Thrombotic microangiopathy: sanhi at pathogenesis

Ang mga sanhi ng thrombotic microangiopathy ay magkakaiba. Maglaan ng mga nakakahawang mga paraan ng hemolytic-uremic syndrome at hindi nauugnay sa impeksyon, kalat-kalat. Karamihan sa mga kaso ng nakahahawang hemolytic-uremic syndrome (90% sa mga bata at 50% sa mga matatanda) ay isang bituka Prodromou - tipikal na nauugnay sa pagtatae o postdiareyny hemolytic uremic syndrome. Ang pinaka-karaniwang kausatiba ahente sa form na ito ng hemolytic-uremic syndrome ay E. coli, paggawa verotoxin (kilala bilang pa rin at shiga-tulad ng lason para sa kanyang istruktura at functional na pagkakatulad sa isang lason Shigella dysenteriae type ko rin ang nagiging sanhi ng hemolytic uremic syndrome). Halos 90% ng mga pasyente na may pagtatae + hemolytic uremic syndrome sa matipid binuo bansa ihiwalay E. Coli serotype 0157: H, gayunpaman kilala pa rin ng hindi bababa sa 10 serotypes ng pathogen na nauugnay sa pag-unlad ng thrombotic microangiopathy. Sa pagbuo ng bansa, kasama ang mga E. Coli pathogen ay madalas ng Shigella dysenteriae I ng uri.

Ang post-diarrheal hemolytic-uremic syndrome ay ang pinaka-karaniwang sanhi ng matinding renal failure sa mga bata. Ang saklaw ng pagtatae + hemolytic-uremic syndrome ay karaniwang nag-average ng 1.5-2.1 kaso kada 100 000 populasyon ng mga bata bawat taon na may pinakamataas na dalas sa mga bata sa ilalim ng 5 taon (6/100 000 kada taon). Sa mga may sapat na gulang na may edad na 20-49, ang saklaw ay nabawasan sa 1 / 100,000, na umaabot sa isang minimum na 0.5 / 100,000 sa mga taong mahigit sa 50 taong gulang. Ang postdiarrheal haemolytic-uremic syndrome ay laganap sa buong mundo, kung minsan ang paglaganap nito ay epidemya, kadalasang nagrerehistro sa mga institusyon ng bata at mga nursing home. Ang pagkalupkop ay nailalarawan sa pamamagitan ng mga pana-panahong pagbagu-bago, ang peak nito ay bumaba sa mga buwan ng tag-init. Ang likas na reservoir ng pathogens ng pagtatae + hemolytic-uremic syndrome ay hayop. Bacterial contamination ng pagkain, lalo na karne at gatas, pati na rin ang tubig ay maaaring humantong sa hemorrhagic kolaitis, na kung saan ay kumplikado sa pamamagitan ng hemolytic uremic syndrome sa 10.5% ng mga kaso. Ang pinaka-madalas na mga kaso ay mga batang may edad na 9 na buwan hanggang 4 na taon, na may pantay na posibilidad na lalaki at babae.

10% ng hemolytic-uremic syndrome sa mga bata at higit sa 50% sa mga matatanda ay nangyayari nang walang diarrheal prodrome (ang tinatawag na hindi tipiko, hindi nauugnay sa pagtatae, D-HUS). Bagaman ito ay maaaring maging nakakahawa likas na katangian (pagbuo matapos sumasailalim sa viral impeksyon, mga impeksyon na sanhi ng pneumococcus, na gumagawa neuraminidase, AIDS), karaniwan ay sa form na ito ng hemolytic-uremic syndrome ay hindi nauugnay sa impeksiyon sa ilang mga kaso. Karamihan sa mga kaso ng D-HUS ay idiopathic, ang ilan ay namamana.

Ang thrombotic thrombocytopenic purpura ay mas karaniwan kaysa sa hemolytic-uremic syndrome (0.1-0.37 kada 100 000), nakararami sa mga babaeng may sapat na gulang. Ang peak incidence ay bumaba sa ika-apat na dekada ng buhay. Thrombotic thrombocytopenic purpura ay maaaring bumuo de novo, nang walang anumang naunang mga salik (classical o idiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura), ngunit mayroong isang familial anyo ng sakit. Sa karamihan ng mga pasyente na may ganitong porma, ang sakit ay nagiging talamak na pabalik-balik, na may mga madalas na exacerbations.

