Articular cartilage repair at growth factors sa pathogenesis ng osteoarthritis

Salamat sa pag-unlad ng biotechnology, sa partikular na teknolohiya ng pag-clone, ang listahan ng mga salik ng paglago na, bilang mga anabolic factor, ay gumaganap ng isang mahalagang, ngunit hindi lubos na nauunawaan na papel sa pathogenesis ng osteoarthritis ay kamakailan-lamang na masinsinang pinalawak.

Ang unang pangkat ng mga salik ng paglago na tinalakay sa ibaba ay mga IGF. Ang mga ito ay matatagpuan sa malalaking dami sa serum ng dugo at may ilang mga katangian na karaniwan sa insulin. Ang IGF-2 ay mas tipikal para sa embryonic na yugto ng pag-unlad, habang ang IGF-1 ay ang nangingibabaw na kinatawan ng grupo sa mga matatanda. Ang parehong mga kinatawan ng pangkat na ito ay kumikilos sa pamamagitan ng pagbubuklod sa mga IGF type I receptors. Habang ang pag-andar ng IGF-2 ay nananatiling hindi alam, ang kahalagahan ng IGF-1 ay natukoy na - nagagawa nitong pasiglahin ang synthesis ng proteoglycans ng mga chondrocytes at makabuluhang pagbawalan ang mga proseso ng catabolic sa articular cartilage. Ang IGF-1 ay ang pangunahing anabolic stimulus para sa synthesis ng proteoglycans ng mga chondrocytes, na nasa blood serum at synovial fluid. Ang IGF-1 ay isang mahalagang kadahilanan para sa paglilinang ng mga chondrocytes sa mga eksperimentong modelo ng osteoarthrosis sa vitro. Ipinapalagay na ang IGF-1 ay pumapasok sa synovial fluid mula sa plasma ng dugo. Bilang karagdagan, ang mga normal na chondrocytes ay gumagawa ng parehong mga kadahilanan - ang pagpapahayag ng IGF-1 at IGF-2 ay natagpuan sa synovial membrane at cartilage ng mga pasyente na may osteoarthrosis. Sa normal na kartilago, ang IGF-1 ay walang mga mitogenic na katangian, ngunit nagagawa nitong pasiglahin ang paglaganap ng cell sa nasirang matrix, na nagpapahiwatig ng pakikilahok sa mga proseso ng reparative.

Biologically active substances na nagpapasigla sa reparasyon at pumipigil sa pagkasira ng articular cartilage

• Insulin
• Gamma interferon
• Somatotropic hormone, androgens
• Somatomedins (IPF-1 at -2)
• TGF-beta (tissue growth factor)
• Platelet-derived growth factor
• Basic fibroblast growth factor
• EFR
• IL-1 receptor antagonist
• TNF-a-binding na mga protina
• Mga inhibitor ng tissue ng metalloproteases
• isang ₂ -macroglobulin
• ai-antitrypsin
• RG-macroglobulin
• Rg-antichymotrypsin

Ang mga aksyon ng IGF-1 at IGF-2 ay kinokontrol ng iba't ibang mga protina na nagbubuklod ng IGF (IGF-BP), na ginawa rin ng mga chondrocytes. Maaaring kumilos ang IGF-BP bilang carrier at mayroon ding aktibidad sa pagharang ng IGF. Ang mga cell na nakahiwalay sa articular cartilage ng mga pasyenteng may osteoarthrosis ay gumagawa ng labis na dami ng IGF-BP, na nagpapahiwatig na hinaharangan nila ang mga epekto ng IGF. J. Martel-Pelletier et al. (1998) ay nagpakita na kahit na ang IGF-1 synthesis sa cartilage ay tumataas sa osteoarthrosis, ang mga chondrocytes ay tumutugon nang mahina sa IGF-1 stimulation. Ito ay lumabas na ang hindi pangkaraniwang bagay na ito ay nauugnay (hindi bababa sa bahagi) na may pagtaas sa antas ng IGF-BP. Ang IGF-BP ay may mataas na affinity para sa IGF at isang mahalagang biomodulator ng aktibidad nito. Sa ngayon, pitong uri ng IGF-BP ang pinag-aralan, at ang dysregulation ng IGF-BP-3 at IGF-BP-4 ay may mahalagang papel sa osteoarthritis.

