Pagkumpuni ng articular cartilage at paglago ng mga kadahilanan sa pathogenesis ng osteoarthritis

Gamit ang advancement ng biotechnology, sa partikular ang pag-clone teknolohiya, kamakailan intensively replenishes ang listahan ng mga kadahilanan sa paglago, na kung saan, sa pagiging anabolic mga kadahilanan ay mahalaga, ngunit hindi ganap na malinaw papel sa pathogenesis ng osteoarthritis.

Ang unang grupo ng mga kadahilanan ng paglago, na tatalakayin sa ibaba, ay ang IGF. Ang mga ito ay nasa malaking dami na matatagpuan sa suwero, ay may isang bilang ng mga karaniwang katangian na may insulin. Ang IGF-2 ay higit na katangian para sa embryonic stage of development, samantalang ang IGF-1 ay ang nangingibabaw na kinatawan ng grupo sa isang may sapat na gulang. Ang parehong mga kinatawan ng grupong ito ay kumikilos sa pamamagitan ng pagbubuklod sa I type ang receptors ng IGF. Kung IGF-2, ang pag-andar ay hindi kilala, ang halaga ng IGF-1 ay napag-alamang - ito ay may kakayahang stimulirvovat proteoglycan synthesis sa pamamagitan ng chondrocytes at makabuluhang pagbawalan catabolic proseso sa articular kartilago. Ang IGF-1 ay ang pangunahing anabolic stimulus para sa synthesis ng proteoglycans ng chondrocytes, na nasa serum at synovial fluid. Ang IGF-1 ay isang mahalagang kadahilanan para sa paglilinang ng chondrocytes sa mga pang-eksperimentong mga modelo ng mga vitro na modelo ng choleraemia . Iminumungkahi na ang IGF-1 ay pumapasok sa synovial fluid mula sa plasma ng dugo. Higit pa rito, normal chondrocytes makabuo ng dalawang mga kadahilanan - ang expression ng IGF-1 at IGF-2 ay nakita sa synovium at cartilage ng mga pasyente na may osteoarthritis. Sa normal na kartilago, ang IGF-1 ay walang mga mitogenic na katangian, ngunit maaari itong pasiglahin ang paglaganap ng mga selula sa napinsalang matris, na nagpapahiwatig ng pakikilahok sa mga proseso ng reparative.

Mga aktibong biological na substance na nagpapasigla sa pagbawi at nalulumbay ang pagkasira ng articular cartilage

• Insulin
• Gamma-interferon
• Paglago ng hormone, androgens
• Somatomedins (IPF-1 at -2)
• TGF-beta (tissue growth factor)
• Ang paglago kadahilanan na nagmula sa mga platelet
• Ang pangunahing paglago kadahilanan ng fibroblasts
• EGF
• Il-1 receptor antagonist
• TNF-a-binding proteins
• Tissue inhibitors ng metalloproteases
• ₂ -makrogloʙulin
• alpha-antitrypsin
• Ang fleas, makroglobulin
• Pg-antichimotripsin

Ang mga pagkilos ng IGF-1 at IGF-2 ay kinokontrol ng iba't ibang mga protinang IGF-nagbubuklod (IGF-SB), na ginawa rin ng chondrocytes. IGF-Sa ay maaaring gumana bilang isang carrier, at din nagtataglay IGF-blocking aktibidad ihiwalay mula sa articular kartilago ng pasyente sosteoartrozom cell makagawa ng isang labis na halaga ng IGF-Sa, na nagpapahiwatig na bina-block ang mga epekto ng IGF. J. Martel-Pelletier et al (1998) ay nagpakita na bagaman ang IGF-1 synthesis sa cartilage sa osteoarthritis tataas nang bahagya chondrocytes tumugon sa IGF-1 pagpapasigla. Ito ay nakabukas na ang kababalaghan na ito ay nauugnay (hindi bababa sa bahagi) na may pagtaas sa antas ng IGF-SB. Ang IGF-SB ay may mataas na relasyon para sa IGF at isang mahalagang biomodulator ng aktibidad nito. Upang petsa, pitong uri-aral IGF-Sa, dysregulation ng IGF-SB-3 at IGF-Sa-4 ay gumaganap ng isang mahalagang papel sa osteoarthritis.

