Pang-eksperimentong pagmomolde ng osteoarthritis sa mga hayop

K.R.N. Pritzker (1994) na tinukoy ng pang-eksperimentong modelo ng anumang sakit sa mga hayop bilang "homogenous na grupo ng mga hayop kung saan mayroong ay isang minanang, natural na nakuha o pagtuklas sapilitan biological na proseso ay napapailalim sa pang-agham na pananaliksik, na ang isa o ilang mga parameter na katulad ng sakit sa mga tao." modelo Osteoarthritis hayop ay kapaki-pakinabang para sa pag-aaral ng ebolusyon ng estruktural mga pagbabago sa joint tisiyu upang matukoy kung paano ang iba't-ibang mga kadahilanan na panganib sila ay magpasimula o mag-ambag sa ang paglitaw ng mga pagbabagong ito, pati na rin para sa pagsusuri ng mga nakakagaling na mga panukala inilapat. Dapat ito ay remembered na ang osteoarthritis - isang sakit walang tissue - cartilage, at ang lahat ng mga apektadong joint tisyu, kabilang ang subchondral buto, synovium, meniskus, ligaments, periarticular kalamnan at nagdadala nerve endings na hindi nagsasabi ng totoo sa parehong labas at loob ng joint capsule. Patuloy na pag-aaral ng pharmacological ahente sa mga modelo ng hayop tumutok lamang sa kanilang mga epekto sa articular kartilago. Sa mga pang-eksperimentong mga modelo ito ay imposible upang masuri ang pangunahing sintomas ng osteoarthritis sa mga kawani na tao - sakit sa joints. Kasabay nito sa simulation ng osteoarthritis sa mga hayop ay hindi isinasaalang-alang ng isang bilang ng mga mahalagang mga kadahilanan na mag-ambag sa pagbuo at pagpapatuloy ng osteoarthritis (eg, ang vertical na posisyon ng katawan, kahinaan periarticular kalamnan at iba pa.).

Siyempre, ang pinaka-halatang modelo ng sakit ay ang isa na may pinakamaraming pagkakatulad sa mga pagbabago sa osteoarthritis ng tao. Ang pinaka-kagiliw-giliw na mga modelo ng osteoarthrosis sa mga hayop ay iniharap sa mga tuntunin ng pag-aaral ng pagiging epektibo ng DMOAD (sakit na nagpapabago sa mga gamot ng OA). Sa kabila ng katotohanan na ang isang bilang ng mga gamot sa pangkat na ito ay pumipigil o nagpapabagal sa pag-unlad ng eksperimento na sapilitan o kusang osteoarthritis sa mga hayop, kapag pinag-aaralan ang kanilang mga epekto sa mga tao, ang lahat ay di-gaanong epektibo.

