahintulot sa amin na makilala ang pag-andar ng bawat isa sa kanila nang hiwalay.

Ang proseso ng pagbuo ng apdo ay nakasalalay sa pagkakaroon ng ilang mga protina ng carrier sa basolateral at canalicular membranes. Ang puwersang nagtutulak para sa pagtatago ay ang Na ⁺, K ⁺ - ATPase ng basolateral membrane, na nagbibigay ng chemical gradient at potensyal na pagkakaiba sa pagitan ng hepatocyte at ng nakapalibot na espasyo. Ang Na ⁺, K ⁺ - ATPase ay nagpapalitan ng tatlong intracellular sodium ions para sa dalawang extracellular potassium ions, na nagpapanatili ng gradient ng konsentrasyon ng sodium (mataas sa labas, mababa sa loob) at potassium (mababa sa labas, mataas sa loob). Bilang resulta, ang mga nilalaman ng cell ay may negatibong singil (–35 mV) kumpara sa extracellular space, na nagpapadali sa pag-uptake ng mga positibong sisingilin na mga ion at ang paglabas ng mga negatibong sisingilin na mga ion. Ang Na ⁺, K ⁺ -ATPase ay hindi matatagpuan sa canalicular membrane. Ang pagkalikido ng lamad ay maaaring makaapekto sa aktibidad ng enzyme.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Kunin sa ibabaw ng sinusoidal membrane

Ang basolateral (sinusoidal) na lamad ay may maramihang mga sistema ng transportasyon para sa pagkuha ng mga organikong anion, na may magkakapatong na mga detalye ng substrate. Ang mga protina ng transportasyon ay nailalarawan dati mula sa mga pag-aaral ng selula ng hayop. Ang kamakailang pag-clone ng mga protina ng transportasyon ng tao ay nagbigay ng mas mahusay na pag-unawa sa kanilang pag-andar. Ang organikong anion transporting protein (OATP) ay sodium-independent at nagdadala ng ilang molekula, kabilang ang mga acid ng apdo, bromsulfalein, at malamang na bilirubin. Ang iba pang mga transporter ay naisip din na nagdadala ng bilirubin sa hepatocyte. Ang mga acid ng apdo na pinagsama sa taurine (o glycine) ay dinadala ng sodium/bile acid na cotransporting protein (NTCP).

^{Ang protina na nagpapalitan ng Na +} /H ⁺ at nagre-regulate ng pH sa loob ng cell ay nakikilahok sa paglipat ng mga ion sa basolateral membrane. Ang function na ito ay ginagawa din ng cotransport protein para sa Na ⁺ /HCO ₃^–. Ang pagkuha ng sulfates, non-esterified fatty acids, at organic cations ay nangyayari rin sa ibabaw ng basolateral membrane.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Intracellular na transportasyon

Ang transportasyon ng mga acid ng apdo sa hepatocyte ay isinasagawa ng mga cytosolic protein, kung saan ang pangunahing papel ay kabilang sa 3a-hydroxysteroid dehydrogenase. Ang hindi gaanong kahalagahan ay ang glutathione-S-transferase at mga protina na nagbubuklod sa mga fatty acid. Ang endoplasmic reticulum at ang Golgi apparatus ay nakikilahok sa transportasyon ng mga acid ng apdo. Ang Vesicular transport ay tila naisaaktibo lamang sa isang makabuluhang pag-agos ng mga acid ng apdo sa cell (sa mga konsentrasyon na lumalampas sa mga physiological).

Ang transportasyon ng mga fluid-phase na protina at ligand tulad ng IgA at low-density na lipoprotein ay ginagawa ng vesicular transcytosis. Ang oras ng paglipat mula sa basolateral hanggang sa canalicular membrane ay mga 10 min. Ang mekanismong ito ay responsable para sa isang maliit na bahagi lamang ng kabuuang daloy ng apdo at depende sa estado ng mga microtubule.

