Pathogenesis ng glycogenoses

Uri ng Glycogenosis 0

Ang Glycogen synthase ay isang pangunahing enzyme sa glycogen synthesis. Sa mga pasyente, ang konsentrasyon ng glycogen sa atay ay nabawasan, na humahantong sa pag-aayuno ng hypoglycemia, ketonemia, at katamtamang hyperlipidemia. Ang konsentrasyon ng lactate sa pag-aayuno ay hindi nadagdagan. Pagkatapos ng pag-load ng pagkain, madalas na nangyayari ang isang reverse metabolic profile na may hyperglycemia at mataas na antas ng lactate.

Glycogenosis type I

Ang Glucose-6-phosphatase ay nag-catalyze sa huling reaksyon ng parehong gluconeogenesis at glycogen hydrolysis at nag-hydrolyze ng glucose-6-phosphate sa glucose at inorganic phosphate. Ang Glucose-6-phosphatase ay isang espesyal na enzyme sa mga kasangkot sa metabolismo ng glycogen sa atay. Ang aktibong sentro ng glucose-6-phosphatase ay matatagpuan sa lumen ng endoplasmic reticulum, na nangangailangan ng transportasyon ng lahat ng mga substrate at mga produkto ng reaksyon sa pamamagitan ng lamad. Samakatuwid, ang kakulangan sa protina ng enzyme o substrate carrier ay humahantong sa magkatulad na klinikal at biochemical na mga kahihinatnan: hypoglycemia kahit na may kaunting gutom dahil sa blockade ng glycogenolysis at gluconeogenesis at sa akumulasyon ng glycogen sa atay, bato at bituka mucosa, na humahantong sa dysfunction ng mga organ na ito. Ang pagtaas sa antas ng lactate ng dugo ay nauugnay sa labis na glucose-6-phosphate, na hindi ma-metabolize sa glucose at samakatuwid ay pumapasok sa glycolysis, ang mga huling produkto nito ay pyruvate at lactate. Ang prosesong ito ay karagdagang pinasigla ng mga hormone, dahil ang glucose ay hindi pumapasok sa dugo. Ang ibang mga substrate, tulad ng galactose, fructose at glycerol, ay nangangailangan din ng glucose-6-phosphatase para sa metabolismo sa glucose. Sa pagsasaalang-alang na ito, ang paggamit ng sucrose at lactose ay humahantong din sa isang pagtaas sa antas ng lactate ng dugo, bahagyang pagtaas lamang ng antas ng glucose. Ang pagpapasigla ng glycolysis ay humahantong sa isang pagtaas sa synthesis ng glycerol at acetyl-CoA - mahalagang mga substrate at cofactor para sa synthesis ng triglyceride sa atay. Ang lactate ay isang mapagkumpitensyang inhibitor ng renal tubular secretion ng urates, kaya ang pagtaas sa nilalaman nito ay humahantong sa hyperuricemia at hypouricosuria. Bilang karagdagan, bilang isang resulta ng pag-ubos ng intrahepatic phosphate at pinabilis na pagkasira ng adenine nucleotides, nangyayari ang hyperproduction ng uric acid.

Glycogenosis type II

Ang lysosomal aD-glucosidase ay kasangkot sa hydrolysis ng glycogen sa mga kalamnan at atay; ang kakulangan nito ay humahantong sa pagtitiwalag ng non-hydrolyzed glycogen sa lysosomes ng mga kalamnan - cardiac at skeletal, unti-unting nakakagambala sa metabolismo ng mga selula ng kalamnan at humahantong sa kanilang kamatayan, na sinamahan ng isang larawan ng progresibong muscular dystrophy.

Glycogenosis type III

Ang Amylo-1,6-glucosidase ay kasangkot sa metabolismo ng glycogen sa mga sumasanga na punto ng glycogen "puno", na binabago ang branched na istraktura sa isang linear. Ang enzyme ay bifunctional: sa isang banda, inililipat nito ang isang bloke ng glycosyl residues mula sa isang panlabas na sangay patungo sa isa pa (oligo-1,4-»1,4-glucantransferase activity), at sa kabilang banda, ito ay nag-hydrolyze ng α-1,6-glucosidic bond. Ang pagbawas sa aktibidad ng enzyme ay sinamahan ng isang paglabag sa proseso ng glycogenolysis, na humahantong sa akumulasyon ng mga molekula ng glycogen ng abnormal na istraktura sa mga tisyu (mga kalamnan, atay). Ang mga pag-aaral ng morpolohiya ng atay ay nagpapakita, bilang karagdagan sa mga deposito ng glycogen, mga menor de edad na taba at fibrosis. Ang paglabag sa proseso ng glycogenolysis ay sinamahan ng hypoglycemia at hyperketonemia, kung saan ang mga batang wala pang 1 taong gulang ay pinaka-sensitibo. Ang mga mekanismo ng pagbuo ng hypoglycemia at hyperlipidemia ay kapareho ng sa glycogenosis type I. Hindi tulad ng glycogenosis type I, sa glycogenosis type III ang lactate concentration sa maraming pasyente ay nasa loob ng normal na hanay.