Ang isa pang kategorya ng mga salik ng paglago na nagpapakita ng iba't ibang epekto sa mga chondrocytes ay kinabibilangan ng platelet-derived growth factor (PDGF), FGF, at TGF-beta. Ang mga salik na ito ay ginawa hindi lamang ng mga chondrocytes kundi pati na rin ng mga activated synovocytes. Ang FGF ay may parehong anabolic at catabolic na katangian depende sa konsentrasyon at kondisyon ng articular cartilage. Ang PDGF ay kasangkot sa pagpapanatili ng homeostasis ng ECM ng articular cartilage nang hindi nagkakaroon ng halatang mitogenic properties. Ang growth factor na ito ay kilala upang mapahusay ang synthesis ng proteoglycans at bawasan ang kanilang pagkasira.

Ang TGF-beta ay partikular na interes para sa papel nito sa pathogenesis ng osteoarthritis. Miyembro ito ng malaking superfamily ng TGF at nagbabahagi ng functional at signaling properties sa kamakailang natuklasang BMP (bone morphogenetic protein) growth factor.

Ang TGF-beta ay isang pleiotropic factor: sa isang banda, mayroon itong mga immunosuppressive na katangian, sa kabilang banda, ito ay isang chemotactic factor at isang malakas na stimulator ng fibroblast proliferation. Ang mga natatanging katangian ng TGF-beta ay ang kakayahang pigilan ang paglabas ng mga enzyme mula sa iba't ibang mga selula at makabuluhang taasan ang produksyon ng mga inhibitor ng enzyme (halimbawa, TIMP). Ang TGF-beta ay itinuturing na isang mahalagang regulator ng pagkasira ng tissue dahil sa pamamaga. Kaya, sa articular cartilage tissue, ang TGF-beta ay makabuluhang pinasisigla ang paggawa ng matrix ng mga chondrocytes, lalo na pagkatapos ng pre-exposure sa kadahilanang ito. Ang normal na cartilage ay hindi sensitibo sa TGF-beta. Sa mga pasyente na may OA, pinasisigla ng TGF-β ang paggawa ng aggrecan at maliliit na proteoglycans sa articular cartilage.

Ang TGF-beta ay ginawa ng maraming mga selula, partikular na ang mga chondrocytes. Ito ay inilabas sa isang latent form na nakatali sa isang espesyal na protina na tinatawag na latency-associated protein (LAP). Ang paghihiwalay mula sa protina na ito ay nagagawa ng mga protease, na ginawa sa malalaking dami sa mga inflamed tissue. Bukod sa TGF-beta, na ginawa ng mga activated cell, ang mga tindahan ng latent form ng factor na ito ay isang mahalagang elemento ng TGF-beta reactivity sa tissue pagkatapos ng lokal na pinsala. Ang TGF-beta ay naroroon sa makabuluhang dami sa synovial fluid, synovial membrane, at cartilage ng joint na apektado ng osteoarthrosis. Sa mga lugar ng nasirang tissue na may inflammatory infiltrates, ang co-expression ng TNF at IL-1 ay nakita, samantalang sa mga lugar na may fibrosis, ang TGF-beta expression lang ang nakikita.

Ang pagpapapisa ng mga kulturang chondrocytes mula sa mga pasyenteng may osteoarthritis na may TGF-beta ay nagdudulot ng makabuluhang pagtaas sa synthesis ng proteoglycan ng mga selulang ito. Ang pagpapasigla ng mga normal na chondrocytes na may TGF-beta ay nagdudulot ng pagtaas sa synthesis ng proteoglycan pagkatapos lamang ng maraming araw ng pagpapapisa ng itlog. Marahil ang oras na ito ay kinakailangan para sa cell phenotype na magbago sa ilalim ng impluwensya ng TGF-beta (halimbawa, para sa isang pagbabago sa tinatawag na compartmentalization ng mga proteoglycans: ang mga bagong nilikha na proteoglycans ay naisalokal lamang sa paligid ng mga chondrocytes).