Mga modelo ng osteoarthritis sa mga hayop

Pagmomodelo ng mekanismo	Uri ng mga hayop	Pagtuturo ng kadahilanan / ahente	Pinagmulan
Kusang osteoarthritis	Guinea Baboy	Edad / sobra sa timbang	Bendele AM etal., 1989
	Mice STR / ORT, STR / INS	Genetic predisposition	Ang Gupta EP et al., 1993 Dunham J. Etal., 1989 Dunham J. Etal., 1990
	Black mouse C57	Genetic predisposition	OkabeT., 1989 StabescyR. Et al., 1993 Takahama A. 1990 van der Kraan PM et al., 1990
	Mice	Collagen II mutation	GarofaloS. Etal., 1991
	Mice	Collagen IX mutation	NakataK. Etal., 1993
	Mga Aso	Hip Dysplasia	SmaleG. Etal., 1995
	Primates	Genetic predisposition	Alexander CJ, 1994 Carlson CS etal., 1994 ChateauvertJ.M. Etal., 1990
Chemically induced osteoarthritis	Mga manok	Iodoacetate sa / s *	Kalbhen DA, 1987
	Mga Rabbits	Papain sa / s	MarcelonG. Et al., 1976 CoulaisY. Et al., 1983 CoulaisY. Et al., 1984
	Guinea Baboy	Papain sa / s	TanakaH. Etal., 1992
	Mga Aso	Chymopapain sa / s	Leipold HR etal., 1989
	Mice	Papain sa / s	Van der Kraan PM et al., 1989
	Mice	Collagenase in / with	Van der Kraan PM et al., 1989
	Mice	TGF-R w / s	Van den Berg WB. 1995
	Mga Rabbits	Solusyon ng Hypertonic NaCl	VasilevV. Etal .. 1992
Pisikal (kirurhiko) induction-roving osteoarthritis	Mga Aso	Intersection ng anterior cruciate ligament (unilateral)	Marshall JL etal., 1971 Brandt KD, 1994
	Mga Aso	Intersection ng anterior cruciate ligament (bilateral)	Marshall KW. Chan AD, 1996
	Mga Rabbits	Cross anterior cruciate ligament	Christensen SB, 1983 VignonE. Etal., 1991
	Tupa	Meniskectomy	Ghosh P. Etal., 1993
	Mga Rabbits	Meniskectomy	FamA.G. Etal., 1995 Moskowitz RW, Goldberg VM, 1987
	Guinea Baboy	Meniskectomy	Bendele AM, 1987
	Guinea Baboy	Myoectomy	ArseverC.L, BoleG.G., 1986 LaytonM.W. Etal., 1987 Dedrick DK etal., 1991
	Mga Rabbits	Contusion ng patella	OegemaT.RJ, etal., 1993 MazieresB. Etal., 1990
	Mga Rabbits	Immobilization	Langenskiold A. Et al., 1979 Videman, 1982, 1982
	Mga Aso	Immobilization	Howell DS etal., 1992 Ratcliffe A. Et al., 1994 PalmoskiM., Brandt KD, 1981
	Mga Aso	Pag-alis sa kasunod na intersection ng anterior cruciate ligament	VilenskyJA etal., 1994

* sa / s - intraarticularly.

Ang mga modelo ng osteoarthrosis na pisikal at chemically sapilitan ay napakapopular sa kasalukuyan, ngunit sa halip ay nagpapakita ito ng mga proseso na sinusunod sa pangalawang osteoarthritis sa mga tao kaysa sa idiopathic. Ang isang alternatibo sa kanila ay mga modelo ng kusang osteoarthritis sa bipedal primates at quadruped animals.

Ang ilang mga may-akda ay lubhang nag-aalinlangan tungkol sa pagmomolde ng osteoarthritis sa mga hayop sa pangkalahatan. Kaya, ayon kay MEJ Billingham (1998), ang paggamit ng mga modelo para sa pagtuklas ng mga gamot na nagbabago ng osteoarthritis ay "... Isang mahal na pakikipagsapalaran".

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],

Mga modelo ng kusang osteoarthritis

Halos lahat ng inbred na linya ng mga daga ay nagpapaunlad ng osteoarthrosis ng iba't ibang kalubhaan at lokalisasyon. Ang pinakamataas na saklaw ng osteoarthritis at pinakamalalang kurso ng sakit ay obserbahan sa daga linya STR / ORT at STR / INS. Kabilang sa STR / ORT mice, ang sakit ay mas karaniwan, ito ay mas malala sa mga lalaki kaysa sa mga babae. Ang pangunahing pinsala sa artikular na kartilago ay bubuo sa medial na bahagi ng tibia plate. Ito ay ipinapalagay na ang hitsura ng mga pagbabago sa mga cartilage ng patella nauuna paghahalo, gayunpaman RG Evans et al (1994) at S. Collins et al (1994) na natagpuan na ang lahat ng mga daga ng line kartilago pinsala na binuo hanggang 11 na buwan, ngunit hindi sa lahat ng nakita aalis patellar . Ang parehong mga may-akda natagpuan na ang mga pagbabago sa articular kartilago sa Mice STR / ORT mga linya ay madalas na maunahan ng Chondrocyte-osteoblastic cell metaplasiya ng tendons at ligaments sa paligid ng mga apektadong kasukasuan ng tuhod, na kung saan ay nagpapahiwatig ng priority sa mga pagbabagong ito sa pathogenesis ng osteoarthritis sa modelong ito. Ito ay posible na ang pangunahing pagsasakaltsiyum ng ligaments at tendons pagbabago sa makina presyon sa intra-articular kaayusan at karagdagang mga pagbabago sa articular kartilago sumalamin isang pagtatangka upang mapanatili ang normal na load sa mga kasukasuan. Sa kaibahan sa mga modelo gamit Guinea Pig at macaques, na ang kartilago pagkabulok mauuna pagbabago sa subchondral buto sa Mice STR / ORT linya at STR / INS subchondral sclerosis ay lilitaw sa ibang pagkakataon.