Ang isa pang kategorya ng mga kadahilanan ng paglago na nagpapakita ng iba't ibang mga epekto sa chondrocytes ay kinabibilangan ng factor ng paglago ng platelet (PDGF), FGF at TGF-beta. Ang mga salik na ito ay ginawa hindi lamang ng chondrocytes, kundi pati na rin sa pamamagitan ng activate synovitis. Ang FGF ay may parehong anabolic at catabolic properties depende sa konsentrasyon at kalagayan ng articular cartilage. Ang PDGF ay tumatagal ng bahagi sa pagpapanatili ng VKM homeostasis ng articular cartilage, hindi pagkakaroon ng halata mitogenic properties. Para sa paglago ng kadahilanan na ito, ang kakayahan upang mapahusay ang pagbubuo ng mga proteoglycans at mabawasan ang kanilang pagkasira ay kilala.

Ang TGF-beta ay partikular na interes sa mga tuntunin ng pag-aaral ng papel nito sa pathogenesis ng osteoarthritis. Siya ay isang miyembro ng isang malaking TGF superfamily, may mga karaniwang functional at signaling properties sa mga bagong natuklasan paglago kadahilanan ng BMP (buto morphogenetic protina).

TGF-beta - isang pleiotropic kadahilanan: sa isang kamay, ito ay may immunosuppressive mga ari-arian, sa kabilang - ito ay isang chemotactic factor at makapangyarihan stimulator ng fibroblast paglaganap. Ang mga natatanging katangian ng TGF-beta ay ang kakayahang pagbawalan ang pagpapalabas ng mga enzymes mula sa iba't ibang mga selula at makabuluhang taasan ang produksyon ng enzyme inhibitors (eg, TIMP). Ang TGF-beta ay itinuturing na isang mahalagang regulator ng pinsala sa tissue dahil sa pamamaga. Kaya, sa tissue ng articular cartilage, ang TGF-beta ay makabuluhang nagpapalakas ng produksyon ng matris sa pamamagitan ng chondrocytes, lalo na pagkatapos ng pre-exposure sa kadahilanang ito. Normal cartilage ay insensitive sa TGF-beta. Sa mga pasyente na may OA, pinalalakas ng TGF-P ang produksyon ng aggrecan at maliliit na proteoglycans sa articular cartilage.

Ang TGF-beta ay ginawa ng maraming mga cell, sa partikular na chondrocytes. Ito ay inilabas sa isang nakatagong form na nauugnay sa isang espesyal na protina na tinatawag na "protina na nauugnay sa latency" (BAL). Ang pagsasama sa protina na ito ay isinasagawa ng mga protease, na kung saan ay ginawa sa malalaking dami sa mga inflamed tissues. Bukod sa TGF-beta, na ginawa ng mga cell na aktibo, ang nakatagong form ng kadahilanan na ito ay isang mahalagang elemento ng reaktibiti ng TGF-beta sa tissue pagkatapos ng lokal na pinsala. Ang TGF-beta sa isang malaking halaga ay nakapaloob sa synovial fluid, synovial lamad at kartilago ng pinagsamang apektado ng osteoarthritis. Sa mga nasirang tissue sites kung saan may inflammatory infiltrates detect coexpression ng TNF at IL-1, samantalang sa mga lugar na may mga palatandaan ng fibrosis tiktikan lamang ang expression ng TGF-beta.

Ang pagpapapisa ng kultura ng chondrocytes na nakuha mula sa mga pasyente na may osteoarthritis sa TGF-beta ay nagiging sanhi ng isang makabuluhang pagtaas sa pagbubuo ng mga proteoglycans ng mga selulang ito. Ang pagpapasigla ng TGF-beta ng mga normal na chondrocytes ay nagdudulot ng pagtaas sa synthesis ng proteoglycans pagkatapos lamang ng maraming araw ng pagpapapisa ng itlog. Marahil oras na ito ito ay kinakailangan upang baguhin ang phenotype ng mga cell sa ilalim ng impluwensiya ng TGF-beta (eg, upang baguhin ang tinaguriang compartmentalization ng proteoglycans: bagong nabuo proteoglycans ay matatagpuan lamang sa paligid ng chondrocytes).

