Wilson-Conovalov disease - Pathogenesis

Ang sakit na Wilson-Konovalov ay sanhi ng genetic defect sa synthesis ng ceruloplasmin (copper oxidase) sa atay, na nauugnay sa a2-globulins. Ang kahalagahan ng ceruloplasmin ay pinapanatili nito ang tanso sa dugo sa isang nakatali na estado. Ang katawan ay tumatanggap ng humigit-kumulang 2-3 mg ng tanso bawat araw na may pagkain, halos kalahati ng halagang ito ay nasisipsip sa bituka, pumapasok sa dugo, nagbubuklod sa ceruloplasmin, inihatid sa mga tisyu at kasama sa mga tiyak na apoenzymes.

Ang tanso ay kasangkot sa hematopoiesis, pagbuo ng buto. Ang isang maliit na halaga ng tanso ay matatagpuan sa dugo sa ionized form at excreted sa ihi.

Kapag ang ceruloplasmin synthesis ay nagambala, ang antas ng dugo ng tanso na hindi nauugnay sa ceruloplasmin ay tumataas, at ito ay nagsisimula na ideposito sa mga organo at tisyu - ang atay, bato, utak, pancreas, atbp. Ito ay pinadali ng mas mataas na pagsipsip ng tanso sa bituka, na sinusunod din sa sakit na ito. Ang akumulasyon ng tanso ay pinipigilan ang aktibidad ng mga sulfhydryl na grupo ng mga oxidative enzymes, nakakagambala sa paghinga ng tissue, glycolysis, at may nakakalason na epekto sa utak.

Molecular genetic na mekanismo

Ang sakit ay minana sa isang autosomal recessive na paraan. Ang pagkalat nito ay humigit-kumulang 1:30,000, at ang dalas ng pagdadala ng may sira na gene ay 1:90. Ang gene para sa Wilson's disease ay matatagpuan sa mahabang braso ng chromosome 13; ito ay na-clone at pinag-aralan. Ang gene ay nag-encode ng tansong nagdadala ng ATPase, na nagbubuklod sa 6 na tansong atomo. Ang lokasyon sa cell at ang eksaktong function ng carrier na ito ay hindi malinaw. Maaaring ito ay kasangkot sa pag-aalis ng tanso na may apdo o sa paglipat nito sa ceruloplasmin. Sa kasalukuyan, higit sa 25 iba't ibang mga mutasyon ng gene ang natukoy sa sakit na Wilson. Karamihan sa mga ito ay humantong sa mga pagbabago sa functional domain ng ATPase kaysa sa mga rehiyon na nagbubuklod ng tanso. Sa maraming pasyente, hindi matukoy ang mutation. May isang palagay na sa mga mutasyon na humahantong sa isang paglabag sa functional domain, ang sakit ay nagpapakita mismo sa mas maagang edad. Sa karamihan ng mga pasyente, ang mga mutasyon sa bawat chromosome ay magkakaiba, na ginagawang mahirap na magtatag ng isang sulat sa pagitan ng phenotype at genotype. Ang pagkakaiba-iba ng mga mutasyon ay ginagawang hindi naaangkop ang kanilang pag-aaral sa mga indibidwal na pasyente upang makapagtatag ng diagnosis.

Ang pagsusuri ng Haplotype, na isang pag-aaral ng mga alleles ng microsatellite marker na matatagpuan malapit sa may sira na gene sa chromosome 13, ay may mahalagang papel sa pagtatatag ng locus ng gene na ito. Gayunpaman, kahit na pagkatapos ng pag-clone ng may sira na gene, ang pagsusuri na ito ay hindi nawala ang kahalagahan nito at ginagamit upang ibukod ang sakit ni Wilson sa mga kapatid ng pasyente o upang maitatag ang kanilang homo- o heterozygosity para sa may sira na gene o ang pamantayan.

Mahalaga ito dahil ang mga heterozygous carrier ay hindi nagkakaroon ng sakit. Mayroong link sa pagitan ng haplotype at ilang mutasyon, na makakatulong sa pagtukoy ng mga bagong mutasyon.

