Ribomustine

Ang Bendamustine hydrochloride ay isang alkylating anticancer na gamot na may bifunctional na aktibidad ng alkylating.

Mga pahiwatig ribomustine

• First-line therapy para sa talamak na lymphocytic leukemia (Binet stage B at C) kapag hindi naaangkop ang kumbinasyon ng therapy na may fludarabine.
• Monotherapy para sa indolent non-Hodgkin lymphoma para sa pag-unlad ng sakit sa panahon o 6 na buwan pagkatapos ng rituximab o rituximab-containing therapy.-First-line therapy kasama ang prednisone para sa multiple myeloma (Dury-Salmon classification stage II na may progression o stage III) sa mga pasyenteng higit 65 taong gulang kung kanino ang stem cell transplant ay hindi naaangkop at may clinical neuropathy sa oras ng diagnosis gamit ang thalidomide o bortezomib.

Pharmacodynamics

Ang antineoplastic at cytotoxic na epekto ng bendamustine hydrochloride ay higit sa lahat dahil sa pagbuo ng mga cross-link ng single- at double-stranded na mga molekula ng DNA dahil sa alkylation. Bilang resulta, ang matrix function ng DNA at ang synthesis nito ay may kapansanan.

Ang antineoplastic na epekto ng bendamustine hydrochloride ay nakumpirma sa maraming in vitro pag-aaral sa iba't ibang linya ng selula ng tumor (kanser sa suso, hindi maliit na selula at kanser sa baga ng maliit na selula, kanser sa ovarian at iba't ibang uri ng leukemia) at sa vivo sa iba't ibang mga eksperimentong modelo ng glandular tumor, sarcoma, lymphoma, leukemia at small cell lung cancer).

Ang profile ng aktibidad ng bendamustine hydrochloride ay maliwanag sa mga selula ng tumor ng tao at naiiba sa iba pang mga ahente ng alkylating.

Ang Bendamustine hydrochloride ay nagpapakita ng hindi o banayad lamang na cross-resistance sa mga linya ng selula ng tumor ng tao na may iba't ibang mekanismo ng paglaban, na hindi bababa sa bahagyang dahil sa mga pakikipag-ugnayan sa DNA na mas tumatagal kumpara sa iba pang mga ahente ng alkylating. Bilang karagdagan, natuklasan ng mga klinikal na pag-aaral na walang kumpletong cross-resistance sa pagitan ng bendamustine at anthracyclines o mga alkylating agent o rituximab. Gayunpaman, ang isang maliit na bilang ng mga pa

Pharmacokinetics

Pamamahagi

Ang kalahating buhay sa phase 1 (t 1/2 ) pagkatapos ng intravenous 30-minutong pagbubuhos ng bendamustine sa dosis na 120 mg/m 2 Ang lugar sa ibabaw ng katawan ay 28.2 min. Pagkatapos ng intravenous infusion ng gamot sa loob ng 30 min, ang central volume ng distribution ay 19.3 L. Pagkatapos ng bolus administration ng gamot sa equilibrium, ang volume ng distribution ay 15.8-20.5 L.

Higit sa 95% ng aktibong sangkap ay nagbubuklod sa mga protina ng plasma ng dugo (pangunahin ang albumin).

Metabolismo

Ang Bendamustine hydrochloride ay na-metabolize pangunahin sa atay. Ang pangunahing ruta ng paglabas ng bendamustine hydrochloride mula sa katawan ay ang hydrolysis nito upang bumuo ng monohydroxy- at dihydroxybendamustine. Ang cytochrome P450 isoenzyme CYP 1A2 ay kasangkot sa pagbuo ng N-desmethylbendamustine at ang metabolite gamma-hydroxybendamustine sa atay. Iba pang makabuluhang mga daanan ng bendamustine Kasama sa metabolismo ang pagbubuklod sa glutathione. Sa vitro, hindi pinipigilan ng bendamustine ang CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 at CYP ZA4.

Paglabas

Ang ibig sabihin ng kabuuang clearance pagkatapos ng 30 minutong pagbubuhos ng gamot sa 12 paksa sa isang dosis na 120 mg/m 2 ay 639.4 mL/min. Humigit-kumulang 20% ​​ng ibinibigay na dosis ay pinalabas kasama ng ihi sa loob ng 24 na oras.