Kasama ng hemolytic-uremic syndrome at thrombotic thrombocytopenic purpura naglalabas ng pangalawang paraan ng thrombotic microangiopathy. Sintomas, katulad sa morpolohiya at klinikal na mga tampok na may HUS / TTP, ay maaaring bumuo sa mga kababaihan sa panahon ng pagbubuntis at pagkatapos ng panganganak, mapagpahamak Alta-presyon at systemic sakit - systemic lupus erythematosus at systemic esklerosis, AIDS. Sa katapusan ng siglo XX hitsura nito ring naging kaugnay sa antiphospholipid syndrome. Pag-unlad ay maaaring thrombotic microangiopathy sa mga pasyente na may mapagpahamak tumor (sa 50% ng mga kaso kung saan magbunyag ng metastatic adenocarcinoma ng tiyan, hindi bababa sa - colon cancer, breast cancer, maliit na cell baga kanser), sa mga tatanggap ng buto utak transplants, puso, atay, at bato. Kamakailan lamang, higit pa at mas madalas ilarawan thrombotic microangiopathy sa application ng mga gamot, ang listahan ay patuloy na pagpapalawak. Karamihan sa mga madalas na pag-unlad ng HUS / TTP magresulta sa bibig kontrasepyon, anticancer bawal na gamot (mitomycin, bleomycin, cisplatin), calcineurin inhibitors (cyclosporine, tacrolimus), ticlopidine, clopidogrel, interferon alpha, kinina.

Pathogenesis ng thrombotic microangiopathy

Ang thrombotic microangiopathy ay isang kundisyon na karaniwan sa maraming sakit na may iba't ibang mga mekanismo ng pathogenetic. Gayunpaman, hindi alintana kung ang pagbuo ng thrombotic microangiopathy pangunahin o sekundaryong, ang sentro ng ang pathogenesis ng vascular endothelial pinsala sa target na mga laman-loob, higit sa lahat sa mga bato. Kapag ito trigger endothelial cell activation mekanismo ay iba't ibang: bacterial exo- at endotoxins ilalim tipikal na paraan ng hemolytic-uremic syndrome, exposure sa antibodies o immune complexes sa systemic sakit, gamot.

Ang pinaka mahusay na pinag-aralan postdiareynogo pathogenesis ng hemolytic-uremic syndrome. Sa form na ito ng sakit, ang kausatiba ahente ng kung saan sa karamihan ng mga kaso ay ang E. Coli serotype 0157: H7, microvessel endothelial pinsala sa bato induces verotoxin. Verotoxin ay binubuo ng subunit A pagkakaroon ng isang cytotoxic epekto, at 5 subunits B, na panagutin sa mga tiyak glycolipid receptors ng cell lamad, na nagpapahintulot sa pagtagos sa cell A. Pagkatapos subunit A subunit internalization inhibits protina synthesis, na humahantong sa cell kamatayan. Receptors para verotoxin tinutukoy microvascular endothelial membranes, kabilang ang glomerular maliliit na ugat, higit sa lahat sa pagkabata. Sa edad, ang kanilang mga numero ay nababawasan, na nagpapaliwanag ng mga nangingibabaw na saklaw ng hemolytic-uremic bata syndrome. Kapag ingested sa kontaminadong pagkain o tubig verotoksinprodutsiruyuschie strains ng E. Coli magbigkis sa mga spesipikong reseptor sa mucosa ng colon, makabuo exo- at endotoxins, multiply at maging sanhi ng pinsala at cell kamatayan, na humahantong sa pag-unlad ng kolaitis, madalas hemorrhagic. Pagkuha sa systemic sirkulasyon, verotoxin nagiging sanhi ng organ pinsala, ipinahayag sa karamihan ng mga kaso ang mga klinikal sintomas ng hemolytic-uremic syndrome, hindi bababa sa - thrombotic thrombocytopenic purpura.