Tubular na pagtatago

Ang canalicular membrane ay isang dalubhasang rehiyon ng hepatocyte plasma membrane na naglalaman ng mga transport protein (karamihan ay umaasa sa ATP) na responsable para sa transportasyon ng mga molekula sa apdo laban sa gradient ng konsentrasyon. Ang canalicular membrane ay naglalaman din ng mga enzyme tulad ng alkaline phosphatase at GGT. Ang mga glucuronides at glutathione-S-conjugates (eg bilirubin diglucuronide) ay dinadala ng canalicular multispecific organic anion transporter (cMOAT), at ang mga acid ng bile ay dinadala ng canalicular bile acid transporter (cBAT), na ang function ay bahagyang kinokontrol ng negatibong potensyal na intracellular. Ang daloy ng apdo, na independiyente sa mga acid ng apdo, ay maliwanag na tinutukoy ng transportasyon ng glutathione at gayundin ng pantubo na pagtatago ng bikarbonate, posibleng kasama ng Cl ^– /HCO ₃^– exchange protein.

Dalawang enzyme ng pamilyang P-glycoprotein ang may mahalagang papel sa pagdadala ng mga sangkap sa canalicular membrane; ang parehong mga enzyme ay umaasa sa ATP. Ang multidrug resistance protein 1 (MDR1) ay nagdadala ng mga organic na kasyon at nag-aalis din ng mga cytostatic na gamot mula sa mga selula ng kanser, na nagiging sanhi ng kanilang resistensya sa chemotherapy (kaya ang pangalan ng protina). Ang endogenous substrate ng MDR1 ay hindi kilala. Ang MDR3 ay nagdadala ng mga phospholipid at kumikilos bilang isang flippase para sa phosphatidylcholine. Ang pag-andar ng MDR3 at ang kahalagahan nito para sa pagtatago ng mga phospholipid sa apdo ay nilinaw sa mga eksperimento sa mga daga na kulang sa mdr2-P-glycoprotein (isang analogue ng MDR3 ng tao). Sa kawalan ng mga phospholipid sa apdo, ang mga acid ng apdo ay nagdudulot ng pinsala sa biliary epithelium, ductulitis, at periductular fibrosis.

Ang tubig at mga inorganic na ion (lalo na ang sodium) ay inilalabas sa mga capillary ng apdo kasama ang isang osmotic gradient sa pamamagitan ng diffusion sa pamamagitan ng negatibong sisingilin na semipermeable tight junctions.

Ang pagtatago ng apdo ay kinokontrol ng maraming hormone at pangalawang mensahero, kabilang ang cAMP at protina kinase C. Ang pagtaas ng intracellular calcium concentrations ay pumipigil sa pagtatago ng apdo. Ang pagdaan ng apdo sa canaliculi ay nangyayari dahil sa microfilaments, na nagbibigay ng motility at contractions ng canaliculi.

Ductular secretion

Ang mga epithelial cells ng distal ducts ay gumagawa ng bicarbonate-rich secretion na nagbabago sa komposisyon ng canalicular bile (ang tinatawag na ductular flow). Sa panahon ng pagtatago, ang cAMP at ilang mga protina sa transportasyon ng lamad ay ginawa, kabilang ang Cl–/HCO3–exchange protein ^at ang _cystic^fibrosis transmembrane conductance regulator, isang lamad na channel para sa Cl– ^{na kinokontrol} ng cAMP. Ang ductular secretion ay pinasigla ng secretin.

Ipinapalagay na ang ursodeoxycholic acid ay aktibong hinihigop ng mga ductular cells, ipinagpapalit para sa mga bikarbonate, na-recirculated sa atay at pagkatapos ay muling inilabas sa apdo ("cholehepatic shunt"). Maaaring ipaliwanag nito ang choleretic effect ng ursodeoxycholic acid, na sinamahan ng mataas na biliary secretion ng bicarbonates sa experimental cirrhosis.

Ang presyon sa mga duct ng apdo, kung saan nangyayari ang pagtatago ng apdo, ay karaniwang 15-25 cm H2O. Ang pagtaas ng presyon sa 35 cm H2O ay humahantong sa pagsugpo sa pagtatago ng apdo at pag-unlad ng jaundice. Ang pagtatago ng bilirubin at mga acid ng apdo ay maaaring ganap na huminto, at ang apdo ay nagiging walang kulay (puting apdo) at kahawig ng isang mauhog na likido.

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ]