Ang papel ng mga deposito ng kristal sa pathogenesis ng osteoarthritis

Ang mga pangunahing kristal na calcium phosphate (BCP) ay matatagpuan sa synovial fluid ng 30-60% ng mga pasyente na may osteoarthritis. Ayon kay A. Swan et al. (1994), ang mga kristal na naglalaman ng calcium ay matatagpuan sa synovial fluid ng mas malaking bilang ng mga pasyenteng may osteoarthritis; gayunpaman, dahil sa napakaliit na sukat ng mga kristal o ang kanilang maliit na bilang, hindi natukoy ang mga ito gamit ang mga nakasanayang pamamaraan. Ang pagkakaroon ng mga kristal ng BCP sa synovial fluid ay nauugnay sa mga radiographic na palatandaan ng pagkabulok ng articular cartilage at nauugnay sa isang mas malaking dami ng pagbubuhos kumpara sa pagbubuhos sa mga kasukasuan ng tuhod na walang mga kristal. Ang isang pag-aaral ng mga salik na nakakaimpluwensya sa radiographic progression ng gonarthrosis ay nagpakita na ang deposition ng calcium pyrophosphate dihydrate (CPPD) crystals ay isang predictor ng isang hindi kanais-nais na klinikal at radiographic na kinalabasan. Sa isang pag-aaral ng mga matatandang pasyente, natagpuan ang osteoarthritis na nauugnay sa chondrocalcinosis, lalo na sa lateral tibiofemoral compartment ng tuhod at ang unang tatlong metacarpophalangeal joints. Ito ay hindi pangkaraniwan para sa parehong mga uri ng mga kristal, OFC at PFC, na matatagpuan sa mga pasyente na may osteoarthritis.

Sa klinika, ang articular cartilage degeneration na dulot ng calcium crystal deposition ay naiiba sa nakikita sa pangunahing osteoarthrosis. Kung ang mga kristal ay isang simpleng epiphenomenon ng pagkabulok ng cartilage, makikita ang mga ito sa mga kasukasuan na kadalasang apektado ng pangunahing osteoarthrosis, ibig sabihin, ang mga tuhod, balakang, at maliliit na kasukasuan ng mga kamay. Sa kabaligtaran, ang mga sakit na crystal deposition ay kadalasang nakakaapekto sa mga kasukasuan na hindi karaniwan para sa pangunahing osteoarthrosis, tulad ng balikat, pulso, at siko. Ang pagkakaroon ng mga kristal sa joint (effusion) fluid ay nauugnay sa mas matinding articular cartilage degeneration. Pinagtatalunan ang tanong kung alin ang sanhi at alin ang epekto, crystal deposition o cartilage degeneration. Ang isang intermediate na posisyon ay inookupahan ng sumusunod na palagay: ang isang pangunahing anomalya sa metabolismo ng cartilage ay humahantong sa pagkabulok nito, at ang pangalawang pag-deposito ng mga kristal ay nagpapabilis sa pagkasira nito (ang tinatawag na teorya ng amplification loop).

Ang eksaktong mekanismo kung saan ang mga kristal ng calcium ay nakakasira ng articular cartilage ay hindi alam ay nakabuod sa ibaba. Sa teorya, ang mga kristal ng calcium ay maaaring direktang makapinsala sa mga chondrocytes. Gayunpaman, ang pagsusuri sa histological ay bihirang nagpapakita ng mga kristal na malapit sa mga chondrocytes, at mas bihira ang mga ito na natutunaw ng mga ito. Ang pinaka-malamang na mekanismo ay ang phagocytosis ng mga kristal sa pamamagitan ng synovial lining cells, na sinusundan ng pagpapalabas ng proteolytic enzymes o pagtatago ng mga cytokine na nagpapasigla sa pagpapalabas ng chondrocyte ng mga enzyme. Ang konseptong ito ay sinusuportahan ng isang pag-aaral ng papel ng PFKD-induced synovitis sa pagbuo ng mabilis na progresibong osteoarthritis sa pyrophosphate arthropathy. Sa pag-aaral na ito, ang calcium pyrophosphate dihydrate crystals (1 o 10 mg) ay itinurok linggu-linggo sa kanang tuhod ng mga kuneho na may osteoarthritis na dulot ng partial lateral meniscectomy. Ito ay lumabas na pagkatapos ng 8 iniksyon, ang kanang kasukasuan ng tuhod ay nagpakita ng mas malubhang pagbabago kumpara sa kaliwa. Ang intensity ng synovial inflammation ay nauugnay sa intra-articular injection ng calcium pyrophosphate dihydrate crystals at ang kanilang dosis. Sa kabila ng katotohanan na ang mga dosis ng mga kristal ng CPPD na ginamit sa pag-aaral na ito ay lumampas sa mga nasa vivo, ang mga resulta ay nagpapahiwatig ng papel ng pamamaga na dulot ng CPPD sa pag-unlad ng osteoarthritis sa pyrophosphate arthropathy.