Ito ay kilala na ang activation ng synthesis ng paglago kadahilanan, sa partikular, TGF-beta, ay isang mahalagang link sa pathogenesis ng bato at atay fibrosis, peklat pagbuo sa panahon ng sugat healing. Tumaas na load sa chondrocytes sa vitro ay humantong sa labis na produksyon ng TGF-beta, samantalang ang pagbawas sa ang synthesis ng proteoglycans matapos paa immobilization ay maaaring ma-offset sa pamamagitan ng TGF-beta. Ang TGF-beta ay nagpapahiwatig ng pagbuo ng mga osteophytes sa marginal zone ng mga joints bilang isang mekanismo upang umangkop sa mga pagbabago sa load. Ang IL-1, na nagiging sanhi ng isang moderate na proseso ng pamamaga sa synovia bilang tugon sa magkasamang pinsala, ay nagtataguyod ng pagbuo ng chondrocytes sa isang binagong phenotype, na bumubuo ng labis na halaga.

Paulit-ulit na mga lokal na pag-iiniksyon ng recombinant TGF-beta sa mataas na concentrations humantong sa pag-unlad ng osteoarthritis sa mga daga C57B1 line - ang pagbuo ng osteophytes, na katangian ng tao osteoarthritis, at makabuluhang pagkawala ng proteoglycans sa "kulot na border" na lugar.

Upang maunawaan ang labis na TGF-beta ay kilala upang baguhin ang cartilage, dapat ito ay mapapansin na ang pagkakalantad ng TGF-P induces isang katangian phenotype ng Chondrocyte pagbabago subclass synthesize proteoglycans at paglabag ng normal na integration ng mga bahagi ECM. At IGF-1 at TGF-beta stimulates ang synthesis ng proteoglycans pamamagitan ng chondrocytes pinag-aralan sa alginate, ngunit sa huli din induces ang tinatawag na compartmentalization proteoglycans. Bukod dito, ito ay natagpuan na TGF-beta Pinahuhusay collagenase-3 (MMP-13) sa ginawang aktibo chondrocytes na lumilihis mula sa pangkalahatang konsepto ng TGF-beta bilang isang kadahilanan na pasalungat binabawasan ang paglabas ng mapanirang proteases. Kahit na ito ay hindi alam kung ang TGF-beta-sapilitan synthesis ng MMP-13 ay kasangkot sa pathogenesis ng OA. TGF-beta ay hindi lamang stimulates proteoglycan synthesis, ngunit din contributes sa kanilang mga pagtitiwalag sa ligaments at tendons, pagtaas ng kawalang-kilos at pagbabawas ng saklaw ng paggalaw sa joints.

Ang mga CIP ay mga miyembro ng superfamily ng TGF-beta. Ang ilan sa mga ito (CML-2, CML-7 at CMS-9) ay may ari-arian ng pagpapasigla ng pagbubuo ng mga proteoglycans ng chondrocytes. Gumanap ng CMP ang kanilang mga epekto sa pamamagitan ng pagbubuklod sa mga tiyak na receptors sa ibabaw ng cell; ang mga pathway ng signaling ng TGF-beta at CMS ay medyo naiiba. Tulad ng TGF-beta, ang signal mula sa CMP ay ipinapadala sa pamamagitan ng serine / threonine kinase type I at II receptor complex. Sa komplikadong ito, ang uri II receptor aytrans-phosphorylated at aktibo ang Uri I receptor, na nagpapadala ng signal upang magsenyas ng mga molecule na tinatawag na Smad. Matapos matanggap ang signal ng Smad, mabilis silang phosphorylated. Alam na ngayon na ang Smad-1, -5 at -8 ay phosphorylated sa signal pathway ng CMP, at Smd-2 at Smad-3 sa TGF-beta signaling pathway. Pagkatapos ay ang pangalan na Smad ay nauugnay sa Smad-4, na karaniwan sa mga pathways ng pagbibigay ng senyas ng lahat ng mga kinatawan ng superfamily ng TGF-beta. Ang katotohanang ito ay nagpapaliwanag ng pagkakaroon ng cross-pag-andar ng mga miyembro ng superfamily ng TGF-beta, pati na rin ang mga palatandaan ng reciprocal pagsugpo ng signaling pathways ng TGF-beta, at ang Komisyon sa pamamagitan ng pakikipagkumpitensya para sa mga karaniwang mga bahagi. Hindi pa matagal na ang nakalipas, ang isa pang uri ng protina ng Smad ay nakilala, na kinakatawan ng Smad-6 at -7. Ang mga molecule na ito ay kumikilos bilang mga regulator ng mga pathway ng signaling ng TGF-beta at CML.

