Thrombotic microangiopathy - Mga sanhi at pathogenesis

Ang mga sanhi ng thrombotic microangiopathy ay iba-iba. May mga nakakahawang anyo ng hemolytic-uremic syndrome at ang mga hindi nauugnay sa impeksyon, mga sporadic. Karamihan sa mga kaso ng nakakahawang hemolytic-uremic syndrome (90% sa mga bata at humigit-kumulang 50% sa mga matatanda) ay may bituka prodrome - tipikal, nauugnay sa pagtatae o postdiarrheal hemolytic-uremic syndrome. Ang pinakakaraniwang pathogen sa ganitong anyo ng hemolytic-uremic syndrome ay E. coli, na gumagawa ng verotoxin (kilala rin bilang shiga-like toxin para sa pagkakatulad nito sa istruktura at functional sa lason ng Shigella dysenteriae type I, na nagiging sanhi din ng hemolytic-uremic syndrome). Halos 90% ng mga pasyente na may pagtatae + hemolytic uremic syndrome sa mga bansang binuo ng ekonomiya ay nahawaan ng E. coli serotype 0157: H, ngunit hindi bababa sa 10 higit pang mga serotype ng pathogen na ito na nauugnay sa pagbuo ng thrombotic microangiopathy ay kilala. Sa mga umuunlad na bansa, kasama ang E. coli, ang pathogen ay kadalasang Shigella dysenteriae type I.

Ang postdiarrheal hemolytic uremic syndrome ay ang pinakakaraniwang sanhi ng acute renal failure sa mga bata. Ang saklaw ng pagtatae + hemolytic uremic syndrome ay nasa average na 1.5-2.1 kaso bawat 100,000 bata bawat taon na may pinakamataas na insidente sa mga batang wala pang 5 taong gulang (6/100,000 bawat taon). Sa mga nasa hustong gulang na 20-49 taong gulang, ang insidente ay bumababa sa 1/100,000, na umaabot sa minimum na 0.5/100,000 sa mga taong mahigit sa 50 taong gulang. Ang postdiarrheal hemolytic uremic syndrome ay laganap sa buong mundo, kung minsan ang mga paglaganap ay nangyayari sa mga proporsyon ng epidemya, kadalasan sa mga institusyon ng mga bata at mga nursing home. Ang insidente ay nailalarawan sa pamamagitan ng mga pana-panahong pagbabagu-bago, na ang peak nito ay nangyayari sa mga buwan ng tag-init. Ang livestock ay isang natural na reservoir ng pagtatae + hemolytic uremic syndrome pathogens. Ang bacterial contamination ng mga produktong pagkain, lalo na ang mga produkto ng karne at pagawaan ng gatas, pati na rin ang tubig, ay maaaring humantong sa pag-unlad ng hemorrhagic colitis, na kumplikado ng hemolytic uremic syndrome sa 5-10% ng mga kaso. Ang mga batang may edad na 9 na buwan hanggang 4 na taon ay kadalasang apektado, na may pantay na posibilidad para sa mga lalaki at babae.

10% ng hemolytic uremic syndrome sa mga bata at higit sa 50% sa mga matatanda ay nangyayari nang walang diarrheal prodrome (ang tinatawag na atypical, hindi nauugnay sa diarrhea, D-HUS). Bagaman sa ilang mga kaso maaari itong maging isang nakakahawang kalikasan (nabubuo pagkatapos ng isang impeksyon sa viral, impeksyon na dulot ng pneumococcus na gumagawa ng neuraminidase, AIDS), kadalasan ang ganitong anyo ng hemolytic uremic syndrome ay hindi nauugnay sa impeksiyon. Karamihan sa mga kaso ng D-HUS ay idiopathic, ang ilan ay namamana.

Ang thrombotic thrombocytopenic purpura ay hindi gaanong karaniwan kaysa hemolytic uremic syndrome (0.1-0.37 kaso bawat 100,000), pangunahin sa mga babaeng nasa hustong gulang. Ang peak incidence ay nangyayari sa ika-3-4 na dekada ng buhay. Ang thrombotic thrombocytopenic purpura ay maaaring bumuo ng de novo, nang walang mga nakaraang kadahilanan (idiopathic o klasikong thrombotic thrombocytopenic purpura), ngunit mayroon ding isang familial na anyo ng sakit. Sa karamihan ng mga pasyente na may ganitong form, ang sakit ay nagiging talamak at paulit-ulit na may madalas na mga exacerbations.

