Pagkagambala sa mekanismo ng pagkilos ng mga hormone

Ang mga pagbabago sa mga reaksyon ng tissue sa isang partikular na hormone ay maaaring nauugnay sa paggawa ng isang abnormal na molekula ng hormonal, isang kakulangan ng mga receptor o enzyme na tumutugon sa hormonal stimulation. Ang mga klinikal na anyo ng mga sakit na endocrine ay natukoy kung saan ang mga pagbabago sa mga pakikipag-ugnayan ng hormone-receptor ang sanhi ng patolohiya (lipoatrophic diabetes, ilang mga anyo ng insulin resistance, testicular feminization, neurogenic diabetes insipidus).

Ang mga karaniwang tampok ng pagkilos ng anumang mga hormone ay isang cascade amplification ng epekto sa target na cell; regulasyon ng bilis ng dati nang mga reaksyon, sa halip na pagsisimula ng mga bago; medyo pangmatagalan (mula sa isang minuto hanggang isang araw) pagpapanatili ng epekto ng regulasyon ng nerbiyos (mabilis - mula sa isang millisecond hanggang isang segundo).

Para sa lahat ng mga hormone, ang unang yugto ng pagkilos ay nagbubuklod sa isang tiyak na cellular receptor, na nagpapasimula ng isang kaskad ng mga reaksyon na humahantong sa mga pagbabago sa dami o aktibidad ng isang bilang ng mga enzyme, na bumubuo ng physiological na tugon ng cell. Ang lahat ng mga receptor ng hormone ay mga protina na hindi nagbubuklod sa mga hormone. Dahil ang anumang pagtatangka na ipakita ang problemang ito sa anumang detalye ay nangangailangan ng masusing saklaw ng mga pangunahing isyu ng biochemistry at molecular biology, isang maikling buod lamang ng mga nauugnay na isyu ang ibibigay dito.

Una sa lahat, dapat tandaan na ang mga hormone ay may kakayahang maimpluwensyahan ang pag-andar ng mga indibidwal na grupo ng mga selula (mga tissue at organo) hindi lamang sa pamamagitan ng isang espesyal na epekto sa aktibidad ng cellular, kundi pati na rin sa isang mas pangkalahatang paraan, na nagpapasigla sa pagtaas ng bilang ng mga cell (na madalas na tinatawag na trophic effect), pati na rin ang pagbabago ng daloy ng dugo sa pamamagitan ng organ (adrenocorticotropic para sa halimbawa ng aktibidad ng cellular, hindi lamang lihim na aktibidad ng cortex at adrenal cortex - ACTH, adrenal corticosteroids). mga selula, ngunit pinapataas din ang daloy ng dugo sa mga glandula na gumagawa ng steroid).

Sa antas ng isang indibidwal na cell, karaniwang kinokontrol ng mga hormone ang isa o higit pang mga hakbang na naglilimita sa rate sa mga reaksyon ng cellular metabolic. Halos palaging, ang naturang kontrol ay nagsasangkot ng pagtaas ng synthesis o pag-activate ng mga partikular na enzyme ng protina. Ang tiyak na mekanismo ng impluwensyang ito ay nakasalalay sa kemikal na katangian ng hormone.

