Sakit ni Parkinson: mga sanhi at pathogenesis

Mga Sakit ng Parkinson's Disease

Ang pag-unlad ng parkinsonism ay maaari ring maiugnay sa pagkakalantad sa ilang mga toxin, tulad ng mangganeso, carbon monoxide, at MTPF.

Manganese . Ang Parkinsonian syndrome sa mga pang-eksperimentong hayop at mga minero ay maaaring mangyari sa ilalim ng impluwensiya ng isang mataas na konsentrasyon ng mangganeso. Ang pathomorphological batayan ng mabango parkinsonism ay ang pagkawala ng neurons ng maputla globo at ang itim na sangkap, marahil bilang isang resulta ng direktang nakakalason pagkilos ng metal.

Carbon monoxide (carbon monoxide). Ang Parkinsonism ay maaaring sanhi ng pagkakalantad sa isang mataas na konsentrasyon ng carbon monoxide. Ang ganitong uri ng nakakalason na parkinsonism ay kadalasang hindi tumutugon sa paghahanda ng levodopa, na posible upang makilala ito mula sa sakit na Parkinson. Sa puso ng sindrom ay namamalagi ang pagkamatay ng neurons ng striatum at ang maputlang globo.

MPTP. Maraming mga drug addicts na injected intravenously intravenously meperidine sa isang admixture ng MPTF binuo Parkinsonian syndrome. Mamaya ito ay ginawa sa mga hayop sa laboratoryo sa pamamagitan ng pagpapakilala ng isang MPTP. Ito ay pinaniniwalaan na ang MPTP ay binago ng MAO type B sa isang aktibong metabolite, MPF +, na nakukuha sa dopaminergic endings sa tulong ng isang dopamine high affinity transport system. Sa dopaminergic neurons, ang MPF + ay naka-imbak, na nauugnay sa neuromelanin. Mabagal na naglalabas, inhibits nito ang complex ng I mitochondria ng kadena sa elektron na transportasyon, na nag-aambag sa labis na pagbuo ng mga libreng radikal, nakakalason sa mga neuron. Kahit na ang MPF + ay nakapagpigil sa kumplikadong ko sa iba pang mga cell, sila ay inilabas nang mas mabilis kaysa sa dopaminergic neurons.

Ang PET sa ilang mga asymptomatic na indibidwal na injected MPTF, ay nagpahayag ng pagbawas sa bilang ng mga dopaminergic endings. Ang ilan sa mga indibidwal na ito ay nagtaguyod ng mga sintomas ng Parkinson. Kinumpirma nito muli ang palagay na ang pagkawala ng mga edad ng mga neuron ay maaaring mag-ambag sa pagpapaunlad ng sakit.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Pathogenesis ng Parkinson's Disease

Ang pathomorphological na batayan ng Parkinson's disease ay isang pagbaba sa bilang ng mga dopamine-paggawa neurons ng isang itim na substansiya at, sa isang mas mababang lawak, isang pantiyan gulong. Bago mamatay ang mga neuron, ang mga inclusion ng eosinophilic na cytoplasmic, na tinatawag na Levi bodies, ay nabuo sa kanila. Ang pagkawala ng higit sa 80% ng pigmented dopaminergic neurons ng substantia nigra ay humantong sa isang makabuluhang pagbaba sa ang bilang ng mga presynaptic dopaminergic terminal at naaayon zones reuptake ng dopamine at mabawasan tyrosine hydroxylase aktibidad, at dopamine pagbabawas sa shell. Sa isang mas mababang lawak deprived ng dopaminergic innervation ng may buntot nucleus, ang nucleus accumbens, frontal cortex, na kung saan ay nakuha higit sa lahat mula sa innervation pantiyan tegmental. Ang antas ng dopamine metabolites tulad ng gomovanilnaya digidroksifenilatsetat acid o nabawasan sa isang mas mababang lawak kaysa sa antas ng dopamine, na nagpapahiwatig ang makakuha ng circuit na pagtaas sa aktibidad ng dopamine at dopaminergic natitirang endings. Postmortem mga pag-aaral ay pinapakita na ang bilang ng dopamine D1- at D2-receptors sa untreated pasyente na may Parkinson ng sakit ay nadagdagan. Gayunman, ang mga pasyente na sumailalim sa paggamot, ang mga naturang pagbabago ay hindi nakita ng anuman sa mga matagal na droga pagpapasigla ng mga receptors, alinman dahil sa sekundaryong pagbabagong postsynaptic striatal neurons.