Ang ihi na pinalabas na hindi nabagong bendamustine at ang mga metabolite nito ay ipinamamahagi sa bumababa na pagkakasunud-sunod tulad ng sumusunod: monohydroxybendamustine > bendamustine > dihydroxybendamustine > oxidized metabolite > N-desmethylbendamustine.

Ang mga polar metabolite ay higit na pinalabas kasama ng apdo.

Pharmacokinetics sa hepatic dysfunction

Sa mga pasyente na may 30-70% tumor/metastatic organ involvement at isang bahagyang pagbaba sa liver function (serum bilirubin < 1.2 mg/dL) kumpara sa mga pasyenteng may normal na liver at kidney function, walang makabuluhang pagkakaiba sa mga value ang naobserbahan: Bendamustine maximum konsentrasyon ng plasma (C mah ), oras upang maabot ang pinakamataas na konsentrasyon ng dugo (t mah ), lugar sa ilalim ng pharmacokinetic curve (AUC), beta-phase half-life (t 1/2β ), dami ng pamamahagi, clearance at excretion.

Pharmacokinetics sa renal dysfunction

Sa mga pasyente na may creatinine clearance > 10 mL/min (kabilang ang mga pasyente sa dialysis) kumpara sa mga pasyente na may normal na hepatic at renal function, walang makabuluhang pagkakaiba sa : sa beta phase (t 1/2β ), dami ng pamamahagi at paglabas.

Mga matatandang pasyente

Kasama sa mga pag-aaral ng pharmacokinetic ang mga pasyente hanggang 84 taong gulang. Ang Bic factor ay walang makabuluhang epekto sa mga pharmacokinetics ng bendamustine hydrochloride.

Contraindications

Ang pagiging hypersensitive sa bendamustine hydrochloride at/o mannitol; panahon ng pagpapasuso; matinding hepatic insufficiency (bilirubin level > 3.0 mg/dL); paninilaw ng balat; matinding pagsugpo sa utak ng buto at kapansin-pansing pagbabago sa bilang ng mga elemento ng anyo sa dugo (pagbaba ng bilang ng mga leukocyte hanggang sa <3×109 /L at/omga platelet <75×109 /L); kirurhiko interbensyon mas mababa sa 30 araw bago ang paggamot; mga impeksyon, lalo na ang mga sinamahan ng leukopenia; panahon ng pagbabakuna laban sa yellow fever

Mga side effect ribomustine

Ang pinakakaraniwang masamang reaksyon sa bendamustine hydrochloride ay hematologic adverse reactions (leukopenia, thrombocytopenia), toxicity sa balat (allergic reactions), constitutional symptoms (lagnat), at gastrointestinal na sintomas (pagduduwal, pagsusuka).

