Ribomustine

Ang Bendamustine hydrochloride ay isang alkylating anticancer na gamot na may aktibidad na bifunctional alkylating.

Mga pahiwatig ribomustine

• Ang first-line therapy para sa talamak na lymphocytic leukemia (Binet Stage B at C) kapag ang kombinasyon ng therapy na may fludarabine ay hindi naaangkop.
• Ang monotherapy para sa indolent non-hodgkin lymphoma para sa pag-unlad ng sakit sa loob ng o 6 na buwan pagkatapos ng rituximab o rituximab na naglalaman ng therapy. Thalidomide o Bortezomib.

Pharmacodynamics

Ang antineoplastic at cytotoxic na epekto ng bendamustine hydrochloride ay higit sa lahat dahil sa pagbuo ng mga cross-link ng single- at double-stranded na mga molekula ng DNA dahil sa alkylation. Bilang isang resulta, ang pag-andar ng matrix ng DNA at ang synthesis nito ay may kapansanan.

Ang antineoplastic na epekto ng bendamustine hydrochloride ay nakumpirma sa maraming mga pag-aaral ng vitro sa iba't ibang mga linya ng cell cell (kanser sa suso, hindi maliit na cell at maliit na cancer sa baga, ovarian cancer at iba't ibang uri ng leukemia) at sa vivo sa iba't ibang mga eksperimentong modelo ng glandular na mga bukol, sarcoma, lymphoma, leukemia at maliit na cancer sa cancer ng baga).

Ang profile ng aktibidad ng bendamustine hydrochloride ay maliwanag sa mga cell ng tumor ng tao at naiiba mula sa iba pang mga ahente ng alkylating.

Ang Bendamustine hydrochloride ay nagpapakita ng hindi o banayad na cross-resistance sa mga linya ng cell ng tumor ng tao na may iba't ibang mga mekanismo ng paglaban, na hindi bababa sa bahagyang dahil sa mga pakikipag-ugnayan sa DNA na tumatagal nang mas mahaba kumpara sa iba pang mga ahente ng alkylating. Bilang karagdagan, natagpuan ng mga klinikal na pag-aaral na walang kumpletong cross-resistance sa pagitan ng bendamustine at anthracyclines o alkylating agents o rituximab. Gayunpaman, isang maliit na bilang ng PA

Pharmacokinetics

Pamamahagi

Ang kalahating buhay sa phase 1 (T 1/2) pagkatapos ng intravenous 30-minutong pagbubuhos ng bendamustine sa isang dosis na 120 mg/m 2 na lugar ng katawan sa ibabaw ay 28.2 min. Matapos ang intravenous infusion ng gamot sa loob ng 30 min, ang gitnang dami ng pamamahagi ay 19.3 L. Matapos ang pangangasiwa ng bolus ng gamot sa balanse, ang dami ng pamamahagi ay 15.8-20.5 L.

Mahigit sa 95% ng aktibong sangkap na nagbubuklod sa mga protina ng plasma ng dugo (pangunahin ang albumin).

Metabolismo

Ang Bendamustine hydrochloride ay na-metabolize higit sa lahat sa atay. Ang pangunahing ruta ng excretion ng bendamustine hydrochloride mula sa katawan ay ang hydrolysis nito upang mabuo ang monohydroxy- at dihydroxybendamustine.cytochrome p450 isoenzyme cyp 1A2 ay kasangkot sa pagbuo ng n-desmethylbendamust Ang metabolismo ng bendamustine ay may kasamang pagbubuklod sa glutathione. Sa vitro, ang bendamustine ay hindi pumipigil sa CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 at CYP ZA4.

Excretion

Ang ibig sabihin ng kabuuang clearance pagkatapos ng 30-minutong pagbubuhos ng gamot sa 12 paksa sa isang dosis na 120 mg/m 2 ay 639.4 mL/min. Halos 20% ng pinamamahalaan na dosis ay pinalabas ng ihi sa loob ng 24 na oras.

Urinally excreted hindi nagbabago bendamustine at ang mga metabolite nito ay ipinamamahagi sa pagbawas ng pagkakasunud-sunod tulad ng mga sumusunod: Monohydroxybendamustine & gt; Bendamustine & gt; dihydroxybendamustine & gt; oxidized metabolite & gt; N-Desmethylbendamustine.