Ito ay kilala na ang pag-activate ng growth factor synthesis, sa partikular na TGF-beta, ay isang mahalagang link sa pathogenesis ng renal at hepatic fibrosis, at pagbuo ng peklat sa panahon ng pagpapagaling ng sugat. Ang pagtaas ng load sa chondrocytes in vitro ay humahantong sa hyperproduction ng TGF-beta, habang ang pagbaba ng proteoglycan synthesis pagkatapos ng limb immobilization ay maaaring i-level ng TGF-beta. Ang TGF-beta ay nagpapahiwatig ng pagbuo ng osteophyte sa marginal zone ng mga joints bilang isang mekanismo ng pagbagay sa mga pagbabago sa pagkarga. Ang IL-1, na nagdudulot ng katamtamang proseso ng pamamaga sa synovium bilang tugon sa pinsala sa magkasanib na bahagi, ay nagtataguyod ng pagbuo ng mga chondrocytes na may binagong phenotype, na gumagawa ng labis na halaga.

Ang paulit-ulit na mga lokal na iniksyon ng recombinant TGF-beta sa mataas na konsentrasyon ay humantong sa pag-unlad ng osteoarthritis sa C57B1 mice - ang pagbuo ng mga osteophytes, na katangian ng osteoarthritis ng tao, at isang makabuluhang pagkawala ng mga proteoglycans sa "wavy border" zone.

Upang maunawaan kung paano nagiging sanhi ng labis na TGF-beta ang mga kilalang pagbabago sa cartilage, kinakailangang tandaan na ang pagkakalantad ng TGF-β ay nag-uudyok ng isang katangian na chondrocyte phenotype na may pagbabago sa subclass ng mga proteoglycan na na-synthesize at pagkagambala sa normal na pagsasama ng mga elemento ng ECM. Ang parehong IGF-1 at TGF-beta ay nagpapasigla sa synthesis ng proteoglycan ng mga chondrocytes na nakakultura sa alginate, ngunit ang huli ay nag-uudyok din sa tinatawag na compartmentalization ng mga proteoglycans. Bukod dito, ang TGF-beta ay natagpuan upang mapataas ang antas ng collagenase-3 (MMP-13) sa mga activated chondrocytes, na salungat sa pangkalahatang ideya ng TGF-beta bilang isang kadahilanan na, sa kabaligtaran, binabawasan ang pagpapakawala ng mga mapanirang protease. Gayunpaman, hindi alam kung ang TGF-beta-induced MMP-13 synthesis ay kasangkot sa pathogenesis ng OA. Ang TGF-beta ay hindi lamang pinasisigla ang synthesis ng mga proteoglycans, ngunit itinataguyod din ang kanilang pagtitiwalag sa ligaments at tendons, pinatataas ang higpit at binabawasan ang saklaw ng paggalaw sa mga joints.

Ang mga BMP ay mga miyembro ng TGF-beta superfamily. Ang ilan sa mga ito (BMP-2, BMP-7, at BMP-9) ay may pag-aari na pasiglahin ang synthesis ng mga proteoglycan ng mga chondrocytes. Ang mga BMP ay nagsasagawa ng kanilang mga epekto sa pamamagitan ng pagbubuklod sa mga partikular na receptor sa ibabaw ng cell; bahagyang naiiba ang mga signaling pathway ng TGF-beta at BMP. Tulad ng TGF-beta, ang mga BMP ay nagse-signal sa pamamagitan ng serine/threonine kinase receptor complex type I at II. Sa complex na ito, ang type II receptor ay trans-phosphorylated at pinapagana ang type I receptor, na nagpapadala ng signal sa mga molekula ng pagbibigay ng senyas na tinatawag na Smads. Matapos matanggap ang signal, ang mga Smad ay mabilis na na-phosphorylated. Sa kasalukuyan ay alam na sa BMP signaling pathway, ang Smads-1, -5, at -8 ay phosphorylated, at sa TGF-beta signaling pathway, ang Smads-2 at Smad-3 ay phosphorylated. Pagkatapos, ang mga pinangalanang Smad ay nauugnay sa Smad-4, na karaniwan sa mga landas ng pagbibigay ng senyas ng lahat ng miyembro ng TGF-beta superfamily. Ipinapaliwanag ng katotohanang ito ang pagkakaroon ng mga cross-function sa mga miyembro ng TGF-beta superfamily, pati na rin ang phenomenon ng mutual inhibition ng TGF-beta at BMP signaling pathways sa pamamagitan ng pakikipagkumpitensya para sa mga karaniwang bahagi. Hindi nagtagal, ang isa pang klase ng mga protina ng Smad ay nakilala, na kinakatawan ng Smad-6 at -7. Ang mga molekulang ito ay kumikilos bilang mga regulator ng TGF-beta at BMP signaling pathways.

