Parkinson's Disease - Mga Sanhi at Pathogenesis

Ang Parkinson's disease ay isang progresibong neurological disorder na pangunahing nailalarawan sa pamamagitan ng mga sintomas ng motor tulad ng rigidity, hypokinesia, at tremor.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Mga sanhi ng Parkinson's Disease

Ang pagbuo ng Parkinsonism ay multifactorial at maaaring iugnay sa mga epekto ng ilang mga lason, tulad ng manganese, carbon monoxide, at MPTF.

Mga panlabas na sanhi

Manganese. Ang Parkinsonism sa mga eksperimentong hayop at minero ay maaaring mangyari sa ilalim ng impluwensya ng mataas na konsentrasyon ng mangganeso. Ang pangmatagalan at talamak na pagkakalantad sa trabaho sa Mn (> 1 mg/m3) ay isang panganib na kadahilanan para sa sakit na Parkinson. Ang pathomorphological na batayan ng manganese parkinsonism ay ang pagkawala ng mga neuron sa globus pallidus at substantia nigra, marahil bilang resulta ng direktang nakakalason na epekto ng metal. [ 4 ]

Carbon monoxide (CO). Ang Parkinsonism ay maaaring sanhi ng pagkakalantad sa mataas na antas ng carbon monoxide. Sa isang pag-aaral ng 242 mga pasyente na may pagkalason sa carbon monoxide (CO) na sinuri sa pagitan ng 1986 at 1996, ang parkinsonism ay nasuri sa 23 (9.5%). [ 5 ] Ang variant na ito ng nakakalason na parkinsonism ay karaniwang hindi tumutugon sa mga gamot na levodopa, na tumutulong na makilala ito mula sa sakit na Parkinson. Ang sindrom ay batay sa pagkamatay ng mga neuron sa striatum at globus pallidus. [ 6 ]

MPTP (neurotoxin 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine). Ilang mga adik sa droga na nag-inject ng intravenous meperidine na nilagyan ng MPTP ay nagkaroon ng acute parkinsonian syndrome. Ito ay kasunod na muling ginawa sa mga hayop sa laboratoryo sa pamamagitan ng pag-iniksyon ng MPTP lamang. Ang MPTP ay naisip na na-convert ng MAO type B sa isang aktibong metabolite, MPP +, na naipon sa mga dopaminergic terminal sa pamamagitan ng dopamine high-affinity transport system. Sa dopaminergic neurons, ang MPP+ ay nakaimbak na nakatali sa neuromelanin. Sa pamamagitan ng dahan-dahang pagpapakawala nito, pinipigilan nito ang kumplikadong I ng mitochondrial electron transport chain, na nagsusulong ng labis na pagbuo ng mga libreng radikal na nakakalason sa mga neuron. Bagaman ang MPP+ ay maaaring humadlang sa complex I sa ibang mga cell, mas mabilis nilang inilalabas ito kaysa sa mga dopaminergic neuron. [ 7 ]

Ang PET scan ng ilang asymptomatic na indibidwal na binigyan ng MPTF ay nagpakita ng pagbawas sa bilang ng mga dopaminergic terminal. Ang ilan sa mga indibidwal na ito ay nagkaroon ng mga sintomas ng Parkinsonian, na higit pang sumusuporta sa ideya na ang pagkawala ng neuronal na nauugnay sa edad ay maaaring mag-ambag sa sakit.

Maraming pag-aaral ang nag-uugnay sa pagkakalantad ng pestisidyo sa mas mataas na panganib ng sakit na Parkinson. [ 8 ] Kabilang sa iba pang iminungkahing panganib ang pamumuhay sa mga rural na lugar at ilang mga trabaho.