Ang mga polar metabolites ay nakararami na excreted na may apdo.

Pharmacokinetics sa Hepatic Dysfunction

Sa mga pasyente na may 30-70% na paglahok ng tumor/metastatic organ at isang bahagyang pagbaba sa pag-andar ng atay (serum bilirubin & lt; 1.2 mg/dl) kumpara sa mga pasyente na may normal na pag-andar sa atay at bato, walang makabuluhang pagkakaiba sa mga halaga ay naobserbahan: bendamustine maximum na plasma na konsentrasyon (C MAH), oras upang maabot ang maximum na konsentrasyon ng dugo (t mah), lugar sa ilalim ng parmasyutiko curve (AUC),,, Beta-phase kalahating buhay (T 1/2β), dami ng pamamahagi, clearance at excretion.

Pharmacokinetics sa renal Dysfunction

Sa mga pasyente na may creatinine clearance & gt; 10 ml/min (kabilang ang mga pasyente sa dialysis) kumpara sa mga pasyente na may normal na hepatic at renal function, walang makabuluhang pagkakaiba sa: sa beta phase (T 1/2β), dami ng pamamahagi at excretion.

Mga matatandang pasyente

Ang mga pag-aaral ng pharmacokinetic ay kasama ang mga pasyente hanggang sa 84 taong gulang. Ang BIC factor ay walang makabuluhang epekto sa mga pharmacokinetics ng bendamustine hydrochloride.

Contraindications

Hypersensitivity sa bendamustine hydrochloride at/o mannitol; panahon ng pagpapasuso; malubhang kakulangan ng hepatic (antas ng bilirubin & gt; 3.0 mg/dl); Jaundice; Malubhang pagsugpo sa utak ng buto at minarkahan ang mga pagbabago sa bilang ng mga elemento ng form sa dugo (pagbaba sa bilang ng mga leukocytes hanggang sa & lt; 3 × 109 /l at /o mga platelet & lt; 75 × 109 /l); interbensyon ng kirurhiko mas mababa sa 30 araw bago ang paggamot; impeksyon, lalo na ang mga sinamahan ng leukopenia; Panahon ng pagbabakuna laban sa dilaw na lagnat

Mga side effect ribomustine

Ang pinakakaraniwang masamang reaksyon na may bendamustine hydrochloride ay mga hematologic na salungat na reaksyon (leukopenia, thrombocytopenia), toxicity ng balat (mga reaksiyong alerdyi), mga sintomas ng konstitusyon (lagnat), at mga sintomas ng gastrointestinal (pagduduwal, pagsusuka).

Clas /Syste-Ma /Organisasyon ni Meddra	Kadalasan. ≥ 1/10	Madalas ≥ 1/100 hanggang & lt; 1/10	Madalas ≥ 1/1000 Sa & lt; 1/100	Bihirang ≥ 1/10,000 hanggang & lt; 1/1000	Napaka-bihirang & lt; 1/10000	Kadalasan hindi alam (hindi matantya mula sa magagamit na data)
Impeksyon at infestations	Impeksyon sa NOS. Kabilang ang mga oportunistang impeksyon (hal., Herpes Zoster, Cytomegalovirus, Hepatitis B)	Pneumo-cystic Pulmonya	Sepsis	Pangunahing atypical pneumonia
Isang bagong pormasyon ng Dobro- Qualitative, malignant	Tumor lysis syndrome	Myelodysplastic syndrome, talamak na myeloid leukemia
Sistema ng dugo at lymphatic	Leukopenia nos*, thrombocytopenia, lymphopenia	Pagdurugo, anemia, Neutropenia	PANCYTOPENIA	Talunin Utak ng buto	Hemolysis
Immune system	NOS hypersensitivity reaksyon *	Anaphylactic reaksyon, reaksyon ng anaphylactoid	Anaphylactic shock
Nervous System	Sakit ng ulo	Hindi pagkakatulog, Pagkahilo	Pag-aantok, Aphonia	Mga karamdaman sa panlasa, paresthesia, peripheral sensory neuropathy, anticholinergic syndrome, neurologic disorder, ataxia, encephalitis
Sa gilid ng puso	Ang mga karamdaman sa pag-andar ng cardiac tulad ng palpitations, angina pectoris, arrhythmias	Pericardial effusion, myocardial infarction, pagkabigo sa puso	Tachycardia	Atrial fibrillation
Vascular	Hypotension, hypertension.	Talamak na pabilog- Kakulangan ng vascular	Phlebitis
Sistema ng paghinga, dibdib at mediastinal organo.	Pulmonary Dysfunction	Pulmonary fibrosis
Mga karamdaman sa gastrointestinal tract	Pagduduwal, blu- Shafting	Pagtatae, tibi, stomatitis	Hemorrhagic esophagitis, pagdurugo ng gastrointestinal.
Balat at subcutaneous tissue	Alopecia, Mga Karamdaman sa Balat Nas.	Erythema, dermatitis, pruritus, maculopapu-lesional rash, hyperhidrosis	Stevens-Johnson Syndrome, Toxic Epidermal Necrolysis, Reaksyon ng gamot na may eosinophilia at systemic sintomas (dress syndrome)*
Mga karamdaman ng sistema ng reproduktibo at mga glandula ng mammary	Amenorrhea	Kawalan ng katabaan
Mga Karamdaman sa Hepatobiliary	Pagkabigo sa atay
Mga Pangkalahatang Karamdaman, Karamdaman sa Site ng Pangangasiwaan	Pamamaga ng mauhog na lamad, Kahinaan, pyrexia.	Sakit, lagnat, pag-aalis ng tubig, anorexia.	Pagkabigo ng polyorgan
Mga Pagsubok sa Laboratory	Bawasan ang hemoglobin, dagdagan ang creatinine at urea	Pagtaas ng alanine amino-trans-ferase/ Aspartate-amino-transferase, alkaline phosphatase, antas ng bilirubin, hypokalemia
Mga Karamdaman sa Renal at Genitourinary	Kabiguan ng bato