Kasama ng hemolytic uremic syndrome at thrombotic thrombocytopenic purpura, ang pangalawang anyo ng thrombotic microangiopathy ay nakikilala. Ang isang kumplikadong sintomas na katulad sa morphological at klinikal na mga palatandaan sa HUS/TTP ay maaaring bumuo sa mga kababaihan sa panahon ng pagbubuntis at pagkatapos ng panganganak, na may malignant arterial hypertension at systemic na sakit - systemic lupus erythematosus at systemic scleroderma, AIDS. Sa pagtatapos ng ika-20 siglo, ang paglitaw nito ay nauugnay din sa antiphospholipid syndrome. Ang pag-unlad ng thrombotic microangiopathy ay posible sa mga pasyente na may malignant neoplasms (sa 50% ng mga kaso, ang metastatic adenocarcinoma ng tiyan ay napansin, mas madalas - colon cancer, kanser sa suso, kanser sa baga sa maliit na selula), sa mga tatanggap ng bone marrow, puso, atay, kidney transplant. Kamakailan lamang, ang thrombotic microangiopathy ay lalong inilarawan sa paggamit ng mga gamot, ang listahan ng kung saan ay patuloy na lumalawak. Ang pinakakaraniwang mga ahente na humahantong sa pagbuo ng HUS/TTP ay mga oral contraceptive, antitumor na gamot (mitomycin, bleomycin, cisplatin), calcineurin inhibitors (cyclosporine, tacrolimus), ticlopidine, clopidogrel, interferon alpha, at quinine.

Pathogenesis ng thrombotic microangiopathy

Ang thrombotic microangiopathy ay isang kondisyon na karaniwan sa maraming sakit na may iba't ibang mekanismo ng pathogenetic. Gayunpaman, hindi alintana kung ang thrombotic microangiopathy ay bubuo pangunahin o pangalawa, ang gitnang link sa pathogenesis ay pinsala sa vascular endothelium sa mga target na organo, pangunahin sa mga bato. Kasabay nito, ang mga mekanismo ng pag-trigger para sa pag-activate ng mga endothelial cells ay naiiba: bacterial exo- at endotoxins sa mga tipikal na anyo ng hemolytic uremic syndrome, ang epekto ng mga antibodies o immune complex sa mga systemic na sakit, mga gamot.

Ang pathogenesis ng postdiarrheal hemolytic-uremic syndrome ay pinag-aralan nang lubusan. Sa form na ito ng sakit, ang causative agent na kung saan ay Escherichia coli serotype 0157:H7 sa karamihan ng mga kaso, ang pinsala sa endothelium ng microvessels sa bato induces verotoxin. Ang Verotoxin ay binubuo ng subunit A, na may cytotoxic effect, at 5 subunits B, na nagbubuklod sa mga partikular na glycolipid receptors ng cell membrane, na nagpapahintulot sa subunit A na tumagos sa cell. Pagkatapos ng internalization, pinipigilan ng subunit A ang synthesis ng protina, na humahantong sa pagkamatay ng cell. Ang mga receptor para sa verotoxin ay tinutukoy sa mga lamad ng endothelium ng mga microvessel, kabilang ang mga glomerular capillaries, pangunahin sa pagkabata. Sa edad, bumababa ang kanilang bilang, na nagpapaliwanag sa nangingibabaw na saklaw ng hemolytic-uremic syndrome sa mga bata. Kapag pumapasok sa katawan na may kontaminadong pagkain o tubig, ang mga strain ng E. coli na gumagawa ng verotoxin ay nagbubuklod sa mga partikular na receptor sa mucous membrane ng colon, gumagawa ng mga exo- at endotoxin, dumami at nagdudulot ng pinsala at pagkamatay ng mga selula, na humahantong sa pagbuo ng colitis, kadalasang hemorrhagic. Kapag pumapasok sa systemic bloodstream, ang verotoxin ay nagdudulot ng pinsala sa mga target na organo, na sa karamihan ng mga kaso ay nagpapakita ng sarili sa mga klinikal na sintomas ng hemolytic uremic syndrome, mas madalas - thrombotic thrombocytopenic purpura.