Dahil sa mas mababang dopamine release ay nabawasan B2 receptor mediated pagsugpo ng striatum, na hahantong sa giperakgivnosti hindi direktang landas. Sabay-sabay na attenuated D1 receptor-mediated pagbibigay-sigla sa striatum, na hahantong sa pinababang aktibidad ng direktang landas. Ayon sa modelong ito, sa mga pasyente na may Parkinson ng sakit ay may kahirapan sa pagganap ng mga gawain na kaugnay sa pagpapatupad ng sunud-sunod na mga paggalaw, - ang direktang landas dahil sa pagbabawas ng function at isang labis na pagpepreno may kaugnayan paggalaw, na humahantong sa oligokinezii at bradykinesia, - dahil sa ang nadagdagan na aktibidad ng di-tuwiran landas.

Sa sakit na Parkinson, ang bilang ng mga noradrenergic neurons sa asul na lugar ay bumababa, at pagkatapos ay ang noradrenergic endings sa nauunang bahagi ng utak. Ang mga hayop na may experimental parkinsonism ay nagpakita ng mas mataas na sirkulasyon ng acetylcholine sa utak, ngunit ang mga pagbabagong ito ay hindi nakumpirma sa pag-aaral ng mga pasyente na may Parkinsonism. Sa mga pasyente na may sakit na Parkinson's antagonists ng muscarinic cholinergic receptors (cholinolytics) bawasan ang kalubhaan ng mga sintomas, lalo na panginginig.

Sa untreated mga hayop laboratoryo na may mga pang-eksperimentong Parkinson nabawasan ang bilang ng GABA receptors sa panlabas na segment ng globus pallidus at ang pagtaas sa ang panloob na segment ng globus pallidus at substantia nigra. Ang mga datos na ito ay tumutugma sa mga pagpapalagay ng hindi direktang pathway hyperactivity at ang hypoactivity ng direct pathway sa Parkinson's disease. Ang mga agonist ng GABA-receptor ay maaaring magkaroon ng kapaki-pakinabang na epekto sa sakit na Parkinson, na nagpapahina sa stress na sanhi ng pagtaas ng mga sintomas. Ang isang pag-aaral ng utak sa mga pasyente na may sakit na Parkinson ay nagpakita ng pagbawas sa konsentrasyon ng serotonin, ngunit walang mapagtibay na katibayan ng pagbawas sa bilang ng mga neuron sa seam nuclei. Sa mga pasyente na may sakit na Parkinson, ang pagdurusa mula sa depression, ang mga serotonergic marker sa cerebrospinal fluid ay mas mababa sa serotonergic marker kaysa sa mga pasyente na walang depression. Samakatuwid, ang mga antidepressant na nakakaapekto sa serotonergic system ay kadalasang ginagamit upang gamutin ang mga maramdamin na karamdaman sa sakit na Parkinson.

Ang isang mataas na konsentrasyon ng enkephalin at dinorphine ay natagpuan sa striatum. Ang una ay pangunahing nakatuon sa GABA-ergic projection neurons ng di-tuwirang landas, ang pangalawang - sa GABA-ergic neurons ng direktang landas. Kahit na ang globus pallidus at ang substantia nigra nagsiwalat mataas na konsentrasyon opioidnyhi cannabinoid receptors, halos walang pag-aaral pagiging epektibo ng mga opioids at cannabinoids sa parkinsonism.

Kahit glutamate, sangkap P, neurotensin, somatostatin, cholecystokinin ay maaari ring maging kasangkot sa pathogenesis ng sakit na Parkinson, walang kasalukuyang walang paraan na nais nang pili makaapekto ang mga sistema. Mula sa panteorya na pananaw, ang pagsugpo ng glugamatergic na paghahatid sa path ng corticostrial o subthalamopallidar ay maaaring maging epektibo sa sakit na Parkinson. Gayunpaman, sa kasalukuyan, ang mga klinikal na pag-aaral ay napipilitan upang subukan ang teorya na ito.