Ang mga daga ng LEC (Long-Evans Cinnamon) ay isang natural na modelo para sa pag-aaral ng sakit na Wilson. Nagpapakita sila ng makabuluhang akumulasyon ng tanso sa atay, mababang antas ng serum ceruloplasmin, at talamak at sa kalaunan ay talamak na hepatitis sa mga unang buwan ng buhay. Ang mga pagbabagong ito ay maaaring mapigilan ng penicillamine. Ang genetic defect sa mga inbred rats na ito ay batay sa isang pagtanggal ng copper-transporting ATPase gene, na homologous sa Wilson's disease gene.

Ang pinababang paglabas ng tanso na may apdo sa Wilson's disease, gayundin sa mga eksperimento ng hayop, ay humahantong sa akumulasyon ng mga nakakalason na halaga ng tanso sa atay at iba pang mga tisyu. Ang lipid peroxidation ay nagreresulta sa mitochondrial damage, na maaaring mabawasan sa eksperimento sa bitamina E.

Karaniwan, ang mga bagong panganak ay may makabuluhang mataas na antas ng tanso sa atay at nabawasan ang mga antas ng serum ceruloplasmin. Sa mga bagong panganak na guinea pig, ang mga antas ng tanso ng tisyu at mga antas ng protina na nagbubuklod ng tanso sa plasma ay malapit nang maging katulad ng sa mga nasa hustong gulang. Ito ay hindi malinaw kung ang prosesong ito ay nauugnay sa mga pagbabago sa aktibidad ng Wilson disease gene.

Pathomorphology

Atay

Ang antas ng mga pagbabago sa tissue ng atay ay maaaring mag-iba - mula sa periportal fibrosis hanggang sa submassive necrosis at malubhang large-nodular cirrhosis.

Ang histological examination ay nagpapakita ng ballooning degeneration at multinucleated liver cells, glycogen accumulations, at glycogen vacuolization ng hepatocyte nuclei. Ang mataba na paglusot ng mga hepatocytes ay katangian. Ang mga selula ng Kupffer ay karaniwang pinalaki. Sa ilang mga pasyente, ang mga pagbabagong ito ay partikular na binibigkas; Ang mga katawan ng Mallory ay nakita, na kahawig ng morphological na larawan ng talamak na alcoholic hepatitis. Sa ilang mga pasyente, ang mga pagbabago sa katangian ng atay ng talamak na hepatitis ay sinusunod. Ang mga histological na pagbabago sa atay sa Wilson's disease ay hindi diagnostic, ngunit ang pagtuklas ng mga pagbabago sa itaas sa mga batang pasyente na may liver cirrhosis ay nagpapahintulot sa isa na maghinala sa sakit na ito.

Ang paraan ng pag-detect ng tanso sa pamamagitan ng rubeanic acid o rhodamine staining ay hindi maaasahan dahil ang tanso ay hindi pantay na ipinamamahagi at wala sa mga regenerative node. Ang akumulasyon ng tanso ay karaniwang nangyayari sa periportal hepatocytes at sinamahan ng paglitaw ng mga hindi tipikal na deposito ng lipofuscin.

Electron microscopy

Kahit na sa mga asymptomatic na kaso, ang mga autophagic vacuole at malalaking binagong mitochondria ay nakita. Ang fatty infiltration ay maaaring nauugnay sa mitochondrial damage. Ang paglusot ng intercellular space na may mga collagen fibers, pati na rin ang magaan at madilim na mga selula ng atay, ay makikita.

Pinsala sa ibang mga organo

Sa mga bato, ang mataba at hydropic na mga pagbabago ay napansin, pati na rin ang pagtitiwalag ng tanso sa proximal convoluted tubules.

Ang singsing na Kayser-Fleischer ay nabuo sa pamamagitan ng pagtitiwalag ng pigment na naglalaman ng tanso sa lamad ng Descemet kasama ang periphery ng posterior surface ng cornea.