Ang kalamangan ng modelong ito ng osteoarthritis ay ang maliit na sukat ng mga hayop, na nangangailangan ng pinakamaliit na paggasta ng ahente sa pagsubok na pharmacological. Gayunpaman, ang sukat ay isa ring sagabal, dahil ang biochemical, pathohistolohikal na pagsusuri ng kartilago ay mahirap sa mga daga.

Pananaliksik А.М. Bendele, JE Hulman (1988), A.M. Bendel at kasamahan (1989), pati na rin SCR Meacock et al (1990), na nakatuon sa pag-aaral ng likas na kasaysayan ng kusang osteoarthritis sa Guinea Pig, intensified interes sa modelong ito sakit. Mula sa edad na 13 na buwan, ang lahat ng mga male guinea pig sa linya ng Dunkin Hurtley ay may pagkabulok ng articular cartilage. Ang mga katulad na pagbabago sa mga babae ay medyo mamaya at mas malamang na character. Sa edad na 1 taon, ang isang kumpletong pagkawala ng articular cartilage ay sinusunod sa medial condyle ng femur at ang plato ng tibia. Nadagdagan katawan timbang marine svinoklinii Dunkin Hurtley exacerbates ang sakit at katawan pagbaba ng timbang na mas mababa sa 900 g at nagpapabuti sa kurso ng osteoarthritis. Sa edad na 8 linggo, ang mga pagbabago sa subchondral bone ay naobserbahan sa modelong ito, i.e. Ang huling nauna sa pinsala sa kartilago. Ang mga pagbabago sa cruciate ligaments ng mga kasukasuan ng tuhod ay maaaring mapabilis ang remodeling ng bone tissue.

Ang kusang osteoarthritis ay bubuo sa rhesus at cynomolgus monkeys. Ang isang napakahalagang bentahe ng primates sa iba pang mga hayop na ginamit upang lumikha ng isang pang-eksperimentong modelo ng osteoarthritis ay may biped. Nagaganap ang sakit sa mga indibidwal na nasa gitna / katandaan. Ang maagang histolohikal na mga natuklasan ay isang pampalapot ng subkondalong buto, na sinusundan ng pagkapira-piraso ng articular cartilage sa medial plate ng bollylebic bone. Mamaya, ang lateral plate ay kasangkot sa proseso. Kapansin-pansin na ang pagkabulok ng articular cartilage ay nagsisimula upang bumuo lamang pagkatapos ng kapal ng subchondral bone na umabot sa 400 μm. Ang pagtaas sa pagkalat at kalubhaan ng osteoarthritis sa macaques ay nangyayari sa edad, ngunit ang mga parameter na ito ay hindi apektado ng sex at body weight. Hanggang ngayon, ang mga modelo ng osteoarthritis sa primates ay hindi ginagamit upang pag-aralan ang pagiging epektibo ng DMOADs.

Mga modelo ng pisikal (surgically) sapilitan osteoarthritis

Modelo ng osteoarthritis, batay sa surgically sapilitan pagkamaluwag ng tuhod, ang pagpapalit ng makina presyon sa mga ito, ang pinaka-karaniwang ginagamit sa mga aso at rabbits. Ang pinaka-malawak na ginamit na modelo ay ang intersection ng cruciate ligament sa mga aso. Kapag lumilikha ng isang kirurhiko modelo ng osteoarthritis kuneho gamit operasyon sa pamamagitan ng isang panulukan na may excision ng cruciate ligaments at ang medial collateral ligament o walang, ang bahagyang o kabuuang meniscectomy, kirurhiko luha meniskus. Ang mga baboy sa Guinea ay naglalarawan ng mga kirurhiko modelo ng osteoarthritis, na nilikha sa pamamagitan ng pagtawid sa cruciate at collateral ligaments, ang bahagyang meniscectomy. Ang bahagyang meniscactomy sa mga guinea pig ay humahantong sa pagbuo ng mga osteophytes sa loob ng 2 linggo at labis na pagkabulok ng articular cartilage sa loob ng 6 na linggo.