Selective sensitivity. Ang pagkamatay ng dopaminergic neurons sa Parkinson's disease ay maaaring nauugnay sa maraming mga kadahilanan. Una, sa pagbaba ng edad na may kaugnayan sa bilang ng mga dopaminergic na selula. Ang parehong postmortem pathomorphological studies at positron emission tomography data ay nagpapakita na ang isang natural na pagbawas sa dopaminergic neurons at ang kanilang mga pagtatapos ay nangyayari sa isang taong may edad. Ang kababalaghan na ito, na sinamahan ng mga epekto ng genetic at panlabas na mga kadahilanan, ay maaaring ipaliwanag ang pagtaas sa saklaw ng sakit na Parkinson na may edad. Posible na ang ilang mga tao ay may isang mas mababang bilang ng dopaminergic neurons mula noong kapanganakan. Alinsunod dito, maaari itong ipinapalagay na, kahit na bilang isang resulta ng normal aging populasyon ng mga neurons ay mas mababa ang threshold, na nagiging sanhi ng pagbuo ng mga sintomas. Ang iba ay may mga genetic na kadahilanan na pabilisin ang edad na may kaugnayan sa pagkamatay ng mga neuron. Ito ay mapapansin na ang mga pasyente na sa kanyang mas bata na taon, nakaranas ang mga epekto ng ilang mga toxins o mga nakakahawang mga ahente na bawasan ang bilang ng dopaminergic neurons na may edad na ay maaaring taasan ang mga sintomas, marahil bilang isang resulta ng "kahanga-hanga" edad ng pagkamatay ng mga neuron na proseso.

Tanging isang maliit na proporsyon ng mga pasyente na may Parkinson ng sakit ay may isang pamilya ng character, na may genetic depekto ay maaaring minana sa isang autosomal nangingibabaw pattern, o ipinadala mitochondrial genome mula sa ina. Sa ilang mga pamilya na may isang autosomal na nangingibabaw na uri ng mana ng parkinsonism, isang mutation sa alpha-sinuclein gene ang napansin. Kasunod nito, natagpuan na ang alpha-sinuclein ay ang pangunahing bahagi ng katawan ni Levy. Sa pagsasaalang-alang na ito, ito ay nagpapahiwatig na ang mga abnormal akumulasyon at pagsasama-sama ng alpha-synuclein ay maaaring maging isang mahalagang kadahilanan na humahantong sa cell kamatayan sa pamamagitan ng pagbibigay-sigla sa mga mekanismo ng programmed cell pagpapakamatay (apoptosis). Kaya ang akumulasyon ng alpha-synuclein ay mauugnay sa genetically tinutukoy pagbabago sa kaayusan nito, posttranslational pathological pagbabago nito conformation o karamdaman systems gumana upang maiwasan ang akumulasyon ng protina sa cell at pagtiyak ng kanilang metabolic marawal na kalagayan. Ang isang makabuluhang bahagi ng mga pasyente na may Parkinson ng sakit nagsiwalat mitochondrial dysfunction, na maaaring magbigay ng kontribusyon sa nadagdagan pagbuo ng libreng radicals, na kung saan ay isang byproduct ng hindi mabisa enerhiya metabolismo. Sa substantia nigra normal ay may isang mataas na konsentrasyon ng antioxidant sangkap ( "cleaners" libreng radicals) tulad ng glutathione at catalase, ngunit ang kanilang mga nilalaman sa utak ay lubos na nabawasan sa Parkinson ng sakit. Posible na ang kawalan ng timbang sa pormasyon at neutralisasyon ng mga libreng radical ay gumaganap ng isang mahalagang papel sa pathogenesis ng sakit na ito.

Exogenous factors. Ang pandemic ng trangkaso na sumiklab pagkatapos ng Unang Digmaang Pandaigdig ay sinamahan ng mga bihirang kaso ng Enconomo encephalitis. Ang mga pasyente na ito ay bumuo ng isang talamak na Parkinsonian syndrome, na madalas na sinamahan ng mga karagdagang manifestations, tulad ng oculogic crises. Sa ibang mga pasyente, ang mga katulad na manifestation ay bumuo ng mga buwan o taon pagkatapos ng matinding yugto ng sakit. Sa histological pag-aaral ng utak sa mga pasyente na may Parkinson postentsefaliticheskogo nakita neurofibrillary tangles sa substantia nigra, at Lewy bodies ay hindi na tiyak sa Parkinson ng sakit. Ito ay naniniwala na ang causative agent ng sakit ay isang virus na maaaring tumagos sa neurons ng itim na substansiya at humantong sa kanilang pagkawasak, na nagiging sanhi ng Parkinson's syndrome agad o naantala. Ang virus na ito ay ang sanhi ng isang malaking bilang ng mga kaso ng parkinsonism mula noong 1930s. Nang maglaon, ang mga kaso ng parkinsonism na dulot ng encephalitis ng ibang etiology ay inilarawan.