NOS - hindi man tinukoy.

* Therapy ng kumbinasyon na may rituximab.

May mga nakahiwalay na ulat ng urticaria; lokal na pangangati at thrombophlebitis; malambot na nekrosis ng tisyu kasunod ng hindi sinasadyang administrasyong off-vessel; PANCYTOPENIA; Hepatitis B virus reactivation; Tumor lysis syndrome at anaphylaxis.

Ang panganib ng myelodysplastic syndrome at talamak na myeloid leukemia ay nadagdagan sa mga pasyente na tumatanggap ng mga ahente ng alkylating (kabilang ang bendamustine). Ang paglitaw ng pangalawang mga bukol ay maaaring bumuo ng ilang taon pagkatapos na hindi na napigilan ang chemotherapy.

Labis na labis na dosis

Ang maximum na disimulado na dosis ay 280 mg/m 2 30-minutong pagbubuhos ng ribomustine isang beses bawat 3 linggo.

Ang mga kaganapan sa Cardiac ng pangkalahatang pamantayan para sa pagkakalason ng grade 2 ay naipakita ng mga pagbabago sa ischemic ECG at nasuri bilang may kaugnayan sa dosis na may kaugnayan.

Sa isang karagdagang pag-aaral na may 30-minutong pagbubuhos ng ribomustine sa mga araw 1 at 2 ng kurso tuwing tatlong linggo, ang maximum na pinahintulutang dosis ay 180 mg/m 2. Ang dosis na naglilimita sa pagkakalason ay grade 4 thrombocytopenia. Ang pagkakalason ng Cardiac ay hindi isang pagkakalason na naglilimita sa pagkalason sa regimen ng paggamot na ito.

Sa kaso ng labis na dosis posible na madagdagan ang mga pagpapakita ng masamang reaksyon.

Mga panukalang therapeutic

Walang tiyak na antidote. Upang iwasto ang mga epekto ng hematological, ang paglipat ng utak ng buto at therapy ng pagsasalin ng therapy (mga platelet, pulang selula ng dugo) o ang paggamit ng mga kadahilanan ng paglago ng hematological ay maaaring kailanganin. Ang Bendamustine hydrochloride o ang mga metabolite nito ay tinanggal na hindi gaanong panahon sa panahon ng dialysis.

Mga pakikipag-ugnayan sa ibang mga gamot

Walang mga pag-aaral sa vivo na isinagawa.

Sa magkakasamang paggamit ng ribomustine na may mga myelosuppressive agents, ang epekto ng ribomustine at/o mga gamot na nakakaapekto sa utak ng buto ay maaaring mabigyan ng lakas. Ang pangangasiwa ng anumang paggamot na nagpapahina sa pangkalahatang kondisyon ng pasyente o pinipigilan ang pag-andar ng utak ng buto ay maaaring dagdagan ang nakakalason na epekto ng ribomustine.

