Pathophysiologic na pagkakaisa ng pag-unlad ng osteoporosis at vascular atherosclerosis

Sa istraktura ng dami ng namamatay ng populasyon ng mga binuo bansa, ang nangungunang lugar ay inookupahan ng mga sakit ng sistema ng sirkulasyon. Ang mga sakit sa cardiovascular (arterial hypertension, ischemic heart disease, myocardial infarction), na batay sa atherosclerosis, ay wastong tinatawag na epidemya ng ika-21 siglo.

Ayon sa WHO, mahigit 17 milyong tao ang namamatay mula sa cardiovascular disease bawat taon sa mundo, at sa 2015 ang bilang ng mga namamatay ay tataas sa 20 milyon. Kasama nito, ang isa sa mga nangungunang sanhi ng kakulangan sa paggana at pagkawala ng kapasidad sa pagtatrabaho sa populasyon ng may sapat na gulang ay osteoporosis (OP) - ang pinakakilala at karaniwang sakit ng skeletal system sa mundo na may edad na nauugnay sa pagkalat. Ang Osteoporosis ay isang multifactorial polygenic skeletal disease, na siyang pinakakaraniwang anyo ng metabolic osteopathy. Ang sakit ay nailalarawan sa pamamagitan ng pagkawala ng mass ng buto, pagkagambala sa kanilang microarchitecture (pagkasira ng trabeculae), pagbaba ng lakas at sinamahan ng isang mataas na panganib ng mga bali.

Ito ay mga bali, ang pinakamalala sa mga ito ay mga bali ng femoral neck at ang radius sa ibabang ikatlong bahagi ng bisig, na tumutukoy sa medikal at medikal-sosyal na kahalagahan ng sakit, kabilang ang pagtaas ng dami ng namamatay at makabuluhang pagkalugi sa ekonomiya na nauugnay sa kanila. Ang kakaiba ng osteoporosis ay ang sakit na ito ay pangunahing nakakaapekto sa mga matatanda at matatanda. Ang isang makabuluhang pagtaas sa insidente ng osteoporosis, na naobserbahan mula noong ikalawang kalahati ng ika-20 siglo, ay natural na sumasalamin sa mga pagbabago sa demograpiko na nangyayari sa populasyon at ipinakikita ng pagtanda ng populasyon sa lahat ng mga industriyalisadong bansa sa mundo. Maraming mga pag-aaral sa epidemiological na isinagawa kamakailan sa mundo at Europa ay nagpapahiwatig ng isang positibong ugnayan sa pagitan ng mga sakit sa cardiovascular at mga pathology ng skeletal system. Kasabay nito, iniuugnay ng maraming may-akda ang osteoporosis sa pag-unlad ng atherosclerosis, kabilang ang pag-calcification ng mga pader ng daluyan. Sa mga kababaihan na may osteoporotic fractures, ang isang pagtaas sa saklaw ng aortic at coronary artery calcification ay naobserbahan, ang kalubhaan nito ay nauugnay sa isang pagbawas sa bone mineral density (BMD).

Ang mga pag-aaral ni SO Song et al. nagsiwalat ng kaugnayan sa pagitan ng pagbaba sa BMD ng gulugod at proximal femur at pagtaas ng nilalaman ng calcium sa coronary arteries ayon sa electron beam computed tomography. M. Naves et al. natagpuan na sa mga kababaihan na may postmenopausal osteoporosis, ang pagbaba sa BMD ng isang standard deviation mula sa peak bone mass ay nauugnay sa mas mataas na panganib ng kabuuang dami ng namamatay ng 43% at napaaga na pagkamatay mula sa cardiovascular pathology. Natuklasan din ng iba pang mga pag-aaral na ang mga pasyente na may pagbaba sa BMD ay mas malamang na magkaroon ng pagtaas sa mga konsentrasyon ng lipid sa dugo, magkaroon ng mas matinding coronary atherosclerosis, at makabuluhang tumaas ang panganib ng stroke at myocardial infarction. Ang ipinakita na data ay nagmumungkahi na ang pagtaas sa saklaw ng osteoporosis, ectopic calcification, at atherosclerosis sa parehong mga pasyente ay may isang karaniwang pathogenetic na batayan. Ang konsepto na ang cardiovascular disease at osteoporosis ay iniuugnay sa pamamagitan ng mga marker na sabay na nakakaapekto sa vascular at bone cells ay sinusuportahan ng malawak na eksperimentong pag-aaral.