Ang mga hydrophilic hormones (peptide o amine) ay pinaniniwalaang hindi tumagos sa selula. Ang kanilang pakikipag-ugnay ay limitado sa mga receptor na matatagpuan sa panlabas na ibabaw ng lamad ng cell. Kahit na ang nakakumbinsi na katibayan ng "internalization" ng peptide hormones (sa partikular, insulin) ay nakuha sa mga nakaraang taon, ang koneksyon ng prosesong ito sa induction ng hormonal effect ay nananatiling hindi maliwanag. Ang pagbubuklod ng hormone sa receptor ay nagpapasimula ng isang serye ng mga proseso ng intramembrane na humahantong sa cleavage ng aktibong catalytic unit mula sa enzyme adenylate cyclase na matatagpuan sa panloob na ibabaw ng cell membrane. Sa pagkakaroon ng mga magnesium ions, ang aktibong enzyme ay nagpapalit ng adenosine triphosphate (ATP) sa cyclic adenosine monophosphate (cAMP). Ang huli ay nag-a-activate ng isa o higit pang cAMP-dependent protein kinases na naroroon sa cell cytosol, na nagtataguyod ng phosphorylation ng isang bilang ng mga enzyme, na nagiging sanhi ng kanilang pag-activate o (minsan) hindi aktibo, at maaari ring baguhin ang configuration at mga katangian ng iba pang mga partikular na protina (halimbawa, structural at membrane proteins), bilang isang resulta kung saan ang synthesis ng protina sa antas ng ribosome, atbp. Ang hormone ay ipinahayag. Ang pangunahing papel sa kaskad na ito ng mga reaksyon ay nilalaro ng cAMP, ang antas ng kung saan sa cell ay tumutukoy sa intensity ng pagbuo ng epekto. Ang enzyme na sumisira sa intracellular cAMP, ibig sabihin, ginagawa itong hindi aktibong tambalan (5'-AMP), ay phosphodiesterase. Ang pamamaraan sa itaas ay ang kakanyahan ng tinatawag na konsepto ng pangalawang mensahero, na unang iminungkahi noong 1961 ni EV Sutherland et al. batay sa pagsusuri ng epekto ng mga hormone sa pagkasira ng glycogen sa mga selula ng atay. Ang unang mensahero ay itinuturing na ang hormone mismo, papalapit sa cell mula sa labas. Ang mga epekto ng ilang mga compound ay maaari ding nauugnay sa pagbaba sa antas ng cAMP sa cell (sa pamamagitan ng pagsugpo sa aktibidad ng adenylate cyclase o pagtaas ng aktibidad ng phosphodiesterase). Dapat itong bigyang-diin na ang cAMP ay hindi lamang ang pangalawang mensahero na kilala hanggang ngayon. Ang papel na ito ay maaari ding gampanan ng iba pang cyclic nucleotides, tulad ng cyclic guanosine monophosphate (cGMP), calcium ions, metabolites ng phosphatidylinositol, at posibleng mga prostaglandin na nabuo bilang resulta ng pagkilos ng hormone sa phospholipids ng cell membrane. Sa anumang kaso, ang pinakamahalagang mekanismo ng pagkilos ng mga pangalawang mensahero ay ang phosphorylation ng mga intracellular na protina.

Ang isa pang mekanismo ay postulated para sa pagkilos ng lipophilic hormones (steroid at thyroid), ang mga receptor na kung saan ay naisalokal hindi sa ibabaw ng cell, ngunit sa loob ng mga cell. Kahit na ang tanong ng mga paraan ng pagtagos ng mga hormone na ito sa cell ay kasalukuyang nananatiling debatable, ang klasikal na pamamaraan ay batay sa kanilang libreng pagtagos bilang lipophilic compound. Gayunpaman, sa sandaling nasa cell, ang mga steroid at thyroid hormone ay umaabot sa object ng kanilang aksyon - ang cell nucleus - sa iba't ibang paraan. Ang dating ay nakikipag-ugnayan sa mga cytosolic na protina (receptor), at ang nagresultang kumplikado - steroid-receptor - ay isinasalin sa nucleus, kung saan ito ay baligtaran na nagbubuklod sa DNA, na kumikilos bilang isang gene activator at nagbabago ng mga proseso ng transkripsyon. Bilang resulta, lumilitaw ang tiyak na mRNA, na nag-iiwan sa nucleus at nagiging sanhi ng synthesis ng mga partikular na protina at enzyme sa ribosome (pagsasalin). Ang mga thyroid hormone na pumapasok sa cell ay kumikilos nang iba, direktang nagbubuklod sa chromatin ng cell nucleus, samantalang ang cytosolic binding ay hindi lamang nagsusulong, ngunit hinahadlangan pa ang nuklear na pakikipag-ugnayan ng mga hormone na ito. Sa mga nagdaang taon, lumitaw ang data sa pangunahing pagkakapareho ng mga mekanismo ng pagkilos ng cellular ng mga steroid at thyroid hormone at ang inilarawan na mga pagkakaiba sa pagitan ng mga ito ay maaaring nauugnay sa mga pagkakamali sa pamamaraan ng pananaliksik.