Ang magkakasamang paggamit ng ribomustine na may cyclosporine o tacrolimus ay maaaring magresulta sa makabuluhang immunosuppression na may panganib ng lymphoproliferation.

Ang mga Cytostatics ay maaaring bawasan ang paggawa ng antibody pagkatapos ng pagbabakuna na may mga live na bakuna at dagdagan ang panganib ng impeksyon, na maaaring nakamamatay. Ang panganib ay nadagdagan sa mga pasyente na may mahina na immune system bilang isang resulta ng pinagbabatayan na sakit.

Ang Bendamustine ay na-metabolize ng CYP 1A2 isoenzyme ng cytochrome P450 (tingnan ang seksyon ng Pharmacokinetics). Kaya, mayroong isang potensyal na pakikipag-ugnay sa mga inhibitor ng CYP 1A2 tulad ng fluvoxamine, ciprofloxacin, acyclovir, at cimetidine.

Mga kondisyon ng imbakan

Mag-imbak sa isang lugar na protektado mula sa ilaw sa isang temperatura na hindi hihigit sa 25 ° с. Huwag maabot ang mga bata.

Mga espesyal na tagubilin

Myelosuppression

Ang mga pasyente na gumagamit ng bendamustine ay maaaring bumuo ng myelosuppression, kaya kinakailangan upang masubaybayan ang antas ng mga leukocytes, platelet, hemoglobin at neutrophils kahit isang beses sa isang linggo. Ang kurso ng paggamot na may ribomustin ay maaaring magpatuloy kung ang mga sumusunod na tagapagpahiwatig: Leukocytes & GT; 4 × 109 / L at mga platelet & gt; 100 × 109 / L.

Impeksyon

Infections with serious or fatal outcomes have been reported with bendamustine, including bacterial infections (pneumonia and sepsis) and infections caused by opportunistic microorganisms (opportunistic infections), such as pneumocystis pneumonia, varicella zoster and cytomegalovirus.After the use of bendamustine, mainly in combination with rituximab or obinutuzumab, cases of Ang mga progresibong multifocal leukoencephalopathy (PML), kabilang ang mga nakamamatay na kaso, ay naiulat.

Ang paggamot na may bendamustine hydrochloride ay maaaring magresulta sa matagal na lymphocytopenia (& lt; 600/μl) at nabawasan ang mga cell ng CD4-positibo (t-helper cells) (& lt; 200/μl) nang hindi bababa sa 7-9 na buwan pagkatapos makumpleto ang paggamot. kasama ang rituximab. Ang mga pasyente na may leukopenia at mababang CD4-positibong bilang ng T-cell na sapilitan ng paggamit ng bendamustine ay mas madaling kapitan sa pagbuo ng (oportunistang) impeksyon.Thus, ang mga pasyente ay dapat na sinusubaybayan para sa mga sintomas ng paghinga sa paghinga sa panahon ng paggamot. Ang mga pasyente ay dapat payuhan na mag-ulat kaagad ng anumang mga bagong palatandaan ng mga impeksyon, kabilang ang mga sintomas ng lagnat o paghinga. Kung may mga palatandaan ng (oportunistang) impeksyon, dapat isaalang-alang ang pagtanggi ng bendamustine hydrochloride therapy.

Kapag gumagawa ng isang diagnosis ng pagkakaiba-iba sa mga pasyente na may bago o lumalala na neurological, cognitive, o pag-uugali na mga palatandaan o sintomas, ang pagkakaroon ng progresibong multifocal leukoencephalopathy ay dapat suriin. Kung ang PML ay pinaghihinalaang, ang naaangkop na mga pagsusuri sa diagnostic ay dapat isagawa at ang bendamustine ay dapat na itigil hanggang sa ang pagkakaroon ng PML ay hindi kasama.