Ang mga potensyal na mekanismo ng induction ng articular cartilage na pinsala ng mga kristal na naglalaman ng calcium ay nauugnay sa kanilang mga mitogenic na katangian, ang kakayahang mag-udyok ng mga MMP at pasiglahin ang synthesis ng prostaglandin.

Mitogenic effect ng mga kristal na naglalaman ng calcium. Sa mga arthropathies na nauugnay sa kristal, ang paglaganap ng mga synovial lining cells ay madalas na sinusunod, na ang mga kristal mismo ay bahagyang responsable para sa prosesong ito. Ang pagtaas sa bilang ng mga synovial cells ay sinamahan ng pagtaas ng pagtatago ng mga cytokine, na nagtataguyod ng chondrolysis at nag-udyok sa pagtatago ng mga proteolytic enzymes. Ang mga kristal ng OFC sa mga konsentrasyon na natagpuan sa magkasanib na patolohiya ng tao na nakasalalay sa dosis ay nagpapasigla sa mitogenesis ng mga kulturang fibroblast ng resting na balat at mga synovial fibroblast ng aso at mouse. Ang mga kristal ng calcium pyrophosphate dihydrate, urate, sulfate, carbonate, at calcium phosphate ay nagpapasigla sa paglaki ng cell. Ang simula at peak ng ( ^3H )-thymidine incorporation na dulot ng mga kristal na ito ay inilipat ng 3 h kumpara sa stimulation ng mga cell na may blood serum. Ang panahong ito ay maaaring kailanganin para sa phagocytosis at paglusaw ng mga kristal. Ang pagdaragdag ng mga control crystal na may parehong laki (hal., diamond dust o latex particle) ay hindi nagpasigla sa mitogenesis. Ang sodium urate monohydrate crystals ay may mahinang mitogenic properties at mas mababa sa calcium urate, na nagpapahiwatig ng kahalagahan ng calcium na nilalaman ng mga kristal sa mitogenesis. Ang mga sintetikong OFC na kristal ay may parehong mitogenic na katangian tulad ng mga kristal na nakuha mula sa mga pasyenteng may chondrocalcinosis. Ang mitogenic effect ng calcium-containing crystals ay hindi resulta ng pagtaas ng calcium content ng nakapaligid na nutrient medium in vitro, dahil ang dissolution ng basic calcium phosphate crystals sa nutrient medium ay hindi nagpasigla sa pagsasama ng ( ^3H )-thymidine ng fibroblasts.

Ang isang iminungkahing mekanismo para sa OFC-induced mitogenesis ay ang abnormal na paglaganap ng synovial cell ay maaaring dahil, hindi bababa sa bahagi, sa endocytosis at intracellular dissolution ng mga kristal, na nagpapataas ng cytoplasmic Ca ²⁺ na konsentrasyon at nag-activate ng calcium-dependent pathway na humahantong sa mitogenesis. Ang konsepto na ito ay sinusuportahan ng pangangailangan para sa direktang pakikipag-ugnay sa cell-crystal upang pasiglahin ang mitogenesis, dahil ang pagkakalantad ng mga kultura ng cell sa mga kristal ay nag-udyok sa paglaki ng cell, habang ang pagkakalantad ng mga cell na pinagkaitan ng naturang kontak ay hindi. Upang pag-aralan ang kinakailangan para sa crystal phagocytosis kasunod ng pakikipag-ugnayan ng cell-crystal, ang mga cell ay nilinang na may ⁴⁵ Ca-OPC at ( ³ H) -thymidine. Napag-alaman na ang mga cell na naglalaman ng ⁴⁵ Ca-OPC ay nagsama ng higit pa ( ³ H)-thymidine kaysa sa mga cell na walang pangunahing pag-label ng calcium phosphate. Sa mga kultura ng macrophage, ang pagsugpo sa kristal na endocytosis ng cytochalasin ay nagresulta sa pagsugpo sa pagkabulok ng kristal, na higit na binibigyang-diin ang pangangailangan ng phagocytosis.