Ang isang kandidato para sa papel ng naturang marker ay ang kamakailang natukoy na protina osteoprotegerin (OPG), na kabilang sa pamilya ng tumor necrosis factor receptors at bahagi ng RANKL-RANK-OPG cytokine system.

[ 1 ], [ 2 ]

Pagbabago ng buto at ang papel ng rankl-rank-opg system

Ang Osteoporosis ay isang sakit na nakabatay sa mga proseso ng bone remodeling disorder na may mas mataas na bone resorption at pagbaba ng bone synthesis. Ang parehong mga proseso ng pagbuo ng tissue ng buto ay malapit na magkakaugnay at ang resulta ng cellular interaction ng mga osteoblast (OB) at osteoclast (OC), na nagmula sa mga precursor ng iba't ibang mga linya ng cell: osteoblast - mula sa mesenchymal stem cell, osteoclast - mula sa macrophage-monocytic cells ng bone marrow. Ang mga Osteoblast ay mga mononuclear cell na kasangkot sa proseso ng pagbuo ng buto at mineralization ng mga cell matrix ng buto. Ang mga Osteoblast ay gumaganap ng isang pangunahing papel sa pag-modulate ng remodeling ng buto at pag-regulate ng metabolic na aktibidad ng iba pang mga cell ng bone tissue. Naglalabas sila ng isang bilang ng mga biologically active substance, kung saan naiimpluwensyahan nila ang proseso ng maturation ng osteoclast precursor cell, na ginagawang isang malaking multinucleated cell na may kakayahang lumahok sa resorption, ibig sabihin, ang pagsipsip ng bone tissue, na kumikilos lamang sa mineralized bone, nang hindi binabago ang aktwal na matrix ng bone tissue.

Ang maturation at differentiation ng mga osteoblast ay isinasagawa sa ilalim ng impluwensya ng iba't ibang partikular na salik na nakakaapekto sa proseso ng transkripsyon, ang pinakamahalaga sa kung saan ay ang protina na Cbfal (core-binding factor oil; kilala rin bilang runt related transcription factor 2; RUNX2). Sa mga daga na may kakulangan sa Cbfal/RUNX2, ang isang makabuluhang pagbagal sa proseso ng pagbuo ng buto ay sinusunod, at ang pagkahinog ng mga selula ng OB ay hindi sinusunod. Sa kaibahan, ang pangangasiwa ng recombinant na Cbfal sa mga hayop ay nagdudulot ng pagpapahayag ng mga gene na likas sa mga osteoblast sa mga non-osteogenic na selula. Ang makabuluhang papel na ginagampanan ng Cbfal/RUNX2 sa pagkita ng kaibahan at pagkahinog ng mga osteoblast ay ipinakikita rin sa kakayahan ng protina na i-regulate ang pag-andar ng maraming mga gene na kasangkot sa synthesis ng mga protina ng bone tissue: collagen type 1, osteopontin (OPN), osteocalcin at sialoprotein. Ang paglaki at functional na kapasidad ng OB ay naiimpluwensyahan din ng paracrine at/o autocrine na mga kadahilanan na kumokontrol sa aktibidad ng mga proseso ng intranuclear transcription, synthesis ng OPN at osteocalcin. Kabilang dito ang ilang cell growth factor, cytokine modulators, at hormonal biologically active substances. Ang pagpapalagay na ang activation at regulasyon ng bone tissue remodeling ay bunga ng interaksyon ng mga osteoblast at osteoclast ay napatunayan sa maraming pananaliksik na pag-aaral. Ang makabuluhang pag-unlad sa pag-unawa sa mga proseso ng remodeling ng buto ay nakamit sa pagtuklas ng cytokine RANKL-RANK-OPG system, na gumaganap ng isang mahalagang papel sa pagbuo, pagkita ng kaibhan at aktibidad ng mga osteoclast. Ang pagtuklas ng sistemang ito ay naging pundasyon para sa pag-unawa sa pathogenesis ng osteoporosis, osteoclastogenesis at regulasyon ng bone resorption, pati na rin ang iba pang mga prosesong kasangkot sa lokal na bone remodeling. Ang regulasyon ng osteoclastogenesis ay pangunahing isinasagawa ng dalawang cytokine: receptor activator ng nuclear factor kappa-B ligand (RANKL) at OPG laban sa background ng permissive action ng macrophage colony-stimulating factor (M-CSF).