Klase /system-ma /organisasyon ng MedDRA	Madalas. ≥ 1/10	Kadalasan ≥ 1/100 hanggang < 1/10	madalang ≥ 1/1000 sa < 1/100	Bihirang ≥ 1/10,000 hanggang < 1/1000	Napakabihirang < 1/10000	Hindi alam ang dalas (hindi matantya mula sa magagamit na data)
Mga impeksyon at infestation	HINDI impeksyon. kabilang ang mga oportunistikong impeksyon (hal., herpes zoster, cytomegalovirus, hepatitis B)		Pneumo-cystic pulmonya	Sepsis	Pangunahing atypical pneumonia
Isang bagong pormasyon ng dobro- husay, malignant		Tumor lysis syndrome	Myelodysplastic syndrome, talamak na myeloid leukemia
Dugo at lymphatic system	Leukopenia NOS*, thrombocytopenia, lymphopenia	Pagdurugo, anemia, neutropenia	Pancytopenia	pagkatalo utak ng buto	Hemolysis
Immune system		HINDI mga reaksyon ng hypersensitivity *		Reaksyon ng anaphylactic, reaksyon ng anaphylactoid	Anaphylactic shock
Sistema ng nerbiyos	Sakit ng ulo	Hindi pagkakatulog, pagkahilo		antok, aphonia	Mga sakit sa panlasa, paresthesia, peripheral sensory neuropathy, anticholinergic syndrome, neurologic disorder, ataxia, encephalitis
Sa gilid ng puso		Mga karamdaman sa paggana ng puso tulad ng palpitations, angina pectoris, arrhythmias	Pericardial effusion, myocardial infarction, pagpalya ng puso		Tachycardia	Atrial fibrillation
Vascular		Hypotension, hypertension.		Talamak na sirkulasyon- vascular insufficiency	Phlebitis
Sistema ng paghinga, dibdib at mga organo ng mediastinal.		Dysfunction ng baga			Pulmonary fibrosis
Mga karamdaman sa gastrointestinal tract	Pagduduwal, blu- shafting	Pagtatae, paninigas ng dumi, stomatitis			Hemorrhagic esophagitis, pagdurugo ng gastrointestinal.
Balat at subcutaneous tissue		Alopecia, mga karamdaman sa balat NAS.		Erythema, dermatitis, pruritus, maculopapu-lesional rash, hyperhidrosis		Stevens-Johnson syndrome, nakakalason na epidermal necrolysis, Reaksyon ng gamot na may eosinophilia at systemic na sintomas (DRESS syndrome)*
Mga karamdaman ng reproductive system at mammary glands		Amenorrhea			kawalan ng katabaan
Mga karamdaman sa hepatobiliary						Pagkabigo sa atay
Mga pangkalahatang karamdaman, mga karamdaman sa lugar ng pangangasiwa	Pamamaga ng mauhog lamad, kahinaan, pyrexia.	Sakit, lagnat, dehydration, anorexia.			Kabiguan ng polyorgan
Mga pagsubok sa laboratoryo	Pagbaba ng hemoglobin, pagtaas ng creatinine at urea	Pagtaas ng alanine amino-trans-ferase/ aspartate-amino-transferase, alkaline phosphatase, antas ng bilirubin, hypokalemia
Mga karamdaman sa bato at genitourinary						Kabiguan ng bato

HINDI - Hindi Tinukoy Kung Hindi.

* kumbinasyon ng therapy na may rituximab.

May mga nakahiwalay na ulat ng urticaria; lokal na pangangati at thrombophlebitis; malambot na tissue nekrosis kasunod ng hindi sinasadyang off-vessel administration; pancytopenia; muling pag-activate ng virus ng hepatitis B; tumor lysis syndrome at anaphylaxis.

Ang panganib ng myelodysplastic syndrome at acute myeloid leukemia ay nadagdagan sa mga pasyente na tumatanggap ng mga alkylating agent (kabilang ang bendamustine). Ang paglitaw ng mga pangalawang tumor ay maaaring bumuo ng ilang taon pagkatapos na ihinto ang chemotherapy.

Labis na labis na dosis

Ang maximum na pinahihintulutang dosis ay 280 mg/m 2 30 minutong pagbubuhos ng Ribomustine isang beses bawat 3 linggo.

Ang mga kaganapan sa puso ng pangkalahatang pamantayan para sa grade 2 toxicity ay ipinakita ng mga pagbabago sa ischemic ECG at nasuri bilang may kaugnayan sa borderline na dosis.

Sa isang karagdagang pag-aaral na may 30 minutong pagbubuhos ng Ribomustine sa mga araw 1 at 2 ng kurso tuwing tatlong linggo, ang maximum na disimulado na dosis ay 180 mg/m 2. Ang toxicity na naglilimita sa dosis ay grade 4 thrombocytopenia. Ang pagkalason sa puso ay hindi isang toxicity na naglilimita sa dosis sa regimen ng paggamot na ito.

Sa kaso ng labis na dosis, posible na madagdagan ang mga pagpapakita ng mga salungat na reaksyon.

Therapeutic na mga hakbang

Walang tiyak na antidote. Para iwasto ang hematological side effect, bone marrow transplantation at transfusion therapy (platelets, red blood cell mass) o ang paggamit ng hematological growth factor ay maaaring kailanganin. Ang Bendamustine hydrochloride o ang mga metabolite nito ay hindi gaanong inalis sa panahon ng dialysis.

Mga pakikipag-ugnayan sa ibang mga gamot

Hindi sa vivo isinagawa ang mga pag-aaral.