Ang bacterial lipopolysaccharide (endotoxin) ay maaaring kumilos nang synergistically sa verotoxin, na nagpapalubha ng pinsala sa endothelial cell sa pamamagitan ng pag-udyok sa lokal na synthesis ng proinflammatory cytokines - tumor necrosis factor α (TNF-α), interleukin 1β (IL-1p). Kaugnay nito, ang pagtaas sa produksiyon ng TNF-α ay nag-aambag sa pagtaas ng pinsala sa endothelial sa pamamagitan ng pagpapasigla sa pag-activate ng mga neutrophil sa nasirang lugar ng sisidlan na may kasunod na pagpapalabas ng mga mediator na nakakalason sa vascular wall. Ang synergistic na epekto ng verotoxin at bacterial endotoxin sa lokal na renal enhancement ng TNF-α synthesis, na ipinakita sa eksperimento, ay bahagyang nagpapaliwanag ng kalubhaan ng pinsala sa bato sa tipikal na hemolytic uremic syndrome.

Ang pangunahing link sa pathogenesis ng thrombotic thrombocytopenic purpura ay kasalukuyang itinuturing na ang pagkakaroon ng napakalaking multimer ng von Willebrand factor (v. W.) sa dugo, ang napakalaking pagpapakawala nito mula sa mga endothelial cells sa panahon ng thrombotic microangiopathy ay itinuturing na isang mahalagang mekanismo ng pagtaas ng platelet aggregation, dahil ang mga super-large na multimers na ito ay mas epektibong humahantong sa normal na mga multimers sa mga receptor na ito kaysa sa mga platelet. pagbuo ng thrombus sa microcirculatory bed. Ang mga super-large v. W. multimers ay napansin sa daloy ng dugo ng mga pasyente na may thrombotic thrombocytopenic purpura at nawawala pagkatapos ng paggaling, marahil bilang isang resulta ng katotohanan na ang kanilang labis na halaga sa panahon ng talamak na panahon ng sakit ay lumampas sa mga kakayahan ng proteolysis. Ang pagtitiyaga ng super-large v. W. multimer sa thrombotic thrombocytopenic purpura ay nauugnay sa isang kakulangan ng protease na sumisira sa kanila. Sa mga pamilyang kaso ng sakit, ang depektong ito ay namamana at permanente; sa mga nakuhang anyo ng thrombotic thrombocytopenic purpura, ito ay lumilipas, sanhi ng pagkakaroon ng mga inhibitory antibodies.

Ang kinahinatnan ng pinsala sa endothelial, anuman ang dahilan, ay ang pagkawala ng natural na thromboresistance nito, na pinapanatili ng isang bilang ng mga biologically active substance na ginawa ng mga buo na endothelial cells (thrombomodulin, tissue plasminogen activator, prostacyclin, nitric oxide). Pinipigilan ng kanilang pagkilos ang platelet aggregation at ang pagbuo ng fibrin clots. Ang aktibong endothelium, sa kabaligtaran, ay gumagawa ng mga tagapamagitan na may binibigkas na procoagulant at proaggregant na epekto: von Willebrand factor, plasminogen activator inhibitor, tissue factor. Bilang tugon sa pinsala sa vascular endothelium sa thrombotic microangiopathy, bilang karagdagan sa labis na pagpapalabas ng f. V., mayroong pagbaba sa paggawa ng prostacyclin at nitric oxide, na mga makapangyarihang antiaggregant, na nag-aambag din sa pagbuo ng thrombus. Bilang karagdagan sa pagpapahusay ng pag-andar ng platelet, ang pathogenesis ng thrombotic microangiopathy ay lubhang apektado ng pagkagambala ng plasma link ng coagulation at fibrinolysis. Ito ay sanhi ng pagtaas ng pagpapahayag ng tissue factor sa ibabaw ng mga endothelial cells, na sinusundan ng lokal na pag-activate ng coagulation sa mga lugar na may pinsala sa endothelial na may pagtaas ng pagbuo at pagtitiwalag ng fibrin. Ang mga proseso ng pagbuo ng fibrin ay pinadali din ng pinababang produksyon ng tissue factor inhibitor, isang endogenous anticoagulant protein na kabilang sa serine protease family. Bilang karagdagan, ang thrombotic microangiopathy ay nailalarawan sa pamamagitan ng lokal na pagsugpo sa fibrinolysis sa mga lugar ng pinsala sa microvascular dahil sa pagtaas ng produksyon ng plasminogen activator inhibitor. Kaya, ang pinsala sa vascular endothelium sa thrombotic microangiopathy ay humahantong sa isang malinaw na kawalan ng timbang sa pagitan ng mga anti- at procoagulant na mekanismo na may pamamayani ng huli, na nagreresulta sa pagtaas ng pagbuo ng thrombus sa microcirculatory bed ng iba't ibang mga organo, ngunit higit sa lahat ang mga bato at central nervous system.