Ang RANKL ay isang glycoprotein na ginawa ng mga osteoblastic cells, activated T lymphocytes, na kabilang sa tumor necrosis factor (TNF) ligand superfamily at ang pangunahing stimulus para sa osteoclast maturation. Ang molekular na batayan ng mga intercellular na pakikipag-ugnayan na kinasasangkutan ng sistema ng RANKL-RANK-OPG ay maaaring kinakatawan tulad ng sumusunod: Ang RANKL na ipinahayag sa ibabaw ng mga osteoblast ay nagbubuklod sa RANK receptor na matatagpuan sa mga lamad ng OC precursor cells at hinihimok ang proseso ng osteoclast differentiation at activation. Sabay-sabay, ang bone marrow at OB stem cells ay naglalabas ng M-CSF. Ang polypeptide growth factor na ito, na nakikipag-ugnayan sa kanyang high-affinity transmembrane receptor (c-fms), ay nagpapagana sa intracellular tyrosine kinase, na nagpapasigla sa paglaganap at pagkita ng kaibahan ng osteoclast precursor cell. Ang proliferative na aktibidad ng M-CSF ay makabuluhang tumataas kapag ang OB ay nalantad sa parathyroid hormone, bitamina D3, interleukin 1 (IL-1), TNF at, sa kabaligtaran, bumababa sa ilalim ng impluwensya ng estrogen at OPG. Ang mga estrogen, na nakikipag-ugnayan sa mga intracellular OB receptors, ay nagpapataas ng proliferative at functional na aktibidad ng cell, sabay-sabay na binabawasan ang pag-andar ng mga osteoclast, pinasisigla ang paggawa ng OPG ng mga osteoblast. Ang OPG ay isang natutunaw na receptor para sa RANKL, na synthesize at inilabas ng mga osteoblastic cells, pati na rin ang mga stromal cells, vascular endothelial cells at B lymphocytes. Ang OPG ay gumaganap bilang isang endogenous decoy receptor para sa RANKL, hinaharangan ang pakikipag-ugnayan nito sa sarili nitong receptor (RANK), at sa gayon ay pinipigilan ang pagbuo ng mga mature na multinucleated na osteoclast cells, na nakakagambala sa proseso ng osteoclastogenesis, na binabawasan ang aktibidad ng bone tissue resorption. Na-synthesize at inilabas ng mga cell ng OB, ang RANKL ay isang partikular na salik na kinakailangan para sa pagbuo at paggana ng OC. Nakikipag-ugnayan ang RANKL sa kanyang tropic receptor RANK sa lamad ng OC precursor cell (isang karaniwang precursor para sa mga osteoclast at monocytes/macrophages), na humahantong sa intracellular cascade genomic transformations. Ang RANK ay nakakaapekto sa nuclear factor kappa-B (NF-kB) sa pamamagitan ng receptor-associated protein TRAF6, na nag-a-activate at nagsasalin ng NF-kB mula sa cytoplasm patungo sa cell nucleus.

Ang akumulasyon ng na-activate na NF-kB ay nagpapataas ng pagpapahayag ng NFATcl protein, na isang partikular na trigger na nagsisimula sa proseso ng transkripsyon ng mga intracellular genes na bumubuo sa proseso ng osteoclastogenesis. Ang differentiated osteoclast ay tumatagal ng isang tiyak na posisyon sa ibabaw ng buto at bumuo ng isang espesyal na cytoskeleton na nagbibigay-daan dito upang lumikha ng isang nakahiwalay na resorption cavity, isang microenvironment sa pagitan ng mga osteoclast at buto. Ang lamad ng OC na nakaharap sa lukab na nabuo ng cell ay bumubuo ng maraming mga fold, nakakakuha ng isang corrugated na hitsura, na makabuluhang pinatataas ang ibabaw ng resorption. Ang microenvironment ng nilikha na resorption cavity ay acidified sa pamamagitan ng electrogenic pumping ng mga proton dito. Ang intracellular pH ng OC ay pinananatili sa partisipasyon ng carbonic anhydrase II sa pamamagitan ng pagpapalitan ng HCO3/Cl ions sa pamamagitan ng antiresorptive membrane ng cell. Ang ionized chlorine ay tumagos sa resorption microcavity sa pamamagitan ng mga anion channel ng corrugated resorption membrane, na nagreresulta sa pH sa cavity na umaabot sa 4.2-4.5. Ang acidic na kapaligiran ay lumilikha ng mga kondisyon para sa pagpapakilos ng bahagi ng mineral ng buto at bumubuo ng pinakamainam na mga kondisyon para sa pagkasira ng organikong matrix ng tissue ng buto na may pakikilahok ng cathepsin K, isang enzyme na na-synthesize at inilabas sa resorption cavity ng "acid vesicles" ng OK. Ang pagtaas ng RANKL expression ay direktang humahantong sa pag-activate ng bone resorption at pagbaba sa skeletal BMD. Ang pagpapakilala ng recombinant RANKL ay humantong sa pag-unlad ng hypercalcemia sa pagtatapos ng unang araw, at sa pagtatapos ng pangatlo - sa isang makabuluhang pagkawala ng mass ng buto at pagbaba sa BMD. Tinutukoy ng balanse sa pagitan ng RANKL at OPG ang dami ng resorbed bone at ang antas ng pagbabago sa BMD. Ipinakita ng mga eksperimento sa hayop na ang pagtaas ng pagpapahayag ng OPG sa mga daga ay humahantong sa pagtaas ng masa ng buto, osteopetrosis, at nailalarawan sa pamamagitan ng pagbaba sa bilang at aktibidad ng mga osteoclast. Sa kaibahan, kapag ang OPG gene ay naka-off, ang pagbaba sa BMD, isang makabuluhang pagtaas sa bilang ng mga mature, multinucleated osteoclast, isang pagbawas sa density ng buto, at ang paglitaw ng mga kusang vertebral fractures ay sinusunod.