Hanggang kamakailan ng isang modelo ng osteoarthritis sa mga aso na bumuo ng matapos marating ang nauuna cruciate litid, duda sa kawalan ng ulceration ng cartilage at makabuluhang paglala ng sakit obserbahan sa osteoarthritis sa mga tao. JL Marshall, at S. - E. Olsson (1971) natagpuan na ang mga pagbabago sa mga tissues ng kasukasuan ng tuhod sa mga aso pagkatapos ng 2 taon pagkatapos ng pagtitistis halos hindi naiiba mula sa mga rehistradong kaagad pagkatapos noon. Ang mga may-akda iminungkahi na mechanical kadahilanan (hal, fibrosis ng magkasanib na kapsula at pagbuo ng osteophytes) maging matatag hindi maayos na matapos tuhod joint surgery at maiwasan ang mga karagdagang paglala ng pagkasira ng articular kartilago. Iminungkahi din na ang modelong ito ay itinuturing na isang modelo ng pinsala sa kartilago at pagkumpuni, at hindi isang modelo ng osteoarthritis. Gayunpaman, ang mga resulta ng pananaliksik na isinasagawa sa pamamagitan ng KD Brandt et al (1991), na kung saan ay mas matagal pinag-aralan ang dinamika ng mga pagbabago sa mga tissues ng tuhod, destabilized sa pamamagitan ng intersection ng ang nauuna cruciate litid, pinabulaanan ang pagpapalagay ng mga nakaraang mga may-akda.

S.A. McDevitt at kasamahan (1973, 1977) natagpuan na sa unang araw pagkatapos tumatawid ng cruciate ligaments ay nagdaragdag proteoglycan synthesis sa pamamagitan ng chondrocytes ng articular kartilago. Sa panahon ng 64 linggo pagkatapos induction ng kirurhiko kawalang-tatag ng tuhod joint cartilage kapal ay mas mataas kaysa sa normal, kahit biochemical, metabolic at histological pagbabago sa ganyang bagay tumutugma sa mga sa osteoarthritis. Ito pampalapot ng cartilage na kaugnay sa nadagdagan synthesis ng proteoglycans at ang kanilang mga mataas na konsentrasyon sa articular kartilago. Ang paggamit ng magnetic resonance imaging (MPT), ME Adams at KD Brandt (1991) ay nagpakita na pagkatapos ng tawiran ng cruciate ligaments cartilage hypertrophy pinananatili para sa 36 buwan sa hinaharap doon ay isang progresibong pagkawala ng kartilago, kaya na matapos ang 45 buwan ang karamihan sa articular ibabaw malaya kartilago. Ang pagsusuri ng morphological ng kartilago 54 na buwan pagkatapos ng operasyon ay nakumpirma ang mga resulta ng MRI. Kaya, M.E. Adams at KD Brandt (1991) ay pinapakita na surgically sapilitan kawalang-tatag ng kasukasuan ng tuhod sa mga aso ay maaaring ituring na isang modelo ng OA.

Ang kababalaghan ng hypertrophic na pagkumpuni ng articular cartilage ay mahusay na isinalarawan sa pamamagitan ng inilarawan sa itaas na modelo ng osteoarthritis sa mga aso. Gayunpaman, ito ay kilala na hindi pangkaraniwang bagay na ito ay likas na hindi lamang sa mga ito. Hypertrophy ng articular kartilago, na kung saan ay nagkaroon ng reparative karakter, ay unang inilarawan sa mga pasyente na may osteoarthritis ng EGL Bywaters (1937), at magkakasunod LC Johnson. Ito rin ay nakita sa iba pang mga modelo ng osteoarthritis - sa rabbits matapos ang isang bahagyang meniscectomy (Vignon E. Et al, 1983.), Unggoy na resus macaques cartilage hypertrophy bubuo spontaneously.