Ang mga kristal na naglalaman ng calcium ay natutunaw sa acid. Pagkatapos ng phagocytosis, ang mga kristal ay natutunaw sa acidic na kapaligiran ng macrophage phagolysosomes. Chloroquine, ammonium chloride, bafilomycin A1, at lahat ng lysosomotrophic agent na nagpapataas ng lysosomal pH dose-dependently inhibiting intracellular crystal dissolution at (3H)-thymidine uptake ^sa fibroblasts na nilinang gamit ang basic calcium phosphate crystals.

Ang pagdaragdag ng mga OFC crystal sa isang monolayer fibroblast culture ay nagdulot ng agarang sampung beses na pagtaas sa intracellular calcium, na bumalik sa baseline pagkatapos ng 8 min. Ang pinagmumulan ng calcium ay nakararami sa extracellular ion, dahil ang pangunahing calcium phosphate crystals ay idinagdag sa isang calcium-free culture medium. Ang susunod na pagtaas sa intracellular calcium concentration ay naobserbahan pagkatapos ng 60 min at tumagal ng hindi bababa sa 3 h. Dito, ang pinagmulan ng calcium ay mga phagocytosed na kristal na natunaw sa mga phagolysosome.

Napag-alaman na ang mitogenic effect ng OFC crystals ay katulad ng sa PDGF bilang growth factor; tulad ng huli, ang mga kristal ng OFC ay nagpapakita ng synergism sa IGF-1 at plasma ng dugo. Binabawasan ng blockade ng IGF-1 ang cell mitogenesis bilang tugon sa OFC. PG Mitchell et al. (1989) ay nagpakita na ang induction ng mitogenesis sa Balb/c- ₃ T3 fibroblasts _ng OFC crystals ay nangangailangan ng pagkakaroon ng serine/threonine protein kinase C (PKC), isa sa mga pangunahing tagapamagitan ng mga signal na nabuo sa panahon ng panlabas na pagpapasigla ng mga selula na may mga hormone, neurotransmitters at growth factor. Ang pagbaba sa aktibidad ng PKC sa Balb/c-3 T3 cells _{ay pumipigil saOFC} - mediated induction ng proto-oncogenes c-fos at c-myc, ngunit hindi nakakaapekto sa stimulation ng mga oncogenes na ito na pinapamagitan ng PDGF.

Ang pagtaas sa intracellular calcium kasunod ng paglusaw ng mga phagocytized na kristal ay hindi lamang ang senyas na landas para sa mitogenesis. Kapag ang mga growth factor tulad ng PDGF ay nagbubuklod sa kanilang membrane receptor, ang phospholipase C (isang phosphodiesterase) ay pinasigla, na nag-hydrolyze ng phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate upang mabuo ang mga intracellular messenger na inositol-3-phosphate at diacylglycerol. Ang dating ay naglalabas ng calcium mula sa endoplasmic reticulum sa pamamagitan ng pagmodulate ng aktibidad ng calcium-dependent at calcium/calmodulin-dependent enzymes tulad ng mga protein kinases at protease.

Iniulat nina R. Rothenberg at H. Cheung (1988) ang pagtaas ng pagkasira ng phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate ng phospholipase C sa mga synovial cells ng kuneho bilang tugon sa pagpapasigla sa mga OFC crystals. Ang huli ay makabuluhang nadagdagan ang nilalaman ng inositol-1-phosphate sa mga cell na may label na ( ^3H ) -inositol; ang rurok ay naabot sa loob ng 1 min at nagpatuloy ng halos 1 h.