Bacterial lipopolysaccharide (endotoxin) ay maaaring kumilos synergistically sa verotoxin, nagpapalubha ang pinsala endothelial cell sa pamamagitan ng pagtatalaga sa tungkulin ng mga lokal na synthesis ng proinflammatory cytokines - tumor nekrosis kadahilanan ng (TNF-a) interleykina1r (IL-ip). Kaugnay nito, ang pagtaas sa TNF-alpha production Pinahuhusay endothelial pinsala, stimulating ang pag-activate ng neutrophils sa nasira bahagi ng sasakyang-dagat, na sinusundan ng ang release ng lason mediators sa vascular pader. Synergistic epekto ng verotoxin at bacterial endotoxin laban bato lokal na makakuha TNF synthesis, tulad ng ipinapakita sa isang eksperimento, bahagyang nagpapaliwanag ang kalubhaan ng sakit sa bato sa isang tipikal na hemolytic-uremic syndrome.

Ang isang pangunahing elemento ng ang pathogenesis ng thrombotic thrombocytopenic purpura ngayon isaalang-alang ang presensya sa dugo ng sobrang multimers ng von Willebrand kadahilanan (f. V.), na kung saan ay isang napakalaking release mula sa endothelial cell sa thrombotic microangiopathy ay itinuturing bilang isang mahalagang mekanismo para sa tumaas na platelet pagsasama-sama, tulad ng mga extrang laking multimers nang mas mahusay kaysa sa maginoo magbigkis receptors sa platelet lamad, na hahantong sa isang mabilis na thrombus pagbuo sa microvasculature. Extrang laking multimers f. B. Natutukoy sa sirkulasyon ng mga pasyente na may thrombotic thrombocytopenic purpura at mawala matapos ang pagbawi ay marahil dahil sa ang katunayan na ang kanilang labis na halaga sa panahon ng talamak na karamdaman ay lumampas sa kapasidad ng proteolysis. Pagtitiyaga mega multimers f. B. Sa thrombotic thrombocytopenic purpura kaugnay sa kakulangan ng mga proteases cleaving kanila. Ang familial kaso ng sakit na ito ay isang minanang depekto at permanenteng, na may nakuha thrombotic thrombocytopenic form purpura - lumilipas sanhi ng pagkakaroon ng nagbabawal antibodies.

Ang kinahinatnan ng isang endothelial sugat, hindi alintana ang dahilan, ito ay ang pagkawala ng likas na thromboresistance, na kung saan ay sumusuporta sa isang iba't-ibang ng biologically aktibong sangkap na ginawa buo endothelial cell (thrombomodulin, tissue plasminogen activator, prostacyclin, nitrik oksido). Pinipigilan ng kanilang pagkilos ang pagsasama-sama ng mga platelet at ang pagbuo ng mga clots ng fibrin. Aktibo ang endothelium, sa kabilang banda, produces neurotransmitters na minarkahan procoagulant effect at proagregantnym: von Willebrand kadahilanan, plasminogen activator inhibitor, tissue factor. Bilang tugon sa pinsala ng vascular endothelium sa thrombotic microangiopathy, bilang karagdagan sa labis na pagpapalaya f. B. Nangyayari pagbawas produkto ng nitrik oksido at prostacyclin, ay isang makapangyarihan antiplatelet, na kung saan din contributes sa thrombus pagbuo. Karagdagang amplification ng platelet function sa pathogenesis ng thrombotic microangiopathy mahalagang link ay paglabag plasma pagkabuo at fibrinolysis. Upang ito resulta sa pagtaas sa ang expression sa ibabaw ng endothelial cell tissue kadahilanan, na sinusundan ng mga lokal na pag-activate ng pagkakulta ay nangyayari sa mga site ng endothelial pinsala na may pinahusay na pormasyon at fibrin pagtitiwalag. Pinoproseso ng fibrin din facilitates isang pinababang tissue kadahilanan ng produksyon inhibitor - endogenous anticoagulant protina pagmamay-ari ng pamilya ng serine proteases. Dagdag pa rito, thrombotic microangiopathy ay nailalarawan sa pamamagitan lokal na pagsugpo ng fibrinolysis sa mga lugar microvascular pinsala dahil sa mga produkto ng paglaki ng plasminogen activator inhibitor. Kaya, vascular endothelial sugat na may thrombotic microangiopathy humahantong sa isang malinaw na kawalan ng timbang sa pagitan ng mga anti- at pro-koagyulent mekanismo sa pagkalat ng sa huli, na ang reinforced nagtatapos thrombus sa microvasculature ng iba't-ibang bahagi ng katawan, ngunit higit sa lahat bato at CNS.