Ang partikular na atensyon ay binabayaran din sa posibleng papel ng isang tiyak na calcium-binding protein (calmodulin) sa modulate cellular metabolism pagkatapos ng exposure sa hormones. Ang konsentrasyon ng mga calcium ions sa cell ay kumokontrol sa maraming cellular function, kabilang ang metabolismo ng mga cyclic nucleotides mismo, ang mobility ng cell at ang mga indibidwal na organelles nito, endo- at exocytosis, axonal flow, at ang pagpapalabas ng mga neurotransmitters. Ang pagkakaroon ng calmodulin sa cytoplasm ng halos lahat ng mga cell ay nagmumungkahi ng makabuluhang papel nito sa pag-regulate ng maraming aktibidad ng cellular. Ang mga available na data ay nagpapahiwatig na ang calmodulin ay maaaring kumilos bilang isang calcium ion receptor, ibig sabihin, ang huli ay nakakakuha ng physiological activity pagkatapos lamang mag-binding sa calmodulin (o mga katulad na protina).

Ang paglaban sa isang hormone ay nakasalalay sa estado ng kumplikadong hormone-receptor complex o sa mga landas ng post-receptor action nito. Ang paglaban sa cellular sa mga hormone ay maaaring sanhi ng mga pagbabago sa mga receptor ng cell membrane o pagkagambala sa koneksyon sa mga intracellular na protina. Ang mga karamdaman na ito ay sanhi ng pagbuo ng mga abnormal na receptor at enzymes (karaniwan ay congenital pathology). Ang nakuhang paglaban ay nauugnay sa pagbuo ng mga antibodies sa mga receptor. Ang pumipili na pagtutol ng mga indibidwal na organo sa mga thyroid hormone ay posible. Sa pumipili na pagtutol ng pituitary gland, halimbawa, ang hyperthyroidism at goiter ay nabuo, na umuulit pagkatapos ng paggamot sa kirurhiko. Ang paglaban sa cortisone ay unang inilarawan ni ASM Vingerhoeds et al. noong 1976. Sa kabila ng tumaas na nilalaman ng cortisol sa dugo, ang mga pasyente ay walang mga sintomas ng sakit na Itsenko-Cushing, ang hypertension at hypokalemia ay naobserbahan.

Ang mga bihirang namamana na sakit ay kinabibilangan ng mga kaso ng pseudohypoparathyroidism, clinically manifested sa pamamagitan ng mga palatandaan ng parathyroid gland insufficiency (tetany, hypocalcemia, hyperphosphatemia) na may mataas o normal na antas ng parathyroid hormone sa dugo.

Ang paglaban sa insulin ay isa sa mga mahalagang link sa pathogenesis ng type II diabetes mellitus. Ang prosesong ito ay batay sa pagkagambala ng insulin binding sa receptor at signal transmission sa pamamagitan ng lamad papunta sa cell. Ang insulin receptor kinase ay may mahalagang papel dito.

Ang paglaban sa insulin ay batay sa pagbaba ng glucose uptake ng mga tisyu at, dahil dito, hyperglycemia, na humahantong sa hyperinsulinemia. Ang pagtaas ng mga antas ng insulin ay nagpapahusay ng glucose uptake ng mga peripheral tissue, binabawasan ang produksyon ng glucose ng atay, na maaaring humantong sa normal na antas ng glucose sa dugo. Kapag ang pancreatic beta cell function ay bumababa, ang glucose tolerance ay may kapansanan, at ang diabetes mellitus ay bubuo.

Tulad ng nangyari sa mga nakaraang taon, ang insulin resistance sa kumbinasyon ng hyperlipidemia, arterial hypertension ay isang mahalagang kadahilanan sa pathogenesis ng hindi lamang diabetes mellitus, kundi pati na rin ng maraming iba pang mga sakit, tulad ng atherosclerosis, hypertension, labis na katabaan. Ito ay unang itinuro ni Y. Reaven [Diabetes - 1988, 37-P. 1595-1607] at tinawag niyang "X" ang sintomas na ito complex metabolic syndrome.

Ang mga kumplikadong endocrine-metabolic disorder sa mga tisyu ay maaaring depende sa mga lokal na proseso.

Ang mga cellular hormone at neurotransmitter ay unang kumilos bilang mga tissue factor, mga sangkap na nagpapasigla sa paglaki ng cell, ang kanilang paggalaw sa espasyo, nagpapalakas o nagpapabagal sa ilang biochemical at physiological na proseso sa katawan. Pagkatapos lamang ng pagbuo ng mga glandula ng endocrine ay lumitaw ang mahusay na regulasyon ng hormonal. Maraming mga mammalian hormone ay mga tissue factor din. Kaya, lokal na kumikilos ang insulin at glucagon bilang tissue factor sa mga selula sa loob ng mga islet. Dahil dito, ang sistema ng hormonal regulation sa ilalim ng ilang mga kundisyon ay gumaganap ng isang nangungunang papel sa mga proseso ng buhay upang mapanatili ang homeostasis sa katawan sa isang normal na antas.