Sa sabay-sabay na paggamit ng Ribomustine na may mga myelosuppressive agent, ang epekto ng Ribomustine at/o mga gamot na nakakaapekto sa bone marrow ay maaaring maging potentiated. Ang pangangasiwa ng anumang paggamot na nagpapahina sa pangkalahatang kondisyon ng pasyente o pinipigilan ang paggana ng bone marrow ay maaaring magpapataas ng mga nakakalason na epekto ng Ribomustine.

Ang sabay-sabay na paggamit ng Ribomustine na may cyclosporine o tacrolimus ay maaaring magresulta sa makabuluhang immunosuppression na may panganib ng lymphoproliferation.

Maaaring bawasan ng cytostatics ang produksyon ng antibody pagkatapos ng pagbabakuna ng mga live na bakuna at pataasin ang panganib ng impeksyon, na maaaring nakamamatay. Ang panganib ay tumaas sa mga pasyente na may mahinang immune system bilang resulta ng pinag-uugatang sakit.

Ang Bendamustine ay na-metabolize ng CYP 1A2 isoenzyme ng cytochrome P450 (tingnan ang seksyon ng Pharmacokinetics). Kaya, mayroong potensyal na pakikipag-ugnayan sa mga inhibitor ng CYP 1A2 tulad ng fluvoxamine, ciprofloxacin, acyclovir, at cimetidine.

Mga kondisyon ng imbakan

Mag-imbak sa isang lugar na protektado mula sa liwanag sa isang temperatura na hindi hihigit sa 25 ° С. Ilayo sa mga bata.

Mga espesyal na tagubilin

Myelosuppression

Ang mga pasyente na gumagamit ng bendamustine ay maaaring magkaroon ng myelosuppression, kaya kinakailangan na subaybayan ang antas ng mga leukocytes, platelet, hemoglobin at neutrophils nang hindi bababa sa isang beses sa isang linggo. Ang kurso ng paggamot sa Ribomustin ay maaaring ipagpatuloy kung ang mga sumusunod na tagapagpahiwatig: leukocytes >4×109 / L at mga platelet >100× 109 / L.

Mga impeksyon

Ang mga impeksyon na may malubha o nakamamatay na kinalabasan ay naiulat na may bendamustine, kabilang ang mga bacterial infection (pneumonia at sepsis) at mga impeksiyon na dulot ng mga oportunistikong microorganism (oportunistikong mga impeksiyon), gaya ng pneumocystis pneumonia, varicella zoster at cytomegalovirus. Pagkatapos gamitin ang bendamustine, pangunahin nang pinagsama na may rituximab o obinutuzumab, ang mga kaso ng progresibong multifocal leukoencephalopathy (PML), kabilang ang mga nakamamatay na kaso, ay naiulat.

Ang paggamot na may bendamustine hydrochloride ay maaaring magresulta sa matagal na lymphocytopenia (< 600/μL) at nabawasang CD4-positive T cells (T-helper cells) (< 200/μL) nang hindi bababa sa 7-9 na buwan pagkatapos makumpleto ang paggamot. Lymphocytopenia at lumilitaw na mas malinaw ang pagbaba sa bilang ng mga CD4-positibong T cell kapag ginamit ang bendamustine kasama ng rituximab. Ang mga pasyente na may leukopenia at mababang CD4-positibong T-cell na bilang na dulot ng paggamit ng bendamustine ay mas madaling kapitan ng pagkakaroon ng (oportunistikong) mga impeksiyon. Kaya, ang mga pasyente ay dapat na subaybayan para sa mga sintomas ng paghinga sa paghinga sa panahon ng paggamot. Dapat payuhan ang mga pasyente na iulat kaagad ang anumang mga bagong senyales ng impeksyon, kabilang ang lagnat o mga sintomas sa paghinga. Kung may mga palatandaan ng (oportunistikong) impeksyon, dapat isaalang-alang ang paghinto ng bendamustine hydrochloride therapy.

Kapag gumagawa ng differential diagnosis sa mga pasyente na may bago o lumalalang neurological, cognitive, o behavioral sign o sintomas, dapat suriin ang pagkakaroon ng progresibong multifocal leukoencephalopathy. Kung pinaghihinalaan ang PML, dapat isagawa ang mga naaangkop na diagnostic na pagsusuri at dapat na ihinto ang bendamustine hanggang sa hindi kasama ang presensya ng PML.