Ang pathogenesis ng D-HUS ay hindi gaanong naiintindihan. Karamihan sa mga kaso nito ay nauugnay sa pagkakalantad sa mga gamot o iba pang mga kadahilanan na humahantong sa endothelial pinsala o nadagdagan microvascular trombosis. Sa familial mga form ng sakit sa plasma ng dugo, tuklasin ang mababang antas ng SOC pampuno bahagi, na kung saan ay isang resulta ng kakulangan ng Factor H - isang protina na regulates ang alternatibong pathway ng pampuno activation. Ang sanhi ng kapintasan na ito ay maraming mutasyon sa gene ng factor H. Bilang resulta ng kawalan ng regulatory effect ng factor H, ang pare-pareho na pagpapaaktibo ay nangyayari, na humahantong sa pinsala sa endothelium at microthrombogenesis.

Ang pangunahing sintomas ng HUS / TTP: thrombocytopenia, hemolytic anemya, bato kabiguan - ay direktang may kinalaman sa vnutriso-sudistym trombosis. Thrombocytopenia ay isang kinahinatnan ng activation na may kasunod na platelet konsumo sa vascular endothelium ng nasira bahagi, hemolytic anemya - erythrocyte pinsala kapag nasa contact na may thrombi pagpuno sa microvasculature. Bato Dysfunction nauugnay sa kanilang ischemic sugat na sanhi dahil sa isang pagbaba sa perpyusyon intrarenal vascular thrombotic hadlang.

Pathomorphology ng thrombotic microangiopathy

Anuman ang sanhi at ang mga pangunahing pathogenetic mekanismo, morphological hitsura sa lahat ng anyo ng thrombotic microangiopathy pareho. Vascular bato patolohiya katangian ng thrombotic microangiopathy, nailalarawan sa pamamagitan ng pinsala sa endothelium at vascular trombosis maliit na kalibre arterioles pangunahing sugat at glomerular ischaemia. Ang mga pangunahing morphological katangian ay thrombotic microangiopathy pamamaga ng endothelial cell sa kanilang paglayo mula sa basement lamad, na nagpapalawak subendothelial space ito mula sa akumulasyon ng bagong nabuo lamad-tulad ng materyal. Thrombotic microangiopathy ay isang espesyal na uri ng vascular lesyon, kung saan trombosis at nekrosis ng bato arteries at arterioles ay hindi sinamahan ng cellular paglusot ng vascular pader.

Ang histological larawan ng hemolytic-uremic syndrome ay depende sa hugis at edad ng mga pasyente. Mayroong 2 pangunahing uri ng patolohiya na maaaring tumawid. D + HUS sa mga batang wala pang 2 taon ay nailalarawan sa pamamagitan ng glomerular lesions. Sa unang bahagi ng sakit, ang thrombi ay namamalagi sa glomerular capillaries na walang o may kaunting pinsala sa mga arterioles. Makalipas ang ilang buwan, sa karamihan ng glomeruli, ang mga pagbabago ay halos nawawala, ngunit ang ilan sa glomeruli ay pinutol. Sa pinaka-clinically malalang kaso, nabanggit ang focal cortical necrosis. Ang nagkalat na cortical necrosis, na inilarawan noong 1955 ni S. Gasser, ay napakabihirang ngayon.