Noong 1968, ang kilalang English pathologist at histochemist na si E. Pearce ay naglagay ng isang teorya tungkol sa pagkakaroon sa katawan ng isang dalubhasang, lubos na organisado na neuroendocrine cellular system, ang pangunahing partikular na pag-aari kung saan ay ang kakayahan ng mga bumubuo nitong mga selula upang makabuo ng biogenic amines at polypeptide hormones (APUD system). Ang mga cell na kasama sa APUD system ay tinatawag na apudocytes. Sa pamamagitan ng likas na katangian ng pag-andar, ang mga biologically active substance ng system ay maaaring nahahati sa dalawang grupo: mga compound na gumaganap ng mahigpit na tinukoy na mga tiyak na function (insulin, glucagon, ACTH, STH, melatonin, atbp.), At mga compound na may iba't ibang mga function (serotonin, catecholamines, atbp.).

Ang mga sangkap na ito ay ginawa sa halos lahat ng mga organo. Ang mga apudocyte ay kumikilos bilang mga regulator ng homeostasis sa antas ng tissue at kinokontrol ang mga metabolic na proseso. Dahil dito, sa kaso ng patolohiya (apudomas na lumilitaw sa ilang mga organo), ang mga sintomas ng isang endocrine disease ay bubuo, na naaayon sa profile ng mga sikretong hormone. Ang diagnosis ng apudoma ay nagpapakita ng mga makabuluhang kahirapan at sa pangkalahatan ay batay sa pagtukoy sa nilalaman ng mga hormone sa dugo.

Ang pagsukat ng mga konsentrasyon ng hormone sa dugo at ihi ay ang pinakamahalagang paraan ng pagtatasa ng mga function ng endocrine. Ang mga pagsusuri sa ihi ay mas praktikal sa ilang mga kaso, ngunit ang antas ng mga hormone sa dugo ay mas tumpak na sumasalamin sa rate ng kanilang pagtatago. Mayroong mga biological, chemical at saturation na pamamaraan para sa pagtukoy ng mga hormone. Ang mga pamamaraang biyolohikal ay karaniwang masinsinang paggawa at mababa ang tiyak. Ang parehong mga disadvantages ay likas sa maraming mga kemikal na pamamaraan. Ang pinakamalawak na ginagamit ay ang mga pamamaraan ng saturation batay sa pag-aalis ng may label na hormone mula sa isang partikular na bono na may mga carrier protein, receptor o antibodies ng natural na hormone na nakapaloob sa nasuri na sample. Gayunpaman, ang mga naturang pagpapasiya ay sumasalamin lamang sa physicochemical o antigenic na mga katangian ng mga hormone, at hindi ang kanilang biological na aktibidad, na hindi palaging nag-tutugma. Sa ilang mga kaso, ang mga pagpapasiya ng hormone ay isinasagawa sa ilalim ng mga tiyak na pagkarga, na nagbibigay-daan sa amin upang masuri ang reserbang kapasidad ng isang partikular na glandula o ang integridad ng mga mekanismo ng feedback. Ang isang paunang kinakailangan para sa pag-aaral ng isang hormone ay ang kaalaman sa mga pisyolohikal na ritmo ng pagtatago nito. Ang isang mahalagang prinsipyo ng pagtatasa ng nilalaman ng hormone ay ang sabay-sabay na pagpapasiya ng regulated parameter (halimbawa, insulin at glycemia). Sa ibang mga kaso, ang antas ng hormone ay inihambing sa nilalaman ng physiological regulator nito (halimbawa, kapag tinutukoy ang thyroxine at thyroid-stimulating hormone - TSH). Pinapadali nito ang differential diagnostics ng malapit na nauugnay na mga kondisyon ng pathological (pangunahin at pangalawang hypothyroidism).

Ang mga modernong diagnostic na pamamaraan ay nagbibigay-daan hindi lamang upang makilala ang isang endocrine disease, kundi pati na rin upang matukoy ang pangunahing link sa pathogenesis nito, at, dahil dito, ang mga pinagmulan ng pagbuo ng endocrine pathology.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]