Sa kabila ng katotohanan na ang nakapagpapasigla na epekto ng CMP sa synthesis ng proteoglycan ay kilala sa mahabang panahon, ang kanilang papel sa regulasyon ng articular cartilage function ay nananatiling kontrobersyal dahil sa kilalang kakayahan ng CMP na magdulot ng cell dedifferentiation, pasiglahin ang calcification at bone tissue formation. M. Enomoto-Iwamoto et al. (1998) ay nagpakita na ang pakikipag-ugnayan ng CMP sa CMP receptor type II ay kinakailangan para sa pagpapanatili ng differentiated phenotype ng chondrocytes, pati na rin ang pagkontrol sa kanilang paglaganap at hypertrophy. Ayon kay LZ Sailor et al. (1996), pinanatili ng CMP-2 ang phenotype ng chondrocytes sa kultura sa loob ng 4 na linggo nang hindi nagiging sanhi ng kanilang hypertrophy. Ang CMP-7 (magkapareho sa osteogenic protein-1) ay nagpapanatili ng phenotype ng mature chondrocytes ng articular cartilage na nilinang sa alginate sa loob ng mahabang panahon.

Ang pagpapakilala ng KMP-2 at -9 sa mga kasukasuan ng tuhod ng mga daga ay nadagdagan ang synthesis ng proteoglycan ng 300%, na higit pa kaysa sa TGF-beta. Gayunpaman, ang nakapagpapasiglang epekto ay pansamantala, at pagkatapos ng ilang araw ang antas ng synthesis ay bumalik sa paunang antas. Ang TGF-beta ay nagdulot ng mas matagal na pagpapasigla ng proteoglycan synthesis, na marahil ay dahil sa autoinduction ng TGF-beta at sensitization ng mga chondrocytes sa kadahilanang ito.

Ang TGF-beta ay responsable para sa pagbuo ng mga chondrophytes, na maaaring ituring na isang hindi kanais-nais na epekto ng pagkilos nito, ang KMP-2 ay nagtataguyod din ng pagbuo ng mga chondrophytes, ngunit sa ibang lugar ng articular margin (pangunahin sa lugar ng growth plate).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Mga morphogenetic na protina ng cartilage

Ang mga cartilage morphogenetic proteins (CMP-1 at -2) ay iba pang miyembro ng TGF-beta superfamily na mahalaga para sa pagbuo ng cartilage tissue sa panahon ng pag-unlad ng paa. Ang mga mutasyon sa CMP-1 gene ay nagdudulot ng chondrodysplasia. Ang mga CMP ay maaaring magkaroon ng mas pumipili, profile na naka-target sa cartilage. Bagama't ang TGF-beta at CMP ay maaaring pasiglahin ang mga chondrocytes, maaari silang kumilos sa maraming iba pang mga cell, kaya ang kanilang paggamit para sa pagkumpuni ng cartilage ay maaaring nauugnay sa mga side effect. Ang parehong mga uri ng CMP ay matatagpuan sa cartilage ng malusog at osteoarthritic joints at itinataguyod ang pagkumpuni ng articular cartilage ECM pagkatapos ng enzymatic degradation, na nagpapanatili ng isang normal na phenotype.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Synergism ng mga kadahilanan ng paglago

Ang isang kadahilanan ng paglago ay maaaring mag-udyok sa sarili nito, pati na rin ang iba pang mga kadahilanan ng paglago, ang pakikipag-ugnayan na ito ay maayos na kinokontrol. Halimbawa, ang FGF kasama ang iba pang mga kadahilanan ng paglago ay nagbibigay ng mas epektibong reparasyon ng articular cartilage pagkatapos ng isang traumatikong depekto. Ang IGF-1 kasama ang TGF-beta ay makabuluhang nag-udyok sa normal na phenotype ng mga chondrocytes kapag nililinang ang mga ito sa vitro. Ipinakita na pinipigilan ng TGF-beta ang paggawa ng IGF-1 at IGF-BP, at din dephosphorylates ang IGF-1 receptor, pinasisigla ang pagbubuklod ng IGF-1. Sa buo na cartilage ng mouse, natagpuan ang phenomenon ng synergism ng IGF-1 na may maraming growth factor. Gayunpaman, ang mahinang tugon ng mga chondrocytes sa IGF-1 ay hindi maaaring i-level sa pamamagitan ng paggamit nito kasama ng iba pang mga kadahilanan ng paglago.