Hepatitis B Reactivation

Ang reaktibo ng hepatitis B sa mga pasyente na may talamak na kurso ng sakit ay nangyayari pagkatapos ng paggamot na may bendamustine hydrochloride. Sa ilang mga kaso, ang talamak na pagkabigo sa atay ay na-obserbahan, kabilang ang nakamamatay na kinalabasan. Bago simulan ang paggamot na may bendamustine hydrochloride, ang mga pasyente ay dapat masuri para sa impeksyon sa HBV.Magsimula ang pagsisimula ng paggamot, ang mga pasyente na may positibong resulta ng pagsubok para sa hepatitis B (kabilang ang mga may aktibong sakit) at mga pasyente na may positibong resulta para sa impeksyon sa HBV sa panahon ng paggamot ay dapat kumunsulta sa isang manggagamot (hepatologist). Ang mga carrier ng HBV na nangangailangan ng paggamot na may bendamustine hydrochloride ay dapat na masusubaybayan para sa mga sintomas ng aktibong pagpapakita ng impeksyon sa HBV sa buong kurso ng therapy at ilang buwan pagkatapos ng pagtatapos ng therapy.

Mga reaksyon ng balat

Ang mga reaksyon ng balat kabilang ang pantal, nakakalason na reaksyon ng balat at bullous exanthema ay naiulat. Ang Stevens-Johnson syndrome, nakakalason na epidermal necrolysis at systemic sintomas (dress syndrome) ay naiulat na may kaugnayan sa paggamit ng bendamustine hydrochloride, kung minsan ay may nakamamatay na kinalabasan.

Ang ilang mga reaksyon ay naganap kapag ang bendamustine hydrochloride ay ginamit kasabay ng iba pang mga ahente ng anticancer, kaya ang relasyon ng sanhial ay hindi maaaring malinaw na maitatag. Ang mga reaksyon ng balat na naganap ay maaaring umunlad sa patuloy na paggamot, at ang kanilang mga pagpapakita ay maaaring lumala. Kung ang pag-unlad ng mga reaksyon ng balat, ang ribomostin ay dapat na pinigil. Sa kaso ng malubhang reaksyon ng balat, kapag ang isang sanhi ng relasyon na may bendamustine ay pinaghihinalaang, ang paggamit ng gamot ay dapat na itigil.

Mga Karamdaman sa Cardiac

Sa panahon ng paggamot na may bendamustine hydrochloride, ang mga pasyente na may sakit sa puso ay dapat magkaroon ng kanilang mga antas ng potassium ng dugo na sinusubaybayan at gumamit ng mga paghahanda ng potasa kung ang mga antas ng potasa at LT; 3.5 mmol/L, at pagsubaybay sa electrocardiographic ay dapat isagawa.

Ang nakamamatay na myocardial infarction at pagkabigo sa puso ay naiulat sa panahon ng paggamot na may bendamustine. Ang mga pasyente na may sakit sa puso o isang kasaysayan ng sakit sa puso ay dapat na masusubaybayan.

Pagduduwal, pagsusuka

Ang mga gamot na antiemetic ay dapat gamitin para sa sintomas na paggamot ng pagduduwal at pagsusuka.

Tumor lysis syndrome

Ang Tumor Lysis Syndrome (TLS) ay naiulat sa mga klinikal na pagsubok. Karaniwan itong nangyayari sa loob ng 48 h pagkatapos ng unang dosis ng gamot at, nang walang paggamot, ay maaaring humantong sa OPN at kamatayan. Ang mga panukalang prophylactic tulad ng sapat na hydration, maingat na pagsubaybay sa kimika ng dugo (lalo na ang mga antas ng potasa at uric acid), at ang paggamit ng mga ahente ng hypouricemic (allopurinol at razburicase) ay ginagamit bago ang therapy.

Maraming mga kaso ng Stevens-Johnson syndrome at nakakalason na epidermal necrolysis ay naiulat na may kasabay na paggamit ng bendamustine at allopurinol.

Anaphylaxis

Ang mga reaksyon ng pagbubuhos sa bendamustine ay madalas na naganap sa mga klinikal na pagsubok. Ang mga sintomas ay karaniwang banayad at kasama ang lagnat, panginginig, pruritus at pantal. Bihirang, ang malubhang anaphylactic at anaphylactoid reaksyon ay naganap. Matapos ang unang pag-ikot ng therapy, ang mga pasyente ay dapat na tanungin tungkol sa kanilang kasaysayan ng mga sintomas na katangian ng mga reaksyon ng pagbubuhos.Para sa mga pasyente na may kasaysayan ng mga reaksyon ng pagbubuhos, ang mga hakbang upang maiwasan ang mga naturang reaksyon ay dapat isaalang-alang, kabilang ang paggamit ng antihistamines, antipyretics at corticosteroids.