Ang paninigarilyo, caffeine, at paggamit ng nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) ay lumilitaw na binabawasan ang panganib ng PD, habang ang low-lipid, low-dairy diet, mataas na calorie intake, at pinsala sa ulo ay maaaring tumaas ang panganib.[ 9 ]

Ang mas mataas na panganib ng Parkinson's disease (PD) sa mga lalaki kumpara sa mga babae ay kilala na; ang mga lalaki ay humigit-kumulang dalawang beses na mas malamang na magkaroon ng sakit kaysa sa mga babae. Sinusuportahan ng pang-eksperimentong data ang isang potensyal na papel na neuroprotective para sa mga estrogen. [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Ang pagsusuri ng data ng kalusugan mula sa mahigit 62 milyong tao sa United States ay nakakita ng link sa pagitan ng pag-alis ng iyong apendiks at ng mas mataas na panganib na magkaroon ng Parkinson's disease. Natuklasan ng pag-aaral na ang posibilidad na magkaroon ng sakit na Parkinson ay tumaas ng higit sa tatlong beses pagkatapos ng appendectomy at hindi naapektuhan ng edad, kasarian o lahi.

Mga sanhi ng genetic

Mayroong ilang mga anyo ng sakit na Parkinson, ang ilan sa mga ito (<5%) ay monogenic, ibig sabihin, sanhi ng mga mutasyon sa mga indibidwal na gene. Sa kasalukuyan, anim na gene ang natukoy para sa klinikal na klasikal na anyo ng parkinsonism, kabilang ang tatlong autosomal dominant (SNCA, LRRK2, VPS35) at tatlong autosomal recessive (Parkin, PINK1, DJ-1). Bilang karagdagan, mayroong maraming mga gene na nagdudulot ng mga hindi tipikal na anyo ng parkinsonism. [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Pathogenesis ng Parkinson's disease

Ang pathomorphological na batayan ng Parkinson's disease ay ang pagbaba sa bilang ng dopamine-producing neurons ng substantia nigra at, sa mas mababang lawak, ang ventral tegmentum. Bago mamatay ang mga neuron na ito, nabuo sa kanila ang mga eosinophilic cytoplasmic inclusion na tinatawag na Lewy bodies. Ang pagkawala ng higit sa 80% ng mga pigmented dopaminergic neuron ng substantia nigra ay humahantong sa isang makabuluhang pagbaba sa bilang ng mga presynaptic dopaminergic endings at, nang naaayon, dopamine reuptake zones at pagbawas sa aktibidad ng tyrosine hydroxylase, pati na rin ang pagbawas sa dopamine content sa putamen. Sa isang mas mababang lawak, ang caudate nucleus, ang nucleus accumbens, at ang frontal cortex, na tumatanggap ng innervation pangunahin mula sa ventral tegmentum, ay pinagkaitan ng dopaminergic innervation. Ang mga antas ng dopamine metabolites tulad ng homovanillic acid o dihydroxyphenylacetate ay bumababa sa isang mas mababang lawak kaysa sa dopamine mismo, na nagpapahiwatig ng pagtaas ng dopamine turnover at pagtaas ng aktibidad ng mga natitirang dopaminergic terminal. Ipinakita ng mga pag-aaral sa postmortem na ang bilang ng mga receptor ng dopamine D1 at D2 ay nadagdagan sa mga hindi ginagamot na pasyente na may sakit na Parkinson. Gayunpaman, walang ganitong mga pagbabago ang makikita sa mga ginagamot na pasyente, dahil sa matagal na pagpapasigla ng gamot ng mga receptor na ito o pangalawang pagbabago sa mga postsynaptic striatal neuron. [ 16 ]

Dahil sa nabawasan na paglabas ng dopamine, ang B2-mediated striatal inhibition ay humina, na humahantong sa hyperactivity ng indirect pathway. Kasabay nito, ang D1-mediated striatal stimulation ay humina, na humahantong sa pagbaba ng aktibidad ng direktang landas. Ayon sa modelong ito, ang mga pasyente na may sakit na Parkinson ay nahihirapang magsagawa ng mga gawain na may kaugnayan sa pagpapatupad ng mga sunud-sunod na paggalaw - dahil sa nabawasan na pag-andar ng direktang landas, at mayroong labis na pagsugpo sa magkakasabay na paggalaw, na humahantong sa oligokinesia at bradykinesia - dahil sa pagtaas ng aktibidad ng hindi direktang landas.