Sa kabila ng katotohanan na ang stimulating epekto sa Commission para sa isang mahabang panahon, ang synthesis ng proteoglycans, ay kilala para sa kanilang papel sa ipinaguutos ang function ng articular kartilago ay nananatiling kontrobersyal dahil sa ang kilalang kakayahan upang ibuyo dedifferentiation ng ILC cell pasiglahin ang pagsasakaltsiyum at buto formation. M. Enomoto-Iwamoto at kasamahan sa trabaho (1998) ay pinapakita na ang pakikipag-ugnayan sa ILC ILC-type II receptor ay kinakailangan upang mapanatili ang differentiated phenotype ng chondrocytes at kontrol ng kanilang paglaganap at hypertrophy. Ayon sa LZ Sailor et al (1996), ILC-2 ay sumusuporta sa Chondrocyte phenotype sa kultura para sa 4 na linggo, nang walang nagiging sanhi hypertrophy. KMP-7 (na nahahawig sa osteogenic protina-1) ay sumusuporta sa mahabang mature Chondrocyte phenotype ng cartilage pinag-aralan sa alginate.

Ang pagpapakilala ng KMP-2 at -9 sa mga kasukasuan ng mice ng tuhod ay nadagdagan ang synthesis ng proteoglycans sa pamamagitan ng 300%, at makabuluhang higit pa sa TGF-beta. Gayunpaman, ang pansamantalang epekto ay naging pansamantala, at pagkatapos ng ilang araw ang antas ng pagbubuo ay bumalik sa orihinal. Ang TGF-beta ay nagdulot ng mas mahabang pagpapasigla ng proteoglycan synthesis, na marahil ay dahil sa autoinduction ng TGF-beta at sensitization ng chondrocytes sa kadahilanang ito.

TGF-beta ay responsable para sa pagbuo hondrofitov na maaaring itinuturing na hindi kanais-nais na mga epekto ng kanyang mga aksyon, KMP-2 din nagpapalaganap ng pagbuo hondrofitov, ngunit sa iba pang mga bahagi articular gilid (unang-una sa paglago plate).

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Mga kartilago morphogenetic na protina

Ang cartilage morphogenetic proteins (XMP-1 at -2) ay isa pang kinatawan ng superfamily TGF-beta, na kinakailangan para sa pagbuo ng cartilaginous tissue sa panahon ng pagbuo ng mga limbs. Ang mutasyon ng gene ng HMP-1 ay nagiging sanhi ng chondrodysplasia. Marahil, ang KMP ay may mas pinipili, may kaugnayan sa cartilage profile. Sa kabila ng ang katunayan na TGF-beta, at ang Commission ay maaaring pasiglahin chondrocytes, maaari rin silang kumilos sa maraming iba pang mga cell, kaya ang kanilang paggamit para sa pagkumpuni ng kartilago ay maaaring sinamahan ng mga side effect. CMP parehong mga uri ng cartilage na natagpuan sa malusog at sira joints na may osteoarthritis, ambag sila sa pagkumpuni ng articular kartilago ECM pagkatapos ng enzymatic marawal na kalagayan habang ang pagpapanatili ng isang normal na phenotype.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17]

Synergism of factors

Ang isang kadahilanan ng pag-unlad ay may kakayahang mag-induce mismo, pati na rin ang iba pang mga kadahilanan ng paglago, ang pakikipag-ugnayan na ito ay pino-kontrol. Halimbawa, ang FGF kasama ang iba pang mga kadahilanan ng paglago ay nagbibigay ng mas epektibong pag-aayos ng articular cartilage pagkatapos ng isang traumatikong depekto. Ang IGF-1 kasama ang TGF-beta ay makabuluhang magbuod ng isang normal na phenotype ng chondrocytes kapag nilinang sila sa vitro. Ito ay nagpakita na TGF-beta inhibits ang produksyon ng IGF-1 at IGF-SB at dephosphorylates receptor IGF-1 stimulates ang nagbubuklod ng IGF-1. Sa intact cartilage ng mga daga, isang synergism ng IGF-1 na may maraming mga kadahilanan ng paglago ang naobserbahan. Gayunpaman, ang banayad na reaksyon ng chondrocytes sa IGF-1 ay hindi maaaring ma-leveled gamit sa kumbinasyon sa iba pang mga kadahilanan ng paglago.