Petsa paglalarawan ng pathogenesis pangunahing nakatuon sa progresibong "pagkawala" ng cartilage, ngunit ang mga may-akda ay madalas na tinatanaw nito pampalapot at nadagdagan synthesis ng proteoglycans, na kung saan ay tumutugon sa homeostatic phase nagpapatatag osteoarthritis. Sa panahon na ito, ang pagkumpuni ng kartilago ay nabayaran para sa pagkawala nito at maaaring mapanatili ang joint sa isang functional na estado sa loob ng mahabang panahon. Ngunit reparative tissue madalas na hindi maaaring makaya sa kanyang inutos mechanical ng stress tulad ng ginagawa nito malusog na articular kartilago, na kung saan ay humantong sa isang kawalan ng kakayahan upang mapanatili ang normal na Chondrocyte matrix komposisyon at bawasan ang synthesis ng proteoglycans. Ang huling yugto ng osteoarthritis ay bubuo.

Ang pag-aaral ng Charcot Arthropathy ay humantong sa mapabilis ang simulation paraan ng neurogenic surgically sapilitan osteoarthritis. Charcot Arthropathy ay nailalarawan sa pamamagitan ng malubhang joint pagkasira, nakapagsasalita "daga", umagos sa kasukasuan, ligament kawalang-tatag, ang pagbuo ng mga bagong buto at cartilage sa loob ng magkasanib na. Ang pangkalahatang konsepto ng pathogenesis ng Charcot Arthropathy (neurogenic) ay nagambala, sensing signal mula proprioceptors at nociceptors hita sa central nervous system (CNS). Upang mapabilis ang pag-unlad ng osteoarthritis sapilitan sa pamamagitan ng intersection ng anterior cruciate ligament sa aso bago ang operasyon o excision gumana gangliyektomiyu kabastusan innervating ang joint, na hahantong sa ang hitsura ng cartilage erosions na sa unang linggo pagkatapos ng pagtitistis. Nang kawili-wili, ang mga bagong DMOAD diacerein naka-out na maging epektibo kapag ginamit sa dahan-dahan progresibong (neurologically intact) osteoarthritis modelo, ngunit may neurogenic pinabilis osteoarthritis pang-eksperimentong mga bawal na gamot ay hindi epektibo.

Sa konklusyon, dapat ito ay mapapansin na ito ay imposible upang lubos na masuri ang pagkakakilanlan ng isang pang-eksperimentong modelo ng osteoarthritis at osteoarthritis sa mga kawani na tao, dahil ang pinagmulan at pathogenesis ng eksaktong mekanismo ng sakit sa ngayon hindi pa elucidated. Tulad nang nakalagay mas maaga, ang pangunahing layunin ng paggamit ng pang-eksperimentong modelo ng osteoarthritis sa mga hayop ay ang paggamit ng mga ito upang suriin ang pagkaepektibo ng mga bagong gamot, higit sa lahat ng mga "pagbabago ng sakit." Ang posibilidad kung paano ang mga resulta ng paggamot ng isang hayop ay nag-tutugma sa ang mga resulta ng pang-eksperimentong pharmacological ahente sa mga tao, din ay hindi maaaring tinutukoy. NS Doherty et al (1998) na nakatutok sa mga makabuluhang pagkakaiba sa pagitan ng mga uri ng mga hayop na ginagamit para sa pagmo-modelo ng osteoarthritis, sa mga tuntunin ng iba't-ibang mga pag-unlad ng patolohiya ng iba't ibang mga neurotransmitters, receptors, enzymes, na humahantong sa pinapanigang pagpapalagay ng therapeutic aktibidad ng bagong mga bawal na gamot na ginagamit sa mga hayop sa tao . Ang isang halimbawa ay ang mataas na pagiging epektibo ng NSAIDs sa pagmomodelo ng nagpapaalab na sakit sa buto sa mga rodent. Na ito ay humantong sa isang reassessment ng ang pagiging epektibo ng mga NSAID sa mga tao, na kung saan prostaglandins ay hindi-play ng isang pangunahing papel sa pathogenesis ng sakit, na kung saan i-play ang mga ito sa rodents, at klinikal na espiritu ng mga NSAIDs ay limitado sa pagpapagamot ng mga sintomas sa halip na ang sakit na pagbabago.