Sa sakit na Parkinson, ang bilang ng mga noradrenergic neuron sa locus coeruleus ay bumababa, at pagkatapos ay ang mga noradrenergic ending sa mga nauunang bahagi ng utak. Sa mga hayop na may eksperimentong parkinsonism, ang isang pagtaas ng acetylcholine turnover sa utak ay natagpuan, ngunit ang mga pagbabagong ito ay hindi nakumpirma sa mga pag-aaral ng mga pasyente na may parkinsonism. Sa mga pasyenteng may Parkinson's disease, ang mga muscarinic cholinergic receptor antagonist (anticholinergics) ay nagpapababa ng kalubhaan ng mga sintomas, lalo na ang panginginig.

Sa hindi ginagamot na mga hayop sa laboratoryo na may eksperimentong parkinsonism, ang bilang ng mga GABA receptors sa panlabas na segment ng globus pallidus at ang pagtaas nito sa panloob na segment ng globus pallidus at substantia nigra ay nabanggit. Ang mga data na ito ay pare-pareho sa mga pagpapalagay ng hyperactivity ng hindi direktang landas at hypoactivity ng direktang landas sa Parkinson's disease. Ang GABA receptor agonists ay maaaring magkaroon ng kapaki-pakinabang na epekto sa Parkinson's disease sa pamamagitan ng pagpapahina ng stress-induced exacerbation ng mga sintomas. Sa mga pag-aaral ng utak ng mga pasyenteng may Parkinson's disease, ang pagbaba ng antas ng serotonin ay nabanggit, ngunit walang nakakumbinsi na katibayan ng pagbaba sa bilang ng mga neuron sa raphe nuclei. Sa mga pasyente na may sakit na Parkinson na dumaranas ng depresyon, ang nilalaman ng mga serotonergic marker sa cerebrospinal fluid ay mas mababa kaysa sa mga pasyenteng walang depresyon. Samakatuwid, ang mga antidepressant na kumikilos sa serotonergic system ay kadalasang ginagamit upang gamutin ang mga affective disorder sa Parkinson's disease. [ 17 ]

Ang mataas na konsentrasyon ng enkephalin at dynorphin ay natagpuan sa striatum. Ang una ay nakararami na puro sa GABAergic projection neuron ng hindi direktang landas, ang huli sa GABAergic neuron ng direktang landas. Kahit na ang mataas na konsentrasyon ng mga opioid at cannabinoid receptor ay natagpuan sa globus pallidus at substantia nigra, halos walang pag-aaral ng pagiging epektibo ng mga opioid at cannabinoid sa Parkinsonism.

Kahit na ang glutamate, substance P, neurotensin, somatostatin, cholecystokinin ay maaari ding kasangkot sa pathogenesis ng Parkinson's disease, sa kasalukuyan ay walang mga ahente na piling nakakaapekto sa mga sistemang ito. [ 18 ] Mula sa isang teoretikal na pananaw, ang pagsugpo ng glutamatergic transmission sa corticostriatal o subtalamopallidal pathway ay maaaring maging epektibo sa Parkinson's disease. Gayunpaman, ang mga klinikal na pagsubok ay kasalukuyang isinasagawa upang subukan ang hypothesis na ito. [ 19 ]

Pinili na pagkamaramdamin. Ang pagkawala ng mga dopaminergic neuron sa Parkinson's disease ay maaaring dahil sa ilang mga kadahilanan. Una, mayroong pagbaba na nauugnay sa edad sa mga numero ng dopaminergic cell. Ang parehong postmortem pathological studies at positron emission tomography data ay nagpapakita na ang mga tao ay nakakaranas ng natural na pagkawala ng dopaminergic neuron at ang kanilang mga terminal sa edad. Ang hindi pangkaraniwang bagay na ito, na sinamahan ng genetic at kapaligiran na mga kadahilanan, ay maaaring ipaliwanag ang pagtaas ng insidente ng sakit na Parkinson sa edad. Posible na ang ilang mga indibidwal ay ipinanganak na may mas mababang bilang ng mga dopaminergic neuron. Alinsunod dito, maaari itong ipagpalagay na kahit na bilang isang resulta ng normal na pagtanda, ang bilang ng mga neuron ay babagsak sa ibaba ng threshold para sa pagbuo ng mga sintomas. Sa iba, ang mga genetic na kadahilanan ay gumagana na nagpapabilis sa pagkawala ng mga neuron na nauugnay sa edad. Napansin na sa mga pasyente na, sa kanilang kabataan, ay nalantad sa ilang mga lason o mga nakakahawang ahente na nagpapababa sa bilang ng mga dopaminergic neuron, ang mga sintomas ay maaaring lumala sa edad, marahil bilang resulta ng "superimposition" ng proseso ng pagkamatay ng neuronal na nauugnay sa edad. [ 20 ]