Pakikipag-ugnayan ng anabolic at mapanirang cytokines

Ang mga kadahilanan ng paglaki ay nagpapakita ng isang komplikadong pakikipag-ugnayan sa IL-1. Halimbawa, chondrocytes preexposure FGF pinatataas ang release ng proteases matapos IL-1 exposure; marahil, ito ay dahil sa isang pagtaas sa pagpapahayag ng mga reseptor ng IL-1. PDGF stimulates IL-1-umaasa release ng proteases, ngunit binabawasan nito IL-1 -mediated pagsugpo ng proteoglycan synthesis. Maaaring ibig sabihin nito na ang ilang mga paglago kadahilanan ay maaaring sabay-sabay na pasiglahin ang pagkumpuni ng kartilago at mag-ambag sa kanyang pagkawasak. Iba pang mga paglago kadahilanan tulad ng IGF-1 at TGF-P, pasiglahin ang pagbubuo ng articular matrix at pagbawalan IL-1 mediated marawal na kalagayan ng articular kartilago, hal ang kanilang aktibidad ay nauugnay lamang sa pag-aayos ng tissue. Ang ganitong pakikipag-ugnayan ay hindi depende sa pre-exposure ng chondrocytes IL-1. Nang kawili-wili, ang kinetika ng IL-1 at TGF-beta ay maaaring naiiba epekto: ang kakayahan ng TGF-beta upang pagbawalan ang marawal na kalagayan ng articular kartilago ay nabawasan sa kanyang mabagal na pagkilos ng TIMP mRNA. Sa kabilang banda, mayroong isang pagtaas antas hNOC at N0 sa kawalan ng TGF-beta. Dahil sa NO-umaasa suppressive epekto ng IL-1 sa proteoglycan synthesis sa pamamagitan ng chondrocytes, maaari naming ipaliwanag kung bakit obserbahan namin ang isang mas malakas na pagtutol sa TGF-beta IL-1-umaasa pagsugpo ng synthesis proteglikanov kumpara sa pagkawasak ng proteoglycans sa Vivo.

Sa isang pag-aaral sa Mice, na kung saan ay injected intra-articularly IL-1 at paglago kadahilanan ay nagpakita na TGF-beta makabuluhang antagonizes IL-1 -mediated pagsugpo ng proteoglycan synthesis ng articular kartilago, samantalang ILC-2 ay walang kakayahan ng naturang counteraction: stimulatory buong potensyal nito pinipigilan ang IL-1 kahit na sa kondisyon ng isang mataas na konsentrasyon ng CMP-2. Kapansin-pansin na sa kawalan ng IL-1 KMP-2 makabuluhang stimulated proteoglycan synthesis matindi kaysa TGF-beta).

Gayundin ang impluwensiya sa pagbubuo ng proteoglycans, TGF-beta ding makabuluhang makakaapekto IL-1-sapilitan pagbawas sa ang nilalaman ng proteoglycans sa cartilage. Marahil, depende sa kamag-anak na konsentrasyon ng IL-1 at TGF-beta, ang nilalaman ng proteoglycans ay bumababa o nagtataas. Nang kawili-wili, sa itaas-inilarawan paglaban sa IL-1 at TGF-beta ay na-obserbahan sa kapal ng cartilage, ngunit walang mga naturang effect malapit sa gilid hondrofitov articular ibabaw. Edukasyon hondrofitov sapilitan sa pamamagitan ng TGF (3, na kung saan ay nakakaapekto sa chondrogenic cell sa periyostiyum, na nagiging sanhi ng pag-unlad ng chondroblasts at aalis ng proteoglycans. Tila, etihondroblasty hindi sensitibo sa IL-1.

