Tourette's Syndrome - Ano ang nangyayari?

Pathogenesis ng Tourette syndrome

Genetics

Ang Tourette syndrome ay pinaniniwalaan na minana bilang isang monogenic autosomal dominant disorder na may mataas (ngunit hindi kumpleto) penetrance at variable expressivity ng pathological gene, na ipinahayag sa pagbuo ng hindi lamang Tourette syndrome, ngunit posibleng OCD, talamak na tics - XT at transient tics - TT. Ipinapakita ng genetic analysis na ang XT (at posibleng TT) ay maaaring isang manifestation ng parehong genetic defect gaya ng Tourette syndrome. Ang isang pag-aaral ng kambal ay nagpakita na ang concordance rate ay mas mataas sa monozygotic pairs (77-100% para sa lahat ng tic variant) kaysa sa dizygotic pairs - 23%. Kasabay nito, ang makabuluhang pagkakaiba sa kalubhaan ng mga tics ay sinusunod sa magkatulad na kambal. Ang pagtatasa ng genetic linkage ay kasalukuyang isinasagawa upang matukoy ang chromosomal localization ng posibleng Tourette syndrome gene.

Dysfunction ng basal ganglia

Ito ay pinaniniwalaan na ang basal ganglia ay pangunahing kasangkot sa pathological na proseso ng Tourette syndrome. Ang mga sakit sa paggalaw tulad ng Parkinson's disease at Huntington's chorea ay nauugnay sa dysfunction ng basal ganglia. Ang mga datos mula sa mga pag-aaral ng neuroimaging ay nag-iipon na nagpapahiwatig ng pagkakaroon ng mga pagbabago sa istruktura o functional sa basal ganglia sa mga pasyente na may Tourette syndrome. Halimbawa, ang dami ng basal ganglia (lalo na ang lentiform nucleus, na kumokontrol sa paggalaw) sa kaliwang bahagi sa mga pasyenteng may Tourette syndrome ay bahagyang mas maliit kaysa sa control group. Bilang karagdagan, sa maraming mga pasyente na may Tourette syndrome, ang kawalaan ng simetrya ng basal ganglia na karaniwang nakikita ay wala o nababaligtad. Natuklasan ng isa pang pag-aaral ang isang makabuluhang pagbaba sa aktibidad sa basal ganglia sa kanang bahagi sa 5 sa 6 na mga pasyente na may Tourette syndrome, ngunit sa wala sa mga malusog na kontrol. Ang isang pag-aaral ng 50 mga pasyente na may Tourette syndrome ay nagsiwalat ng hypoperfusion sa kaliwang caudate nucleus, anterior cingulate, at dorsolateral prefrontal cortex sa kaliwa.

Sa isang quantitative MRI na pag-aaral ng mga monozygotic na pares na hindi nagkakasundo para sa kalubhaan ng tic, ang mga kambal na may mas malubhang sakit ay may kamag-anak na pagbaba sa dami ng kanang caudate nucleus at kaliwang lateral ventricle. Ang kawalan ng normal na kawalaan ng simetrya ng lateral ventricles ay itinatag din. Ang dami ng iba pang mga istraktura ng utak at ang antas ng kanilang kawalaan ng simetrya ay hindi naiiba sa pagitan ng mga pares ng kambal, ngunit ang lahat ng kambal na kaayon para sa handedness ay walang normal na kawalaan ng simetrya ng caudate nuclei. Sa isang pag-aaral ng mga pares ng monozygotic na hindi magkatugma para sa kalubhaan ng Tourette syndrome, ang antas ng pagbubuklod ng radiopharmaceutical iodobenamide, na humaharang sa mga receptor ng dopamine D2, sa caudate nucleus ng mga kambal na may mas matinding sintomas ay mas mataas kaysa sa mga kambal na may banayad na sintomas. Ito ay nagpapahintulot sa amin na magmungkahi na ang kalubhaan ng mga tics ay nakasalalay sa hypersensitivity ng dopamine D2 receptors. Sa kabilang banda, ang mga katulad na pag-aaral sa mga kambal ay nagpapahiwatig ng kahalagahan ng mga kadahilanan sa kapaligiran na nakakaimpluwensya sa phenotypic expression ng Tourette syndrome.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Neurochemical hypotheses

Ang papel ng dopaminergic dysfunction sa pathogenesis ng Tourette syndrome ay sinusuportahan ng pagpapagaan ng mga sintomas sa ilalim ng impluwensya ng dopamine receptor blockers at ang kanilang pagpapahusay sa ilalim ng impluwensya ng mga sangkap na nagpapahusay sa aktibidad ng mga sentral na monoaminergic system (L-DOPA, psychostimulants). Ang mga pag-aaral sa postmortem ay nagpapahiwatig ng pagtaas sa bilang ng alinman sa mga dopaminergic neuron mismo o mga presynaptic dopamine reuptake zone sa caudate nucleus at putamen. Ang mga natuklasan na ito ay sinusuportahan ng isang pag-aaral na nagsiwalat ng 37% na pagtaas sa akumulasyon ng isang ligand na partikular na nagbubuklod sa presynaptic dopamine transporter sa striatum. Ang isa pang resulta na nagpapatunay din sa paglahok ng mga dopaminergic system ay ang pagbaba sa antas ng homovanillic acid sa cerebrospinal fluid, na maaaring magpakita ng pagbaba sa sirkulasyon ng dopamine sa CNS.