Ang pang-ilalim ng balat na pangangasiwa ng recombinant OPG sa mga daga sa isang dosis na 4 mg/kg/araw para sa isang linggo ay naibalik ang mga indeks ng BMD. Sa modelo ng adjuvant arthritis sa mga daga, ang pangangasiwa ng OPG (2.5 at 10 mg/kg/araw) sa loob ng 9 na araw sa paunang yugto ng proseso ng pathological ay humarang sa pag-andar ng RANKL at pinigilan ang pagkawala ng mass ng buto at cartilage tissue. Ang mga eksperimento ay nagpapahiwatig na ang function ng OPG ay pangunahing binubuo sa pagpapababa o makabuluhang "pagpatay" sa mga epekto na dulot ng RANKL. Sa kasalukuyan, naging malinaw na ang pagpapanatili ng relasyon sa pagitan ng RANKL at OPG ay isang mahalagang kondisyon para sa pagpapanatili ng balanse sa pagitan ng resorption ng buto at pagbuo. Ang conjugation ng dalawang prosesong ito, ang mga kamag-anak na konsentrasyon ng RANKL at OPG sa bone tissue ay tumutukoy sa mga pangunahing determinants ng bone mass at lakas. Mula nang matuklasan ang sistemang RANKL-RAMK-OPG bilang panghuling landas para sa pagbuo at pagkita ng kaibahan ng mga osteoclast, kinumpirma ng maraming mananaliksik ang nangungunang papel ng cellular at molekular na mekanismong ito sa pathogenesis ng osteoporosis.

Ang papel ng rankl-rank-opg cytokine system sa proseso ng vascular calcification

Ang palagay tungkol sa pagkakaroon ng isang karaniwang pathogenetic na batayan para sa osteoporosis at atherosclerosis, isang tiyak na pagkakapareho sa pagitan ng mga mekanismo ng pag-unlad ng osteoporosis at vascular calcification ay nakumpirma ng maraming mga eksperimentong at klinikal na obserbasyon. Ipinakita na ang mga tisyu ng buto at vascular ay may maraming magkaparehong katangian kapwa sa antas ng cellular at molekular. Ang bone tissue at bone marrow ay naglalaman ng mga endothelial cells, preosteoblast at osteoclast - mga derivatives ng monocytes, habang ang lahat ng mga ito ay normal na bahagi din ng mga cellular na populasyon ng vascular wall. Ang parehong bone tissue at ang pader ng arterial vessels sa ilalim ng mga kondisyon ng atherosclerotic process ay naglalaman ng OPN, osteocalcin, morphogenetic bone protein, matrix Gla-protein, collagen type I, at matrix vesicle. Sa pathogenesis ng atherosclerosis at OP, ang mga monocytes ay kasangkot sa pagkita ng kaibahan sa mga macrophage na may foamy cytoplasm sa loob ng vascular wall at sa mga osteoclast sa bone tissue. Sa vascular wall mayroong mga elemento ng cellular na naiiba sa mga osteoblast alinsunod sa mga yugto ng pagbuo ng buto OB, na gumagawa ng mineral na bahagi ng buto.