Reactivation ng Hepatitis B

Ang muling pag-activate ng hepatitis B sa mga pasyente na may talamak na kurso ng sakit ay nangyayari pagkatapos ng paggamot na may bendamustine hydrochloride. Sa ilang mga kaso, ang talamak na pagkabigo sa atay ay naobserbahan, kabilang ang nakamamatay na kinalabasan. Bago simulan ang paggamot na may bendamustine hydrochloride, ang mga pasyente ay dapat na masuri para sa impeksyon sa HBV. ). Ang mga carrier ng HBV na nangangailangan ng paggamot na may bendamustine hydrochloride ay dapat na masusing subaybayan para sa mga sintomas ng aktibong pagpapakita ng impeksyon sa HBV sa buong kurso ng therapy at ilang buwan pagkatapos ng pagtatapos ng therapy.

Mga reaksyon sa balat

Naiulat ang mga reaksyon sa balat kabilang ang pantal, nakakalason na reaksyon sa balat at bullous exanthema. Ang Stevens-Johnson syndrome, nakakalason na epidermal necrolysis at systemic na sintomas (DRESS syndrome) ay naiulat na may kaugnayan sa paggamit ng bendamustine hydrochloride, kung minsan ay may nakamamatay na kinalabasan.

Ang ilang mga reaksyon ay naganap kapag ang bendamustine hydrochloride ay ginamit kasama ng iba pang mga ahente ng anticancer, kaya ang sanhi ng relasyon ay hindi malinaw na maitatag. Ang mga reaksyon sa balat na naganap ay maaaring umunlad sa patuloy na paggamot, at ang kanilang mga pagpapakita ay maaaring lumala. Kung ang mga reaksyon sa balat ay umuunlad, ang ribomostin ay dapat na pigilan. Sa kaso ng malubhang reaksyon sa balat, kapag pinaghihinalaang may kaugnayan sa bendamustine, ang paggamit ng gamot ay dapat na ihinto.

Mga karamdaman sa puso

Sa panahon ng paggamot na may bendamustine hydrochloride, ang mga pasyente na may sakit sa puso ay dapat na masubaybayan ang kanilang mga antas ng potasa sa dugo at gumamit ng mga paghahanda ng potasa kung ang mga antas ng potasa < 3.5 mmol/L, at dapat isagawa ang electrocardiographic monitoring.

Ang nakamamatay na myocardial infarction at pagpalya ng puso ay naiulat sa panahon ng paggamot na may bendamustine. Ang mga pasyente na may sakit sa puso o isang kasaysayan ng sakit sa puso ay dapat na maingat na subaybayan.

Pagduduwal, pagsusuka

Ang mga antiemetic na gamot ay dapat gamitin para sa sintomas na paggamot ng pagduduwal at pagsusuka.

Tumor lysis syndrome

Ang Tumor lysis syndrome (TLS) ay naiulat sa mga klinikal na pagsubok. Karaniwan itong nangyayari sa loob ng 48 h pagkatapos ng unang dosis ng gamot at, nang walang paggamot, ay maaaring humantong sa OPN at kamatayan. Ang mga hakbang sa pag-iwas tulad ng sapat na hydration, maingat na pagsubaybay sa kimika ng dugo (lalo na ang antas ng potassium at uric acid), at ang paggamit ng mga hypouricemic agent (allopurinol at razburicase) ay ginagamit bago ang therapy.

Maraming mga kaso ng Stevens-Johnson syndrome at nakakalason na epidermal necrolysis ang naiulat na may kasabay na paggamit ng bendamustine at allopurinol.

Anaphylaxis

Ang mga reaksyon ng pagbubuhos sa bendamustine ay madalas na nangyari sa mga klinikal na pagsubok. Ang mga sintomas ay karaniwang banayad at may kasamang lagnat, panginginig, pangangati at pantal. Bihirang, naganap ang matinding anaphylactic at anaphylactoid reactions. Pagkatapos ng unang cycle ng therapy, ang mga pasyente ay dapat tanungin tungkol sa kanilang kasaysayan ng mga sintomas na katangian ng mga reaksyon ng pagbubuhos. Para sa mga pasyente na may kasaysayan ng mga reaksyon ng pagbubuhos, ang mga hakbang upang maiwasan ang mga naturang reaksyon ay dapat isaalang-alang, kabilang ang paggamit ng mga antihistamine, antipyretics at corticosteroids.