Sa mas lumang mga bata, mga matatanda at mga hindi tipiko hemolytic-uremic syndrome develops pangunahin type arteriolar lesyon sa mga pinaka-karaniwang mga site ng microangiopathic proseso sa nagdadala arterioles. Sa talamak na mga sugat ng arterioles, edema at paglaganap ng mga myointimal na selula ay itinuturing na humahantong sa pagpapaliit o pagtulo ng lumen ng sisidlan. Ang segmental nekrosis ng vascular wall o thrombosis ng arterioles na may pagtitiwalag sa mga lugar ng pinsala sa fibrin ay posible. Panmatagalang proseso nailalarawan sa pamamagitan ng akumulasyon sa vascular pader ng collagen fibers, at lumalawak miointimalnyh cell hyperplasia pagkuha orihinal concentric arrangement na kahawig ng "onion-alis ng balat", na nagiging sanhi ng fibrotic hadlang ng sasakyang-dagat lumen. Ang mga pagbabagong ito ay humantong sa pangalawang glomerular ischemia pagbagsak ng glomerular loops maliliit na ugat ipinahayag pagbawi, pampalapot at wrinkling ng mga pader maliliit na ugat. Sa kumpletong pagpapawalang-sala ng arteriolar lumen, bubuo ang glomerular necrosis. Ang matinding pinsala sa ischemic sa glomeruli ay maaaring humantong sa focal cortical necrosis. Morphological mga palatandaan ng glomerular ischemia, kadalasang pinagsama sa mga pasyente na may hindi tipiko hemolytic uremic syndrome na may trombosis ng glomerular capillaries. Sa uri ng sugat ng arteriolar, ang mga pagbabago ay lumalaki sa arteryal at interlobar na mga arterya.

Ang thrombotic thrombocytopenic purpura ay nailalarawan sa pamamagitan ng pagkatalo ng microcirculatory bed ng hindi lamang ang mga bato, kundi pati na rin ang utak, puso, pancreas, adrenals. Ang mga pagbabago sa morpolohiya sa mga bato na may thrombotic thrombocytopenic purpura ay katulad ng sa mga nasa arteriolar type of lesions sa loob ng hemolytic-uremic syndrome.

Sa lahat ng anyo ng thrombotic microangiopathy, glomerular sugat ay focal sa kalikasan, kaya, sa pangkalahatan ay nakakaapekto lamang ng ilang mga segment ng glomeruli. Mahalaga tampok ng thrombotic microangiopathy ay turbofan pampalapot at glomerular basement lamad na maaaring gayahin pagpipinta mesangiocapillary glomerulonephritis. Mezangiolizis at aneurysmal pagluwang ng capillaries at arterioles ng glomeruli nabanggit sa kidney biopsies mula sa maliit na bilang ng mga pasyente na may thrombotic microangiopathy. Immunohistochemical eksaminasyon para sa lahat ng uri ng thrombotic microangiopathy Kinikilala ng fibrin deposito sa capillaries at arterioles ng glomeruli, na may thrombotic thrombocytopenic purpura IgG deposito ay maaaring napansin, kapag hemolytic-uremic syndrome - IgM at C3 sa kahabaan ng maliliit na ugat pader. Pagkatapos sumasailalim sa matinding mga paraan ng thrombotic microangiopathy ay maaaring bumuo ng focal segmental glomerulosclerosis, na kung saan ay karaniwang napansin sa mga pasyente na may mahabang persistent hypertension.

Pag-uuri ng thrombotic microangiopathies

I. Pangunahing mga form:

• Hemolytic-uremic syndrome
  • Karaniwang
  • Hindi tipiko
  • Namamana
• Thrombotic thrombocytopenic purpura
  • Biglang
  • Talamak na pabalik-balik
  • Namamana

II. Mga sekundaryong anyo na nauugnay sa: pagbubuntis at panganganak (pre-eclampsia-eclampsia, HELLP-syndrome)

• malignant hypertension
• systemic diseases (systemic lupus erythematosus, systemic scleroderma)
• antiphospholipid syndrome
• malignant tumor
• paglipat ng organ at tissue
• Impeksyon sa HIV
• gamot therapy
• iba pang mga sakit at kondisyon (pancreatitis, glomerulonephritis,
• bypass aorocoronary, artificial heart valves)

[1], [2], [3], [4]