Ang pangunahing kahalagahan ay ang katotohanan na ang RANKL-RANK-OPG cytokine system, na nagpapasimula ng osteoblastogenesis at osteoclastogenesis sa tissue ng buto, ay nag-uudyok, bukod sa iba pang mga bagay, pagkita ng kaibahan ng mga osteoblast at OC, pati na rin ang proseso ng mineralization ng pader ng daluyan. Kabilang sa mga bahagi ng sistemang ito, na direktang nagpapahiwatig ng pagkakaroon ng isang relasyon sa pagitan ng osteoporosis at atherosclerosis, ang OPG ay umaakit ng pinakamalaking atensyon ng mga mananaliksik. Ito ay kilala na ang OPG ay ipinahayag hindi lamang ng mga selula ng tissue ng buto, kundi pati na rin ng mga selula ng cardiovascular: myocardiocytes, makinis na mga selula ng kalamnan ng mga arterya at ugat, at mga vascular endothelial cells. Ang OPG ay isang modulator ng vascular calcification, na nakumpirma sa eksperimentong gawain ng S. Moropu et al., na ginanap sa mga buo na daga at hayop na may pagkagambala / kawalan ng gene na nagbibigay ng expression ng OPG. Napag-alaman na ang mga daga na may kapansanan sa kakayahang mag-synthesize ng OPG (OPG-/-), hindi tulad ng control group ng mga hayop, ay nagpapakita ng pag-activate ng proseso ng arterial calcification kasabay ng pag-unlad ng osteoporosis at maramihang mga bali ng buto. Sa kabaligtaran, ang pagpapakilala ng gene na nag-synthesize nito sa mga hayop na may hindi sapat na pagpapahayag ng OPG ay nag-ambag sa pagsugpo sa parehong proseso ng bone resorption at vascular calcification.

Ang pamamaga ay gumaganap ng isang mahalagang papel sa lahat ng mga yugto ng pag-unlad ng atherosclerosis, na sinamahan ng isang makabuluhang pagtaas sa konsentrasyon ng mga marker ng pamamaga sa plasma ng dugo - mga cytokine (interleukin-1, a-TNF), na, naman, ay nagbuod ng resorption ng buto. Ayon sa nagpapasiklab na kalikasan ng pag-unlad ng atherosclerosis, ang pagpapahayag at pagpapalabas ng OPG sa daloy ng dugo at mga nakapaligid na tisyu ng mga endothelial cells at vascular smooth na mga selula ng kalamnan ay isinasagawa sa ilalim ng impluwensya ng mga nabanggit na proinflammatory factor. Hindi tulad ng mga stromal cells, ang mga endothelial cells at vascular smooth muscle tissue ay hindi tumutugon sa mga pagbabago sa nilalaman ng bitamina D3 o parathyroid hormone (PTH) sa plasma ng dugo sa pamamagitan ng pagtaas ng synthesis at pagpapalabas ng OPG. Pinipigilan ng OPG ang bitamina D3-induced ectopic calcification sa mga vessel, sabay-sabay na pagtaas ng nilalaman ng OPN, ang pangunahing non-collagenous matrix protein ng mga buto, na nagsisilbing isang inhibitor ng vascular mineralization at bilang isang trigger para sa synthesis at release ng OPG sa pamamagitan ng endothelial at makinis na mga selula ng kalamnan. Ang OPN, na pumipigil sa proseso ng pagbuo ng hydroxyapatite matrix (in vitro) at vascular calcification (in vivo), ay synthesize at pinakawalan sa sapat na mataas na konsentrasyon ng makinis na mga selula ng kalamnan ng media ng vascular wall at ng macrophage ng intima. Ang OPN synthesis ay nangyayari sa mga lugar na may nangingibabaw na mineralization ng vascular wall at kinokontrol ng proinflammatory at osteogenic factor. Kasama ng avb3 integrin, na synthesize ng mga endothelial cells sa mga site ng atherogenesis, ang OPN ay nagiging sanhi ng NF-kB na umaasa na epekto ng OPG sa pagpapanatili ng integridad ng mga endothelial cells. Kaya, ang pagtaas ng plasma at vascular OPG na konsentrasyon na sinusunod sa mga sakit sa cardiovascular ay maaaring bunga ng aktibidad ng endothelial cell kapwa sa ilalim ng impluwensya ng mga nagpapaalab na marker at bilang isang resulta ng mekanismo ng OPN/avb3-HHTerpnHOBoro.