Ang pathogenesis ng D-HUS ay hindi gaanong naiintindihan. Karamihan sa mga kaso ay nauugnay sa mga epekto ng mga gamot o iba pang mga kadahilanan na pumipinsala sa endothelium o nagpapahusay ng microvascular thrombosis. Sa mga familial na anyo ng sakit, ang mababang antas ng complement component C3 ay matatagpuan sa plasma ng dugo, na bunga ng kakulangan ng factor H, isang protina na kumokontrol sa alternatibong pathway ng complement activation. Ang depektong ito ay sanhi ng maraming mutasyon sa factor H gene. Bilang resulta ng pagkawala ng regulatory influence ng factor H, mayroong patuloy na pag-activate ng complement, na humahantong sa endothelial damage at microthrombosis.

Ang mga pangunahing sintomas ng HUS/TTP: thrombocytopenia, hemolytic anemia, renal failure - ay direktang nauugnay sa pagbuo ng intravascular thrombus. Ang thrombocytopenia ay isang kinahinatnan ng pag-activate na may kasunod na pagkonsumo ng mga platelet sa mga lugar ng nasirang vascular endothelium, ang hemolytic anemia ay pinsala sa mga erythrocytes sa pakikipag-ugnay sa thrombi na pinupuno ang microcirculatory bed. Ang kapansanan sa pag-andar ng bato ay nauugnay sa kanilang ischemic na pinsala na dulot ng pagbaba ng perfusion dahil sa thrombotic occlusion ng mga intrarenal vessel.

Pathomorphology ng thrombotic microangiopathy

Anuman ang sanhi at ang pangunahing mga mekanismo ng pathogenetic, ang morphological na larawan ay pareho para sa lahat ng anyo ng thrombotic microangiopathy. Ang patolohiya ng vascular renal, na katangian ng thrombotic microangiopathy, ay nailalarawan sa pamamagitan ng pinsala sa endothelium at trombosis ng maliliit na kalibre na mga sisidlan, nangingibabaw na pinsala sa mga arterioles at glomerular ischemia. Ang pangunahing morphological sign ng thrombotic microangiopathy ay edema ng mga endothelial cells na may detatsment mula sa basement membrane, pagpapalawak ng subendothelial space na may akumulasyon ng bagong nabuo na materyal na tulad ng lamad sa loob nito. Ang thrombotic microangiopathy ay isang espesyal na uri ng vascular damage, kung saan ang thrombosis at nekrosis ng renal arteries at arterioles ay hindi sinamahan ng cellular infiltration ng vascular wall.

Ang histological na larawan ng hemolytic uremic syndrome ay depende sa anyo nito at sa edad ng mga pasyente. Mayroong 2 pangunahing uri ng patolohiya na maaaring magkakapatong. Ang D + HUS sa mga batang wala pang 2 taong gulang ay pangunahing nailalarawan sa pamamagitan ng pinsala sa glomerular. Sa unang bahagi ng sakit, ang thrombi sa glomerular capillaries ay nangingibabaw nang wala o may kaunting pinsala sa mga arterioles. Pagkalipas ng ilang buwan, halos nawawala ang mga pagbabago sa karamihan ng glomeruli, ngunit ang ilang glomeruli ay nagiging sclerotic. Sa mga pinaka-clinical na malubhang kaso, ang focal cortical necrosis ay sinusunod. Ang diffuse cortical necrosis, na inilarawan noong 1955 ni S. Gasser, ay kasalukuyang napakabihirang.