Ang Diacylglycerol ay isang potensyal na activator ng calcium pyrophosphate dihydrate. Dahil ang mga kristal ng OFC ay nagdaragdag ng aktibidad ng phospholipase C, na humahantong sa akumulasyon ng diacylglycerol, dahil dito, maaaring asahan ng isang tao ang pagtaas sa pag-activate ng PKC. PG Mitchell et al. (1989) inihambing ang mga epekto ng OFC crystals at PDGF sa DNA synthesis ng Balb/c- _{3T3fibroblasts}. Sa cell culture, ang PKC ay hindi aktibo sa pamamagitan ng incubation ng mga cell na may tumor-supporting phorbol diester (TPD), isang diacylglycerol analog. Ang pangmatagalang pagpapasigla na may mababang dosis ng TPD ay nagpababa sa aktibidad ng PKC, samantalang ang isang solong pagpapasigla na may mataas na dosis ay nag-activate nito. Ang pagpapasigla ng synthesis ng DNA ng mga kristal ng OFC ay pinigilan pagkatapos ng hindi aktibo ng PKC, na nagpapahiwatig ng kahalagahan ng enzyme na ito sa OFC-induced mitogenesis. Noong nakaraan, GM McCarthy et al. (1987) ay nagpakita ng isang link sa pagitan ng mitogenic na tugon ng mga fibroblast ng tao sa mga kristal ng OFC at pag-activate ng PKC. Gayunpaman, ang mga kristal ng OFC ay hindi nag-activate ng phosphatidylinositol 3-kinase o tyrosine kinases, na nagpapatunay na ang mekanismo ng pag-activate ng cell ng mga OFC crystal ay pumipili.

Ang paglaganap ng cell ay kinokontrol ng isang pangkat ng mga gene na tinatawag na proto-oncogenes. Ang mga protina na kaaway at mye, mga produkto ng proto-oncogenes c-fos at c-myc, ay naisalokal sa cell nucleus at nakatali sa mga tiyak na pagkakasunud-sunod ng DNA. Ang pagpapasigla ng mga 3T3 fibroblast na may mga OFC na kristal ay nagreresulta sa pagpapahayag ng c-fos sa loob ng ilang minuto, na umabot sa maximum na 30 min pagkatapos ng pagpapasigla. Ang induction ng c-myc transcription ng OFC crystals o PDGF ay nangyayari sa loob ng 1 h at umabot sa maximum na 3 h pagkatapos ng stimulation. Ang mga cell ay nagpapanatili ng isang mataas na antas ng transkripsyon ng c-fos at c-myc nang hindi bababa sa 5 h. Sa mga cell na may hindi aktibo na PCD, ang pagpapasigla ng c-fos at c-myc ng OFC o TFD crystals ay makabuluhang pinigilan, habang ang induction ng mga gene na ito ng PDGF ay hindi nagbabago.

Ang mga miyembro ng mitogen-activated protein kinase (MAP K) na pamilya ay mga pangunahing regulator ng iba't ibang intracellular signaling cascades. Ang isang subclass ng pamilyang ito, p42/p44, ay kinokontrol ang paglaganap ng cell sa pamamagitan ng isang mekanismo na nagsasangkot ng pag-activate ng proto-oncogenes c-fos at c-jun. Ang mga kristal ng OFC at PFKD ay nag-activate ng isang landas ng pag-sign ng protina kinase na kinasasangkutan ng parehong p42 at p44, na nagmumungkahi ng isang papel para sa landas na ito sa calcium-containing crystal-induced mitogenesis.

Sa wakas, ang OFC-induced mitogenesis ay nagsasangkot ng transcription factor nuclear factor κB (NF-κB), na unang inilarawan bilang immunoglobulin κ light chain (IgK) gene. Ito ay isang inducible transcription factor na mahalaga sa maraming mga signaling pathway dahil kinokontrol nito ang pagpapahayag ng iba't ibang mga gene. Ang induction ng NF-κB ay karaniwang isinasama sa paglabas ng mga inhibitor na protina na tinatawag na IκB mula sa cytoplasm. Ang induction ng NF-κB ay sinusundan ng pagsasalin ng aktibong salik ng transkripsyon sa nucleus. Ang mga kristal ng OFC ay nag-uudyok ng NF-κB sa Balb/c- _3T3 fibroblast at fibroblast ng balat ng tao.