Pakikipag-ugnayan ng mga anabolic at mapanirang cytokine

Ang mga salik ng paglago ay nagpapakita ng mga kumplikadong pakikipag-ugnayan sa IL-1. Halimbawa, ang preexposure ng chondrocytes sa FGF ay nagpapataas ng protease release pagkatapos ng IL-1 exposure, posibleng sa pamamagitan ng tumaas na IL-1 receptor expression. Pinasisigla din ng PDGF ang pagpapakawala ng protease na umaasa sa IL-1, ngunit binabawasan nito ang IL-1-mediated inhibition ng proteoglycan synthesis. Ito ay maaaring magpahiwatig na ang ilang mga kadahilanan ng paglago ay maaaring sabay-sabay na pasiglahin ang pagkumpuni ng kartilago at isulong ang pagkasira nito. Ang iba pang mga kadahilanan ng paglago, tulad ng IGF-1 at TGF-β, ay nagpapasigla ng articular matrix synthesis at pinipigilan ang IL-1-mediated articular cartilage na pagkasira, na nagpapahiwatig na ang kanilang aktibidad ay nauugnay lamang sa pag-aayos ng tissue. Ang pakikipag-ugnayan na ito ay independiyente sa chondrocyte preexposure sa IL-1. Kapansin-pansin, ang kinetics ng mga epekto ng IL-1 at TGF-beta ay maaaring magkakaiba: ang kakayahan ng TGF-beta na sugpuin ang articular cartilage degradation ay pinahina ng mabagal na pagkilos nito sa TIMP mRNA. Sa kabilang banda, ang isang pagtaas sa mga antas ng hNOC at NO ay sinusunod sa kawalan ng TGF-beta. Dahil sa NO-dependence ng suppressive effect ng IL-1 sa proteoglycan synthesis ng mga chondrocytes, maaari itong ipaliwanag kung bakit napapansin natin ang isang makabuluhang mas malakas na kontraaksyon ng TGF-beta sa IL-1 na umaasa sa pagsugpo ng proteoglycan synthesis kumpara sa proteoglycan degradation sa vivo.

Sa isang pag-aaral sa mga daga na na-injected sa intra-articularly na may IL-1 at mga salik ng paglago, ipinakita na ang TGF-beta ay makabuluhang kinokontra ang IL-1-mediated inhibition ng articular cartilage proteoglycan synthesis, samantalang ang CMP-2 ay walang kakayahan sa naturang counteraction: ang stimulatory potential nito ay ganap na hinarang ng IL-1MP na konsentrasyon kahit sa mataas na konsentrasyon ng C-1MP. Kapansin-pansin, sa kawalan ng IL-1, pinasigla ng CMP-2 ang synthesis ng proteoglycan nang mas matindi kaysa sa TGF-beta.

Bilang karagdagan sa epekto nito sa synthesis ng proteoglycan, ang TGF-beta ay makabuluhang nakakaapekto rin sa pagbawas ng IL-1 na sapilitan sa nilalaman ng cartilage proteoglycan. Posibleng bumaba o tumaas ang nilalaman ng proteoglycan depende sa kamag-anak na konsentrasyon ng IL-1 at TGF-beta. Kapansin-pansin, ang inilarawan sa itaas na kontraaksyon ng IL-1 at TGF-beta ay na-obserbahan sa kapal ng kartilago, ngunit ang hindi pangkaraniwang bagay na ito ay hindi naobserbahan malapit sa mga chondrophytes sa mga gilid ng articular surface. Ang pagbuo ng Chondrophyte ay sapilitan ng TGF-β, na nakakaapekto sa mga chondrogenic cells sa periosteum, na nagiging sanhi ng pagbuo ng mga chondroblast at proteoglycan deposition. Tila, ang mga chondroblast na ito ay hindi sensitibo sa IL-1.

HL Glansbeek et al. (1998) pinag-aralan ang kakayahan ng TGF-beta at KMP-2 na kontrahin ang pagsugpo ng proteoglycan synthesis sa mga joints ng mga daga na may zymosan-induced arthritis (ibig sabihin, sa isang modelo ng "pure" IL-1-induced na pamamaga). Ang intra-articular na pangangasiwa ng TGF-beta ay makabuluhang napigilan ang pagsugpo sa synthesis ng proteoglycan na dulot ng pamamaga, habang ang KMP-2 ay halos hindi napigilan ang prosesong ito na umaasa sa IL-1. Ang paulit-ulit na mga iniksyon ng TGF-β sa joint ng tuhod ng mga pinag-aralan na hayop ay makabuluhang pinasigla ang synthesis ng proteoglycan ng mga chondrocytes, na nag-ambag sa pagpapanatili ng mga umiiral na proteoglycans sa cartilage na naubos ng pamamaga, ngunit hindi pinigilan ang proseso ng pamamaga.