Uri ng Glycogenosis IV

Ang Amylo-1,4:1,6-glucantransferase, o sumasanga na enzyme, ay kasangkot sa metabolismo ng glycogen sa mga sumasanga na punto ng glycogen na "puno". Ito ay nag-uugnay sa isang segment ng hindi bababa sa anim na α-1,4-linked glucosidic residues ng mga panlabas na chain ng glycogen sa glycogen "puno" sa pamamagitan ng isang α-1,6-glycosidic bond. Ang mutation ng enzyme ay nakakagambala sa synthesis ng glycogen ng normal na istraktura - medyo natutunaw na mga spherical na molekula. Sa kakulangan ng enzyme, ang medyo hindi matutunaw na amylopectin ay idineposito sa mga selula ng atay at kalamnan, na humahantong sa pagkasira ng selula. Ang partikular na aktibidad ng enzyme sa atay ay mas mataas kaysa sa mga kalamnan, samakatuwid, kasama ang kakulangan nito, ang mga sintomas ng pinsala sa selula ng atay ay nananaig. Ang hypoglycemia sa form na ito ng glycogenosis ay napakabihirang at inilarawan lamang sa terminal na yugto ng sakit sa klasikong anyo ng atay.

Glycogenosis type V

Tatlong isoform ng glycogen phosphorylase ang kilala - ipinahayag sa cardiac/nervous tissue, liver at muscle tissue; sila ay na-encode ng iba't ibang mga gene. Ang Glycogenosis type V ay nauugnay sa kakulangan ng isoform ng kalamnan ng enzyme - myophosphorylase. Ang kakulangan ng enzyme na ito ay humahantong sa pagbaba ng ATP synthesis sa kalamnan dahil sa kapansanan sa glycogenolysis.

Glycogenosis uri VII

Ang PFK ay isang tetrameric enzyme na kinokontrol ng tatlong gene. Ang PFK-M gene ay nakamapa sa chromosome 12 at ine-encode ang subunit ng kalamnan; ang PFK-L gene ay nakamapa sa chromosome 21 at ine-encode ang liver subunit; at ang PFK-P gene sa chromosome 10 ay nag-encode sa red blood cell subunit. Sa kalamnan ng tao, ang M subunit lamang ang ipinahayag, at ang PFK isoform ay isang homotetramer (M4), habang sa erythrocytes, na naglalaman ng parehong M at L subunits, limang isoform ang matatagpuan: dalawang homotetramer (M4 at L4) at tatlong hybrid isoform (M1L3; M2L2; M3L1). Sa mga pasyente na may klasikong kakulangan sa PFK, ang mga mutasyon sa PFK-M ay humantong sa isang pandaigdigang pagbaba sa aktibidad ng enzyme sa kalamnan at bahagyang pagbaba sa aktibidad sa mga pulang selula ng dugo.

Glycogenosis uri IX

Ang pagkasira ng glycogen ay kinokontrol sa tissue ng kalamnan at atay sa pamamagitan ng isang kaskad ng mga biochemical na reaksyon na humahantong sa pag-activate ng phosphorylase. Kasama sa kaskad na ito ang mga enzyme na adenylate cyclase at phosphorylase kinase (RNA). Ang RNA ay isang decahexameric na protina na binubuo ng mga subunit a, beta, gamma, sigma; Ang alpha at beta subunits ay regulatory, gamma subunits ay catalytic, sigma subunits (calmodulin) ay responsable para sa sensitivity ng enzyme sa mga calcium ions. Ang mga proseso ng glycogenolysis sa atay ay kinokontrol ng glucagon, at sa mga kalamnan - ng adrenaline. Ina-activate nila ang membrane-bound adenylate cyclase, na nagko-convert ng ATP sa cAMP at nakikipag-ugnayan sa regulatory subunit ng cAMP-dependent protein kinase, na humahantong sa phosphorylation ng phosphorylase kinase. Ang activated phosphorylase kinase pagkatapos ay nagko-convert ng glycogen phosphorylase sa aktibong conformation nito. Ito ang prosesong ito na apektado sa glycogenosis type IX.