Maraming mga landas ang maaaring kasangkot sa transduction ng signal kasunod ng pag-activate ng NF-κB, ngunit lahat ay nagsasangkot ng mga kinase ng protina na phosphorylate (at sa gayon ay nagpapababa) ng IκB. Batay sa mga pag-aaral sa vitro, ang IκB ay dating naisip na magsilbi bilang isang substrate para sa mga kinases (halimbawa, PKC at protina kinase A). Gayunpaman, ang isang malaking molekular na timbang na IκB kinase complex ay nakilala kamakailan. Ang mga kinase na ito ay partikular na phosphorylate serine residues ng IκB. Ang pag-activate ng NF-κB ng TNF-α at IL-1 ay nangangailangan ng mahusay na pagkilos ng NF-κB-inducing kinase (NIK) at IκB kinase. Ang mekanismo ng molekular ng pag-activate ng NIK ay kasalukuyang hindi alam. Bagaman ang mga kristal ng OFC ay nag-activate ng parehong PKC at NF-κB, ang lawak kung saan maaaring maiugnay ang dalawang prosesong ito ay hindi alam. Dahil ang pagbabago ng GκB kinase ay nangyayari sa pamamagitan ng phosphorylation, ang isang papel para sa PKC sa induction ng NF-κB ng mga OFC crystals sa pamamagitan ng phosphorylation at activation ng GκB kinase ay hindi maaaring maalis. Ang konsepto na ito ay sinusuportahan ng pagsugpo ng OFC crystal-induced mitogenesis at NF-κB expression ng PKC inhibitor staurosporine. Katulad nito, ang staurosporine ay maaaring humadlang sa GκB kinase, at sa gayon ay pumipigil sa protina kinase A at iba pang mga kinase ng protina.

Kaya, ang mekanismo ng OFC-crystal-induced mitogenesis sa mga fibroblast ay may kasamang hindi bababa sa dalawang magkakaibang proseso:

• isang mabilis na kaganapang nakagapos sa lamad na nagreresulta sa pag-activate ng PKC at MAP K, induction ng NF-κB at proto-oncogenes,
• mas mabagal na intracellular dissolution ng mga kristal, na humahantong sa isang pagtaas sa intracellular na nilalaman ng Ca ²⁺, at pagkatapos ay sa pag-activate ng isang bilang ng mga proseso na umaasa sa calcium na nagpapasigla sa mitogenesis.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Induction ng MMP-calcium-containing crystals

Ang mga tagapamagitan ng pinsala sa tissue ng mga kristal na naglalaman ng calcium ay mga MMP - collagenase-1, stromelysin, 92 kD gelatinase at collagenase-3.

Dahil sa kaugnayan sa pagitan ng nilalaman ng kristal ng OFC at pagkasira ng magkasanib na tissue, isang hypothesis ang na-advance na ang mga OFC crystal at posibleng ilang collagens ay na-phagocytosed ng mga synovial cells. Ang mga stimulated synovocytes ay dumarami at naglalabas ng mga protease. Ang hypothesis na ito ay nasubok sa vitro sa pamamagitan ng pagdaragdag ng natural o sintetikong OFC, PFCD, at iba pang mga kristal sa mga kultural na tao o canine synovocytes. Ang aktibidad ng mga neutral na protease at collagenases ay tumaas na depende sa dosis at humigit-kumulang 5-8 beses na mas mataas kaysa sa control cell culture na lumago nang walang mga kristal.

Sa mga cell na naka-culture sa isang medium na naglalaman ng kristal, ang co-induction ng collagenase-1, stromelysin, at gelatinase-92 kDa mRNA ay nakita, na sinusundan ng pagtatago ng mga enzyme sa medium.

Ang mga kristal ng OFC ay nag-udyok din sa akumulasyon ng collagenase-1 at collagenase-2 mRNA sa mga mature na porcine chondrocytes, na sinusundan ng pagtatago ng mga enzyme sa daluyan.

GM McCarty et al. (1998) pinag-aralan ang papel ng intracellular crystal dissolution sa crystal-induced MMP production. Ang pagtaas ng lysosomal pH na may bafilomycin A ay humadlang sa intracellular crystal dissolution at pinahina din ang proliferative na tugon ng mga fibroblast ng tao sa mga OFC na kristal, ngunit hindi napigilan ang synthesis at pagtatago ng MMP.

Wala alinman sa pangunahing calcium phosphate o PFCD na kristal ang nag-udyok sa produksyon ng IL-1 sa vitro, ngunit ang mga sodium urate na kristal ang nagdulot.

Ang kasalukuyang data ay malinaw na nagpapahiwatig ng direktang pagpapasigla ng produksyon ng MMP ng mga fibroblast at chondrocytes sa pakikipag-ugnay sa mga kristal na naglalaman ng calcium.

Ang mga sintomas ng osteoarthritis ay nagpapahiwatig ng isang makabuluhang papel ng MMP sa pag-unlad ng sakit. Ang pagkakaroon ng mga kristal na naglalaman ng calcium ay nagdaragdag ng pagkabulok ng mga tisyu ng mga apektadong joints.