Kasabay nito, ang pagbabawas ng mga bagong ahente ng pharmacological sa pag-aaral ng pagiging epektibo nito sa mga hayop ay maaaring humantong sa pagkawala ng potensyal na epektibong mga therapeutic agent sa mga tao. Halimbawa, ginto asing-gamot, penicillamine, chloroquine, sulfasalazine, pagkakaroon ng isang tiyak na epekto sa paggamot ng rheumatoid sakit sa buto ay hindi ganap na epektibo sa mga hayop, na kung saan ay ginagamit para sa pag-screen ng anti-taong may rayuma gamot.

Hindi tulad ng hayop simulate na tugon ng mga pasyente na may osteoarthritis at osteoarthritis DMOAD paggamot ay depende sa kalakhan sa ang collagenase - isang enzyme na pinaniniwalaan na aktibong kasangkot sa pathogenesis ng osteoarthritis. Sa rodents na may simulate na OA ay madalas na mahanap inhibitors ng interstitial collagenase (collagenase-1 o matrix metalloproteinase (MMP) -1), ngunit ang homolog ng tao collagenase-1 sa rodents ay hindi maaaring matagpuan, marahil, ito ay hindi umiiral. Kaya, ang mga tiyak na inhibitor ng collagenase-1 ng tao ay hindi magpapakita ng therapeutic na espiritu sa mga rodent na may pang-eksperimentong osteoarthritis. Karamihan sa mga inhibitors MMP nilikha upang petsa, non-pumipili at samakatuwid ay pagbawalan collagenase-3 (MMP-13) na kasangkot sa pathogenesis ng pang-eksperimentong osteoarthritis sa rodents. Dagdag pa rito, pag-aaral ay pinapakita NRA Beeley et al (1994), JMP Freije et al (1994), collagenase-3 ay ipinahayag sa tao articular kartilago sa mga pasyente na may osteoarthritis, at maaaring i-play ang isang papel sa pathogenesis ng sakit.

Maaari itong ipalagay na ang mga tagapamagitan, receptors o enzymes ay naglalaro ng katulad na papel sa pathogenesis ng kunwa osteoarthritis sa isang partikular na hayop at sa mga tao. Ang isang halimbawa ay ang kakayahan chemotactic leukotriene B4, na isang tao, mouse at kuneho ay itinuturing na ang parehong, ngunit ang mga gawain ng mga antagonists ng mga aktibong sangkap ay nag-iiba sa pagitan ng mga species ng mga hayop 1000 beses. Upang maiwasan ang mga kamalian sa mga eksperimento, kinakailangan upang lumikha ng mga pamamaraan na nagpapahintulot sa pagsisiyasat ng mga pharmacodynamics sa vivo. Halimbawa, maaaring pag-aralan ng isa ang epekto ng anumang mga sangkap sa aktibidad ng mga exogenous enzymes o human mediators. Pamamaraan na ito ay na-apply V Ganu et al (1994) upang suriin ang mga gawain ng MMP inhibitors sa pamamagitan ng pagtukoy sa kakayahan ng mga bawal na gamot upang pagbawalan ang release ng proteoglycans mula sa articular kartilago pagkatapos iniksyon sa tao stromelezina joint kuneho tuhod.

Kahit na ang mga resulta na nakuha sa simula osteoarthritis eksperimento ay maaaring humantong sa isang maling pagsusuri ng mga potensyal na DMOAD, ang modelo ng osteoarthrosis sa mga hayop ay gumaganap ng isang mahalagang papel sa mga pangunahing pag-aaral. Ang huling desisyon sa pagiging epektibo ng mga ahente ng pharmacological sa paggamot ng mga sakit ng tao ay maaaring gawin lamang pagkatapos ng ikatlong yugto ng mga klinikal na pagsubok sa mga tao.