Maliit na bahagi lamang ng mga pasyenteng may Parkinson's disease ang may likas na familial, at ang genetic defect ay maaaring mamana sa autosomal dominant na paraan o mailipat kasama ng mitochondrial genome mula sa ina. Sa ilang mga pamilya na may autosomal dominant na uri ng pamana ng parkinsonism, natukoy ang isang mutation sa alpha-synuclein gene. Kasunod na natuklasan na ang alpha-synuclein ay ang pangunahing bahagi ng mga katawan ng Lewy. Sa pagsasaalang-alang na ito, ipinapalagay na ang akumulasyon at pathological na pagsasama-sama ng alpha-synuclein ay maaaring isang pangunahing kadahilanan na humahantong sa pagkamatay ng cell sa pamamagitan ng pagpapasigla ng mga mekanismo ng programmed cellular suicide (apoptosis). Sa kasong ito, ang akumulasyon ng alpha-synuclein ay maaaring nauugnay sa genetically determined na mga pagbabago sa istraktura nito, post-translational pathological na mga pagbabago sa conformation nito, o dysfunction ng mga system na pumipigil sa akumulasyon ng mga protina sa cell at matiyak ang kanilang metabolic degradation. Ang isang makabuluhang proporsyon ng mga pasyente na may sakit na Parkinson ay may mitochondrial dysfunction, na maaaring mag-ambag sa pagtaas ng pagbuo ng mga libreng radical, isang by-product ng hindi mahusay na metabolismo ng enerhiya. Ang substantia nigra ay karaniwang naglalaman ng mataas na konsentrasyon ng mga antioxidant substance (free radical scavengers) tulad ng glutathione at catalase, ngunit ang kanilang mga antas sa utak ay makabuluhang nabawasan sa Parkinson's disease. Posible na ang isang kawalan ng timbang sa pagbuo at neutralisasyon ng mga libreng radikal ay may mahalagang papel sa pathogenesis ng sakit na ito. [ 21 ]

Exogenous na mga kadahilanan. Ang influenza pandemic na sumiklab pagkatapos ng World War I ay sinamahan ng mga bihirang kaso ng Economo encephalitis. Ang mga pasyenteng ito ay nagkaroon ng acute parkinsonian syndrome, na kadalasang sinasamahan ng mga karagdagang pagpapakita tulad ng oculogyric crises. Sa ibang mga pasyente, ang mga katulad na pagpapakita ay nabuo buwan o taon pagkatapos ng talamak na yugto ng sakit. Ang pathological na pagsusuri ng utak ng mga pasyente na may postencephalitic parkinsonism ay nagsiwalat ng neurofibrillary tangles sa substantia nigra, sa halip na ang Lewy bodies na katangian ng Parkinson's disease. Ito ay pinaniniwalaan na ang causative agent ng sakit ay isang virus na maaaring tumagos sa mga neuron ng substantia nigra at humantong sa kanilang pagkasira, na nagiging sanhi ng parkinsonism syndrome kaagad o naantala. Ang virus na ito ang sanhi ng malaking bilang ng mga kaso ng parkinsonism simula noong 1930s. Kasunod nito, ang mga kaso ng parkinsonism na sanhi ng encephalitis ng iba pang mga etiologies ay inilarawan. [ 22 ]