HL Glansbeek et al (1998) pinag-aralan ang kakayahan ng TGF-beta-2 at ILC humadlang pagsugpo ng synthesis ng proteoglycans sa joints mula sa arthritic mga daga zimozanindutsirovannym (ibig sabihin, "purong" modelo ng IL-1-sapilitan pamamaga). Intra-articular pangangasiwa ng TGF-beta makabuluhang counteracted pagsugpo ng proteoglycan synthesis sapilitan sa pamamagitan ng pamamaga, samantalang ILC-2 ay halos hindi kaya humadlang ito IL-1-umaasa proseso. Paulit-ulit na injections ng TGF-P sa tuhod sa mga hayop test makabuluhang stimulated proteoglycan synthesis sa pamamagitan ng chondrocytes, nag-ambag sa ang pangangalaga ng mga umiiral na proteoglycans cartilage atrophic pamamaga, ngunit hindi pagbawalan ang nagpapasiklab proseso.

Kapag nag-aaral proteoglikansinteziruyuschey Chondrocyte function na gamit pang-eksperimentong modelo ng osteoarthritis sa mga hayop ay laging nakatala nakataas mga antas at pagpapasigla ng synthesis ng proteoglycans sa unang bahagi ng yugto ng OAB Hindi tulad namumula mga modelo na kung saan makabuluhang pagsugpo ng synthesis ay sinusunod (IL-1 -zavisimyyprotsess). Tumaas na aktibidad ng mga anabolic kadahilanan, kabilang ang paglago kadahilanan, ay na-obserbahan sa osteoarthritis, nag-aalis pagkilos ng suppressor cytokines tulad ng IL-1. Kabilang sa mga kadahilanan ng paglago, ang pinakamahalaga ay TGF-beta; Ang CIC-2 ay malamang na hindi maglaro ng isang mahalagang papel sa prosesong ito. Kahit IGF-1 ay magagawang upang pasiglahin proteoglycan synthesis sa vitro, sa kondisyon sa Vivo ay isang ari-arian nang hindi na-obserbahan sa mga lokal na application ng IGF-1. Marahil ito ay dahil sa ang katunayan na ang endogenous na antas ng paglago kadahilanan ay pinakamainam. Sa mamaya yugto ng osteoarthritis sintomas lilitaw pagsugpo ng proteoglycan synthesis, marahil dahil sa ang nangingibabaw epekto ng IL-1 at ang kabiguan ng paglago kadahilanan humadlang ito dahil sa mas mababang mga aktibidad.

Pagtatasa ng pagpapahayag ng paglago kadahilanan sa mga daga STR / ORT linya na may kusang osteoarthritis ay nagpakita ng pagtaas mRNA antas ng TGF-P at IL-1 sa nasugatan cartilage. Dapat pansinin na ang activation ng TGF-beta mula sa latent form ay isang mahalagang elemento ng pagkumpuni ng tissue. Ang pag-unawa sa papel ng TGF-beta ay kumplikado sa mga resulta ng pag-aaral ng pagpapahayag ng mga receptor ng TGF-beta type II sa rabbits ng linya ng ACL. Kaagad pagkatapos ng induksiyon ng osteoarthritis, isang nabawasang antas ng mga receptor na ito ay nakita, na nagpapahiwatig ng hindi sapat na pag-andar ng signal ng TGF-beta. Nang kawili-wili, ang deficient receptor TGF-beta 11-i-type ang mga daga spontannogoosteoartroza palatandaan ay nakita, na kung saan din ay nagpapahiwatig ng mahalagang papel na ginagampanan ng pagbibigay ng senyas function ng TGF-beta sa pagkasira ng cartilage repair at osteoarthritis pag-unlad.

Absolute paglago kadahilanan nilalaman sa joints ng mga pasyente na may rheumatoid sakit sa buto o osteoarthritis ay maaaring nagpapahiwatig ng kanilang mga posibleng papel sa pathogenesis ng mga sakit. Gayunman, sa kabila ng ang katunayan na ang mga joints sa osteoarthritis at rheumatoid sakit sa buto ay may isang mataas na konsentrasyon ng paglago kadahilanan, ang likas na katangian ng marawal na kalagayan at repair sa parehong sakit ay lubos na naiiba. Maaaring may iba pang bilang pa unidentified mga kadahilanan-play ng isang pangunahing papel sa pathogenesis ng mga sakit, o iba pang mga aspeto ng phenomena ini-aral ay tinutukoy para sa marawal na kalagayan at pagkumpuni sa tisiyu ng joints (hal, ang expression ng mga tiyak na receptors sa chondrocytes ibabaw, natutunaw receptors, na nagbubuklod na protina, o kawalan ng timbang anabolic at mapanirang mga kadahilanan).