Kapag pinag-aaralan ang pag-andar ng proteoglycan-synthesizing ng chondrocytes gamit ang mga eksperimentong modelo ng osteoarthrosis sa mga hayop, ang isang pagtaas sa nilalaman at pagpapasigla ng synthesis ng proteoglycans sa mga unang yugto ng OA ay palaging nabanggit, sa kaibahan sa mga nagpapasiklab na modelo, kung saan ang makabuluhang pagsugpo sa synthesis (proseso na umaasa sa IL-1) ay nabanggit. Ang pagtaas ng aktibidad ng mga anabolic factor, sa partikular na mga kadahilanan ng paglago, na sinusunod sa osteoarthrosis, ay neutralisahin ang epekto ng naturang suppressor cytokines bilang IL-1. Kabilang sa mga salik ng paglago, ang TGF-beta ang pinakamahalaga; Ang KMP-2 ay malamang na hindi gumaganap ng isang mahalagang papel sa prosesong ito. Bagama't ang IGF-1 ay nagagawang pasiglahin ang synthesis ng proteoglycan sa vitro, ang pag-aari na ito ay hindi sinusunod sa vivo na may lokal na aplikasyon ng IGF-1. Ito ay maaaring dahil sa ang katunayan na ang endogenous level ng growth factor na ito ay pinakamainam. Sa mga huling yugto ng osteoarthritis, lumilitaw ang mga palatandaan ng pagsugpo sa synthesis ng proteoglycan, na malamang na nauugnay sa nangingibabaw na pagkilos ng IL-1 at ang kawalan ng kakayahan ng mga kadahilanan ng paglago na humadlang dito dahil sa pagbaba ng aktibidad.

Ang pagsusuri ng expression ng growth factor sa mga daga ng STR/ORT na may kusang osteoarthritis ay nagpakita ng pagtaas ng mga antas ng mRNA ng TGF-β at IL-1 sa napinsalang kartilago. Dapat pansinin na ang pag-activate ng TGF-β mula sa latent form ay isang mahalagang elemento ng pag-aayos ng tissue. Ang pag-unawa sa papel ng TGF-β ay kumplikado sa pamamagitan ng mga resulta ng isang pag-aaral ng TGF-β type II receptor expression sa ACL rabbits. Kaagad pagkatapos ng induction ng osteoarthritis, ang mga nabawasan na antas ng mga receptor na ito ay nakita, na nagpapahiwatig ng hindi sapat na TGF-β signaling. Kapansin-pansin, ang TGF-β receptor type 11-deficient na mga daga ay nagpakita ng mga palatandaan ng kusang osteoarthritis, na nagpapahiwatig din ng isang mahalagang papel ng TGF-β signaling sa pagkasira ng pag-aayos ng cartilage at pag-unlad ng osteoarthritis.

Ang ganap na nilalaman ng mga kadahilanan ng paglago sa mga joints ng mga pasyente na may rheumatoid arthritis o osteoarthrosis ay maaaring magpahiwatig ng kanilang posibleng papel sa pathogenesis ng mga sakit na ito. Gayunpaman, sa kabila ng katotohanan na ang mataas na konsentrasyon ng mga kadahilanan ng paglago ay matatagpuan sa mga joints na may osteoarthrosis at rheumatoid arthritis, ang likas na katangian ng mga proseso ng pagkasira at reparasyon sa parehong mga sakit ay ganap na naiiba. Marahil, may iba pa, na hindi pa nakikilalang mga kadahilanan na may malaking papel sa pathogenesis ng mga sakit na ito, o iba pang mga aspeto ng mga phenomena na pinag-aralan ay tumutukoy sa kurso ng pagkasira at mga proseso ng reparasyon sa magkasanib na mga tisyu (halimbawa, ang pagpapahayag ng ilang mga receptor sa ibabaw ng mga chondrocytes, natutunaw na mga receptor na nagbubuklod sa mga protina, o isang kawalan ng timbang ng mga anabolic at mapanirang kadahilanan).