Ang pag-activate ng NF-kB sa mga macrophage ng arterial wall at sa TC ay isa rin sa mga mahalagang mekanismo na nag-uugnay sa osteoporosis at atherosclerosis. Ang pagtaas ng aktibidad ng NF-kB ay nangyayari bilang resulta ng pagkilos ng mga cytokine na inilabas ng mga activated T cells sa vascular intima, na nag-aambag sa pagtaas ng aktibidad ng serine/threonine kinase (Akt, protein kinase B), isang mahalagang kadahilanan para sa pag-andar ng, una sa lahat, vascular endothelial cells.

Ito ay itinatag na bilang isang resulta ng pagtaas ng aktibidad ng protina kinase B, ang pagpapasigla ng eNOS at pagtaas ng synthesis ng nitric oxide (NO), na kasangkot sa mekanismo ng pagpapanatili ng integridad ng mga endothelial cells, ay sinusunod. Katulad ng OPG, ang synthesis at pagpapalabas ng RANKL ng mga endothelial cells ay isinasagawa sa ilalim ng impluwensya ng mga nagpapaalab na cytokine, ngunit hindi bilang resulta ng pagkilos ng bitamina D3 o PTH, na may kakayahang tumaas ang konsentrasyon ng RANKL sa OB o stromal cells.

Ang pagtaas sa konsentrasyon ng RANKL sa arterial at venous vessels ay nakamit din bilang resulta ng pagbabawal na epekto ng transforming growth factor (TGF-Pj) sa proseso ng pagpapahayag ng OPG, ang nilalaman nito ay makabuluhang nabawasan sa ilalim ng impluwensya ng kadahilanang ito. Mayroon itong multidirectional na epekto sa nilalaman ng RANKL sa buto at mga sisidlan: sa tissue ng buto, itinataguyod ng TGF-Pj ang pagpapahayag ng OPG OB at, bilang isang resulta, ang OPG, na nagbubuklod sa RANKL, binabawasan ang konsentrasyon nito at aktibidad ng osteoclastogenesis. Sa mga dingding ng mga daluyan ng dugo, pinapataas ng TGF-Pj ang ratio ng RANKL/OPG at, bilang kinahinatnan, ang nilalaman ng RANKL, na nakikipag-ugnayan sa receptor ng RANK nito sa ibabaw ng mga lamad ng endothelial cell na may partisipasyon ng mga intracellular signaling system, pinasisigla ang vascular cell osteogenesis, pinapagana ang proseso ng calcification, proliferation at cell remodeling, at matrix remodeling. Ang resulta ng bagong konsepto batay sa kasalukuyang pag-unawa sa cellular at molecular na mekanismo ng bone remodeling sa osteoporosis at ang proseso ng atherosclerosis, at ang elucidation ng nangungunang papel ng cytokine RANKL-RANK-OPG system sa pagpapatupad ng mga sakit na ito, ay ang synthesis ng isang bagong henerasyong gamot - denosumab. Ang Denosumab (Prolia; Amgen Incorporation) ay isang partikular na monoclonal antibody ng tao na may mataas na antas ng tropismo para sa RANKL, na humaharang sa paggana ng protina na ito. Maraming mga pag-aaral sa laboratoryo at klinikal ang nagtatag na ang denosumab, na nagpapakita ng mataas na kakayahang bawasan ang aktibidad ng RANKL, ay makabuluhang nagpapabagal at nagpapahina sa antas ng resorption ng buto. Sa kasalukuyan, ang denosumab ay ginagamit bilang isang first-line na gamot, kasama ng mga bisphosphonates, sa mga pasyente na may systemic osteoporosis upang maiwasan ang mga bali ng buto. Kasabay nito, S. Helas et al. itinatag ang nagbabawal na epekto ng denosumab sa kakayahan ng RANKL na ipatupad ang proseso ng vascular calcification. Kaya, ang nakuhang data ay nagbubukas ng mga bagong posibilidad para sa pagbagal ng pag-unlad ng osteoporosis at vascular atherosclerosis, pagpigil sa pag-unlad ng mga komplikasyon ng cardiovascular sa osteoporosis, at pagpapanatili ng kalusugan at buhay ng mga pasyente.

S. Sagalovsky, Richter. Pathophysiological na pagkakaisa ng pag-unlad ng osteoporosis at atherosclerosis ng mga sisidlan // International Medical Journal - No. 4 - 2012