Ang posibleng dysfunction ng noradrenergic system ay iminungkahi ng therapeutic effect ng a2-adrenergic receptor agonists at iba pang neurochemical studies. Ang mga bata at matatanda na may Tourette syndrome ay may flattened growth hormone secretion curve bilang tugon sa clonidine. Ang mga pasyente na may Tourette syndrome ay tumaas din ang mga antas ng cerebrospinal fluid ng NA at ang pangunahing metabolite nito na 3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol (MHPG) kumpara sa mga nasa control group at sa mga pasyenteng may OCD. Bilang karagdagan, ang mga antas ng plasma adrenocorticotropic hormone (ACTH) bago at pagkatapos ng lumbar puncture at urinary NA excretion sa mga pasyente na may Tourette syndrome ay mas mataas kaysa sa normal. Ang mga antas ng urinary NA ay nauugnay sa mga marka ng kalubhaan ng tic.

Natuklasan ng mga siyentipiko ang makabuluhang mas mataas na konsentrasyon ng corticotropin-releasing factor (CRF) sa cerebrospinal fluid ng mga pasyente na may Tourette syndrome - kumpara sa pamantayan at katulad na mga tagapagpahiwatig sa mga pasyente na may OCD. Ang pakikipag-ugnayan sa pagitan ng CRF at NA sa pagbuo ng isang tugon sa stress ay maaaring ipaliwanag ang pagtaas ng mga tics na may pagtaas ng pagkabalisa at stress.

Ang paglahok ng opioid system sa pathogenesis ng Tourette syndrome ay posible sa pamamagitan ng pinsala sa endogenous opioid projections mula sa striatum hanggang sa pallidum at substantia nigra. Ang opinyon na ito ay sinusuportahan ng data na nagpapahiwatig ng pagpapahayag ng dynorphin (isang endogenous opioid) ng GAM-ergic projection neuron ng striatum, pati na rin ang posibilidad ng induction ng prodynorphin gene sa pamamagitan ng D1-like dopamine receptors. Sa kabilang banda, ang gene encoding preproenkephalin ay nasa ilalim ng tonic inhibitory na impluwensya ng dopamine D1 receptors. Ang mga pagbabago sa nilalaman ng dynorphin ay napansin sa mga pasyente na may Tourette syndrome. Ang iba pang mga neurotransmitter system ay kasangkot din sa pathogenesis ng Tourette syndrome: serotonergic, cholinergic, pati na rin ang excitatory at inhibitory pathways na may mga amino acid mediators.

Exogenous na mga kadahilanan

Ang isang pag-aaral ng monozygotic twins hindi pagkakatugma para sa kalubhaan ng mga sintomas ng Tourette syndrome ay nagpakita na ang kambal na may mas malubhang sintomas ay may mas mababang timbang ng kapanganakan kaysa sa kambal na may mas banayad na mga sintomas. Ang iba pang mga exogenous na salik, lalo na ang mga kumikilos sa panahon ng perinatal (kabilang ang mga nakakalason na sangkap, gamot sa ina, stress ng ina), pati na rin ang sobrang pag-init, cocaine, psychostimulants, o anabolic steroid, ay maaari ring makaimpluwensya sa phenotypic expression ng Tourette syndrome. Ang mga impeksyon, lalo na ang pangkat A beta-hemolytic streptococcus, ay maaari ding gumanap ng isang papel.

Ang ilang mga siyentipiko ay naniniwala na ang autoimmune neuropsychiatric disorder ay maaaring isang bahagyang pagpapahayag ng chorea ng Sydenham, na nagpapakita sa labas bilang Tourette's syndrome. Ang mga tampok ng karamdaman na ito ay kinabibilangan ng: biglaang pagsisimula ng sakit na may pag-unlad ng mga sintomas ng OCD, labis na paggalaw at/o hyperactivity, isang undulating course na may alternating exacerbations at remissions, ang pagkakaroon ng anamnestic o clinical signs ng isang kamakailang streptococcal infection ng upper respiratory tract. Sa panahon ng talamak na yugto, ang pagsusuri sa neurological ay maaaring magbunyag ng hypotonia ng kalamnan, dysarthria, mga paggalaw ng choreiform. Ang mga obserbasyon ay nagsiwalat ng tumaas na antas ng antineuronal antibodies sa caudate nucleus sa mga pasyenteng may Tourette's syndrome, na naaayon sa pagtuklas ni Husby ng isang tumaas na antas ng antineuronal antibodies sa Sydenham's chorea. Ipinakita ng mga kamakailang pag-aaral na ang ilang mga pasyente na may OCD at tics na nagsimula sa pagkabata ay may B-cell marker na dating natagpuan sa rayuma.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]