Pagpapasigla ng synthesis ng prostaglandin

Kasabay ng pagpapasigla ng paglaki ng cell at pagtatago ng mga enzyme, ang mga kristal na naglalaman ng calcium ay nagdudulot ng pagpapalabas ng mga prostaglandin mula sa mga kultura ng selula ng mammalian, lalo na ang PGE2 _. Ang paglabas ng PGE2 _sa lahat ng kaso ay nangyayari sa loob ng unang oras pagkatapos ng pagkakalantad ng mga cell sa mga kristal. Natukoy ni R. Rothenberg (1987) na ang pangunahing pinagmumulan ng arachidonic acid para sa synthesis ng PGE2 _ay phosphatidylcholine at phosphatidylethanolamine, at kinumpirma rin na ang phospholipase A2 _at NOX ay ang nangingibabaw na mga landas para sa _produksyon ng PGE2.

Ang PGE1 ay maaari ding ilabas bilang tugon sa mga kristal ng OFA. GM McCarty et al. (1993, 1994) pinag-aralan ang mga epekto ng PGE2 _, PGE, at ang analog misoprostol nito sa mitogenic na tugon ng mga fibroblast ng tao sa mga OFA crystal. Ang lahat ng tatlong mga ahente ay humadlang sa mitogenic na tugon sa isang paraan na umaasa sa dosis, na may PGE at misoprostol na nagpapakita ng mas malinaw na aktibidad ng pagbabawal. Ang PGE2 at misoprostol, ngunit hindi ang PGE2 _, ay humadlang sa akumulasyon ng collagenase mRNA bilang tugon sa mga kristal ng OFA.

Inimbestigahan nina MG McCarty at H. Cheung (1994) ang mekanismo ng OFC-mediated activation ng mga cell ng PGE. Ipinakita ng mga may-akda na ang PGE, isang mas malakas na inducer ng intracellular cAMP kaysa sa PGE2 _, at PGE, ay humahadlang sa OFC-induced mitogenesis at MMP production sa pamamagitan ng cAMP-dependent signal transduction pathway. Posible na ang pagtaas sa produksiyon ng PGE na sapilitan ng mga kristal ng OFC ay nagpapahina sa kanilang iba pang mga biological na epekto (mitogenesis at paggawa ng MMP) sa pamamagitan ng isang mekanismo ng feedback.

Ang pamamaga na sanhi ng kristal

Ang mga kristal na naglalaman ng kaltsyum ay madalas na matatagpuan sa synovial fluid ng mga pasyente na may osteoarthrosis, gayunpaman, ang mga yugto ng talamak na pamamaga na may leukocytosis ay bihira kapwa sa osteoarthrosis at sa mga arthropathies na nauugnay sa kristal (halimbawa, Milwaukee shoulder syndrome). Ang phlogistic potensyal ng mga kristal ay maaaring mabago sa pamamagitan ng isang bilang ng mga inhibitory kadahilanan. R. Terkeltaub et al. (1988) ay nagpakita ng kakayahan ng serum ng dugo at plasma na makabuluhang pigilan ang tugon ng neutrophilic granulocytes sa mga pangunahing kristal na calcium phosphate. Ang mga kadahilanan na nagdudulot ng naturang pagsugpo ay ang mga protina na nagbubuklod ng kristal. Ang isang pag-aaral ng isa sa mga protina na ito, isang ₂ -HS glycoprotein (AHSr), ay nagpakita na ang AHSР ay ang pinaka-makapangyarihan at tiyak na inhibitor ng pagtugon ng mga neutrophilic granulocytes sa mga OFC na kristal. Ang AHSr ay isang serum na protina ng pinagmulan ng atay; Ito ay kilala na, kumpara sa iba pang mga serum na protina, ito ay matatagpuan sa medyo mataas na konsentrasyon sa buto at mineralizing tissue. Bilang karagdagan, ang AHSr ay naroroon sa "non-inflamed" synovial fluid at natukoy din sa mga pangunahing calcium phosphate crystals sa katutubong synovial fluid. Kaya, ang posibilidad ng AHSr na modulate ang phlogogenic na potensyal ng mga pangunahing calcium phosphate crystals sa vivo ay hindi maaaring maalis.

Upang ibuod ang lahat ng nasa itaas, ipinakita namin ang dalawang mga scheme ng osteoarthritis pathogenesis na iminungkahi ni WB van den Berg et al. (1999) at M. Carrabba et al. (1996), na pinagsasama ang mekanikal, genetic at biochemical na mga kadahilanan.