Ang mga pasyente na nakaranas ng grade III o mas mataas na reaksiyong alerdyi ay hindi dapat muling inireseta ng gamot.

Ang kanser sa balat na hindi melanoma

Sa mga klinikal na pagsubok, ang isang pagtaas ng panganib ng kanser sa balat na hindi melanoma (basaloma at squamous cell cancer) ay nabanggit sa mga pasyente na tumatanggap ng therapy na naglalaman ng bendamustine. Inirerekomenda ang mga pana-panahong pagsusuri sa balat para sa lahat ng mga pasyente, lalo na sa mga may panganib na kadahilanan para sa kanser sa balat.

Pagpipigil sa pagbubuntis

Ang bendamustine hydrochloride ay may teratogenic at mutagenic effects. Ang mga kababaihan ay dapat gumamit ng mabisang pamamaraan ng pagpipigil sa pagbubuntis upang maiwasan ang pagbubuntis sa panahon ng paggamot. Pinapayuhan ang mga pasyente ng lalaki na gumamit ng mabisang pamamaraan ng pagpipigil sa pagbubuntis sa panahon ng therapy at para sa 6 na buwan pagkatapos gamitin ang gamot. Bago ang paggamot na may bendamustine hydrochloride, inirerekumenda na isaalang-alang ang pangangalaga ng tamud dahil sa posibilidad ng hindi maibabalik na kawalan.

Extravasation

Kung nangyayari ang extravasation, dapat na itigil ang pagbubuhos. Matapos ang maikling hangarin, dapat na bawiin ang karayom. Ang lugar ng extravasation ay dapat na pinalamig; Itaas ang braso kung saan naganap ang extravasation. Ang paggamit ng corticosteroids, pati na rin ang adjuvant na paggamot, ay hindi gumagawa ng makabuluhang pagpapabuti.

Gamitin sa panahon ng pagbubuntis o paggagatas.

Pagbubuntis

Walang sapat na data sa paggamit ng ribomustine sa panahon ng pagbubuntis. Sa mga preclinical na pag-aaral, ang bendamustine ay may embryo/fetotoxic, teratogenic at genotoxic effects. Ang mga buntis na kababaihan ay hindi dapat inireseta ng gamot maliban sa paggamit para sa mga mahahalagang indikasyon. Ang babae ay dapat ipagbigay-alam sa potensyal na peligro sa hindi pa isinisilang na bata. Kinakailangan ang pagpapayo sa genetic kung nangyayari ang pagbubuntis sa panahon ng paggamot.

Pagpipigil sa pagbubuntis

Inirerekomenda na gumamit ng epektibong mga pamamaraan ng pagpipigil sa pagbubuntis bago at sa panahon ng paggamot.

Pinapayuhan ang mga pasyente ng lalaki na maiwasan ang pagiging ama sa panahon ng therapy at para sa 6 na buwan pagkatapos gamitin ang gamot. Dahil sa posibilidad ng hindi maibabalik na kawalan, inirerekomenda ang pangangalaga ng tamud bago ang paggamot na may bendamustine hydrochloride.

Pagpapasuso

Hindi alam kung ang bendamustine ay pumasa sa gatas ng suso, samakatuwid ang pangangasiwa ng bendamustine hydrochloride sa panahon ng paggagatas ay kontraindikado (tingnan ang seksyon "contraindications"). Kung kinakailangan na gumamit ng bendamustine hydrochloride sa panahon ng paggagatas, ang pagpapasuso ay dapat na itigil.

Kakayahang maimpluwensyahan ang bilis ng reaksyon kapag nagmamaneho ng transportasyon ng motor o iba pang mga mekanismo

Ang Ribomustine ay may makabuluhang epekto sa kakayahang magmaneho ng kotse at iba pang mga mekanismo.

Ang ataxia, peripheral neuropathy at somnolence ay naiulat sa panahon ng paggamot na may rybomustine (tingnan ang seksyon na "masamang reaksyon"). Dapat bigyan ng babala ang mga pasyente na kung maganap ang mga naturang reaksyon, ang pagmamaneho ng transportasyon ng motor at pakikipagtulungan sa iba pang mga mekanismo ay dapat iwasan.

Shelf life

3 taon.