Sa mas matatandang mga bata, matatanda at sa atypical hemolytic uremic syndrome, nakararami ang arteriolar na uri ng pinsala ay bubuo na may pinakamadalas na lokalisasyon ng microangiopathic na proseso sa afferent arterioles. Sa matinding pinsala sa mga arterioles, ang edema at paglaganap ng myointimal cells ay sinusunod, na humahantong sa pagpapaliit o pagkawasak ng lumen ng daluyan. Ang segmental na nekrosis ng vascular wall o thrombosis ng arterioles na may deposition ng fibrin sa mga site ng pinsala ay posible. Ang talamak na kurso ng proseso ay nailalarawan sa pamamagitan ng akumulasyon ng mga collagen fibers sa vascular wall, pag-uunat at hyperplasia ng myointimal cells, pagkuha ng isang kakaibang concentric arrangement na kahawig ng isang "peel ng sibuyas", na nagiging sanhi ng fibrous occlusion ng lumen ng daluyan. Ang mga pagbabagong ito ay humantong sa pangalawang glomerular ischemia na may pagbagsak ng glomerular, na ipinakita sa pamamagitan ng pagbawi ng mga capillary loop, pampalapot at kulubot ng pader ng capillary. Sa kumpletong pagkawasak ng lumen ng arterioles, bubuo ang glomerular necrosis. Ang matinding ischemic na pinsala sa glomeruli ay maaaring humantong sa focal cortical necrosis. Ang mga morphological sign ng glomerular ischemia ay karaniwang pinagsama sa mga pasyente na may atypical hemolytic uremic syndrome na may thrombosis ng glomerular capillaries. Sa arteriolar na uri ng pinsala, nagkakaroon din ng mga pagbabago sa arcuate at interlobar arteries.

Ang thrombotic thrombocytopenic purpura ay nailalarawan sa pamamagitan ng pinsala sa microcirculatory bed ng hindi lamang sa mga bato, kundi pati na rin sa utak, puso, pancreas, at adrenal glands. Ang mga pagbabago sa morpolohiya sa mga bato sa thrombotic thrombocytopenic purpura ay katulad ng mga nasa arteriolar na uri ng pinsala sa loob ng hemolytic uremic syndrome.

Sa lahat ng anyo ng thrombotic microangiopathy, ang mga glomerular lesyon ay focal, at, bilang panuntunan, ang mga indibidwal na glomerular segment lamang ang apektado. Ang mga mahahalagang palatandaan ng thrombotic microangiopathy ay pampalapot at double-contour ng glomerular basement membranes, na maaaring gayahin ang larawan ng mesangiocapillary glomerulonephritis. Ang mesangiolysis at aneurysmal dilation ng glomerular capillaries at arterioles ay nabanggit sa renal biopsy sa isang maliit na bilang ng mga pasyente na may thrombotic microangiopathy. Ang pagsusuri sa immunohistochemical sa lahat ng uri ng thrombotic microangiopathy ay nagpapakita ng mga deposito ng fibrin sa glomerular capillaries at arterioles; sa thrombotic thrombocytopenic purpura, ang mga deposito ng IgG ay maaaring makita, at sa hemolytic uremic syndrome, IgM at C3 kasama ang capillary wall. Pagkatapos ng talamak na thrombotic microangiopathy, maaaring umunlad ang focal segmental glomerulosclerosis, na kadalasang nakikita sa mga pasyente na may pangmatagalang arterial hypertension.

Pag-uuri ng thrombotic microangiopathies

I. Pangunahing anyo:

• Hemolytic uremic syndrome
  • Karaniwan
  • Hindi tipikal
  • Namamana
• Thrombotic thrombocytopenic purpura
  • Talamak
  • Talamak na pagbabalik
  • Namamana

II. Mga pangalawang anyo na nauugnay sa: pagbubuntis at panganganak (preeclampsia-eclampsia, HELLP syndrome)

• malignant arterial hypertension
• mga sistematikong sakit (systemic lupus erythematosus, systemic scleroderma)
• antiphospholipid syndrome
• malignant na mga bukol
• paglipat ng mga organo at tisyu
• impeksyon sa HIV
• therapy sa droga
• iba pang mga sakit at kondisyon (pancreatitis, glomerulonephritis,
• coronary artery bypass grafting, mga artipisyal na balbula sa puso)

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]