Ang mga pasyente na nakaranas ng grade III o mas mataas na mga reaksiyong alerdyi ay hindi dapat muling inireseta ng gamot.

Kanser sa balat na hindi melanoma

Sa mga klinikal na pagsubok, ang mas mataas na panganib ng non-melanoma na kanser sa balat (basaloma at squamous cell cancer) ay nabanggit sa mga pasyente na tumatanggap ng therapy na naglalaman ng bendamustine. Ang mga pana-panahong pagsusuri sa balat ay inirerekomenda para sa lahat ng mga pasyente, lalo na sa mga may panganib na kadahilanan para sa kanser sa balat.

Pagpipigil sa pagbubuntis

Ang Bendamustine hydrochloride ay may teratogenic at mutagenic effect. Ang mga kababaihan ay dapat gumamit ng mga epektibong paraan ng pagpipigil sa pagbubuntis upang maiwasan ang pagbubuntis sa panahon ng paggamot. Ang mga pasyenteng lalaki ay pinapayuhan na gumamit ng mabisang paraan ng contraceptive sa panahon ng therapy at sa loob ng 6 na buwan pagkatapos gamitin ang gamot. Bago ang paggamot na may bendamustine hydrochloride, inirerekumenda na isaalang-alang ang pag-iingat ng tamud dahil sa posibilidad ng hindi maibabalik na kawalan.

Extravasation

Kung nangyari ang extravasation, ang pagbubuhos ay dapat na itigil kaagad. Pagkatapos ng maikling aspirasyon, ang karayom ​​ay dapat na bawiin. Ang lugar ng extravasation ay dapat palamigin; itaas ang braso kung saan naganap ang extravasation. Ang paggamit ng corticosteroids, pati na rin ang adjuvant na paggamot, ay hindi gumagawa ng makabuluhang pagpapabuti.

Gamitin sa panahon ng pagbubuntis o paggagatas.

Pagbubuntis

Walang sapat na data sa paggamit ng Ribomustine sa panahon ng pagbubuntis. Sa mga preclinical na pag-aaral, ang bendamustine ay may embryo/fetotoxic, teratogenic at genotoxic effect. Ang mga buntis na kababaihan ay hindi dapat magreseta ng gamot maliban sa paggamit para sa mahahalagang indikasyon. Dapat ipaalam sa babae ang posibleng panganib sa hindi pa isinisilang na bata. Kinakailangan ang genetic counseling kung ang pagbubuntis ay nangyayari sa panahon ng paggamot.

Pagpipigil sa pagbubuntis

Inirerekomenda na gumamit ng mga epektibong paraan ng pagpipigil sa pagbubuntis bago at sa panahon ng paggamot.

Ang mga pasyenteng lalaki ay pinapayuhan na iwasan ang pagiging ama sa panahon ng therapy at sa loob ng 6 na buwan pagkatapos gamitin ang gamot. Dahil sa posibilidad ng hindi maibabalik na pagkabaog, ang pag-iingat ng tamud ay inirerekomenda bago ang paggamot na may bendamustine hydrochloride.

Pagpapasuso

Hindi alam kung ang bendamustine ay pumapasok sa gatas ng ina, samakatuwid ang pangangasiwa ng bendamustine hydrochloride sa panahon ng paggagatas ay kontraindikado (tingnan ang seksyon na "Contraindications"). Kung kinakailangan na gumamit ng bendamustine hydrochloride sa panahon ng paggagatas, dapat na ihinto ang pagpapasuso.

Kakayahang maimpluwensyahan ang bilis ng reaksyon kapag nagmamaneho ng sasakyan o iba pang mekanismo

Ang Ribomustine ay may malaking epekto sa kakayahang magmaneho ng kotse at iba pang mekanismo.

Ang ataxia, peripheral neuropathy at antok ay naiulat sa panahon ng paggamot sa Rybomustine (tingnan ang seksyong "Mga salungat na reaksyon"). Dapat bigyan ng babala ang mga pasyente na kung mangyari ang mga ganitong reaksyon, dapat na iwasan ang pagmamaneho ng sasakyan at pagtatrabaho sa iba pang mga mekanismo.

Shelf life

3 taon.