X-linked lymphoproliferative syndrome: sintomas, diagnosis, paggamot

X-linked Lymphoproliferative Syndrome (X-Linked lymphoproliferative syndrome - XLP) ay isang bihirang minana sakit na nailalarawan sa pamamagitan ng may kapansanan sa immune tugon sa Epstein-Barr virus (Epstein-Barr virus-EBV). Unang kinilala ang XLP noong 1969 ni David T. Purtilo et al., Sino ang nakakita ng isang pamilya kung saan namatay ang mga lalaki mula sa nakakahawang mononucleosis. Ang sakit ay tinatawag na "Duncan syndrome" - ayon sa pangalan ng pamilya. Pagkatapos ng ilang oras, ito ay naging immunodeficiency itinalagang sa panitikan bilang X-linked lymphoproliferative syndrome, gene pinsala na hahantong sa Duncan sakit ay kinilala noong 1998 godu - SH2D1A (dagta, DSHP).

Pathogenesis ng X-linked lymphoproliferative syndrome

Ang EBV ay may kaugnayan sa pamilya ng mga virus ng herpes ng tao, nagpapatuloy ito sa mga selulang host sa buong buhay. Ang pagpapakilala ng EBV sa katawan ay humahantong sa pag-unlad ng iba't ibang mga kondisyon, mula sa asymptomatic carriage sa pagpapaunlad ng malubhang impeksyon sa EBV, lymphoproliferative at oncological disease.

Partikulong virus ay binubuo ng isang shell - superkapsida nagdadala sa capsid na gene (viral capsid antigen - VCA at unang bahagi antigen - EA) at ibabaw glycoproteins na i-promote ang pagpapakilala ng virus sa cell; isang tag na naglalaman ng mga protina na kinakailangan para sa pagtitiklop ng virus; nucleus na naglalaman ng viral DNA na nakapos sa nucleocapsid. Ang isang bahagi ng mga protina ay responsable para sa pagpapasok sa mga target na selula at pagtitiklop ng virus. Ang pagkilos ng iba pang mga viral proteins ay naglalayong pagbawas ng antas ng pagkawala ng EBV ng immune system ng host sa panahon ng tagal na pagpapatuloy. Ang viral genome ay isang double-stranded DNA na binubuo ng humigit-kumulang 172,000 pares ng nucleotide na naka-encode tungkol sa 100 protina.

Ang nahawaang EBV sa populasyon ay nasa average na 90%. Sa 70% ng mga kaso, ang impeksiyon ay nangyayari hanggang sa 3 taon. Sa edad na 50, ang impeksyon sa EBV ay umabot sa 100%. Karamihan sa mga tao ay dumaranas ng impeksyon subclinically o sa anyo ng mild catarrhal syndrome sa pagkabata at pagbibinata. Ang klinikal na ipinahayag na pangunahing impeksiyon ay nangyayari higit sa lahat sa nid ng nakakahawang mononucleosis sa edad na 5-15 taon. Matapos ang pangunahing pangunahing impeksiyon ng EBV, ang pagtitiyaga ng virus ay mananatiling nasa memory B-cell sa buong buhay.

Ang pagpapakilala ng E8V sa mga cell ng immune system ay humahantong sa pagsasakatuparan ng isang kadena ng mga kumplikadong pakikipag-ugnayan ng mga protina ng viral na may cellular proteins, ang resulta nito ay ang polyclonal activation ng virus na nagbago ng mga lymphocytes.

Ang normal na immune tugon sa isang produktibong (acute o muling pag-activate ng tago) EBV impeksyon ay natupad sa pamamagitan ng pag-aalis ng virus-nahawaang kpetok tsitotaksicheskimi T lymphocytes (lalo CD8 +) at NK-cell at ang pagkilos ng neutralizing antibodies na pagbawalan ang paglaganap ng virus sa pagitan ng mga cell target.

Pag-activate ng T at NK-cells ay pinapangunahan ng pakikipag-ugnayan ng ligand impeksyon B-lymphocyte ibabaw molecule na may kaugnayan sa immunoglobulin superfamily homologo CD2: pagbibigay ng senyas Molekyul, pag-activate lymphocytes (signaling Lymphocytic activation Molekyul - SLAM (CD150), 2B4 (CD244), Ly-9 (CD229), CD84. Ang resultang compound ng SLAM may SLAM-kaugnay na protina (SAP) sa cytoplasma ng T cell ay nangyayari lymphocyte activation signaling. Dagta ay kinakailangan at upang magpadala ng isang activation signal mula 2B4 sa NK-cells.

Kapag nakakaapekto sa mga indibidwal na EBV na may mga depekto sa gene ng SAP, ang phenotype ng X-linked lymphoproliferative syndrome ay natanto. Ang ganitong mga pasyente ay nailalarawan sa pamamagitan ng pagkagambala sa pag-activate at pagbawas sa cytotoxicity ng CD8 + at NK cells, pagbawas sa pagbubuo ng proinflammatory at regulatory cytokines.

Mga sintomas ng X-linked lymphoproliferative syndrome

Bilang isang resulta ng mga paglabag sa mga immune tugon, na humahantong sa hindi nakokontrol na paglaganap ng EBV-transformed B cell at virus impeksyon ng bagong mga cell target mangyari debut klinikal at immunological manifestations ng XLP. Inilarawan ang apat na pinaka-karaniwang phenotype XLP: malubhang at madalas nakamamatay, nakakahawa mononucleosis, mapagpahamak lymphoproliferative kundisyon (lymphoma, lukemya - pangunahin B-cell), anemia o pancytopenia, kabilang ang bilang resulta ng virus-sapilitan hemophagocytic syndrome, dysgammaglobulinemia. Ang pag-unlad ng systemic necrotizing lymphoid vasculitis na may chorioretinitis ay inilarawan din. Ang mga dahilan para sa pag-unlad ng isang partikular na phenotype ng XLP ay hindi nauunawaan. Ito ay malamang na ang kumbinasyon ng mga genetic na kadahilanan na may mga panlabas na mga kadahilanan predetermines iba't ibang mga klinikal na manifestations.

Sa mga panlabas na kadahilanan, ang contact ng pasyente na XLP na may EBV ay pinakamahalaga sa pag-unlad ng ilang mga klinikal na manifestation. Ang impeksiyon na may virus ay ang mekanismo ng pag-trigger para sa pagbubuo ng pinaka-malubha, mabilis na progresibo at nakamamatay na sakit, tulad ng fulminant na nakakahawang mononucleosis, hemophagocytic syndrome. Sa 10% ng mga kaso, lumilitaw ang phenotype ng XLP bago ang impeksyon sa EBV. Bilang isang patakaran, sa kasong ito, lumilikha ang disgammaglobulinemia at lymphomas.

Ang pinakamalalang manifestation ng XLP ay fulminant infectious mononucleo, na sa 58% ng mga pasyente ay humantong sa kamatayan. Ang mga pasyente ay sinusunod episode ng lagnat at leukocytosis sa pagdating ng hindi tipiko mononuclear cell, lymphadenopathy at hepatosplenomegaly dahil sa lymphocytic paglusot. Maaaring magkaroon ng maculopapular rash, catarrhal phenomena, malubhang kasalukuyang tonsilitis. Ang kalubhaan ng kurso ay tinutukoy ng mga progresibong pinsala sa mga hepatocytes na may pagbuo ng malawak na nekrosis. Ang pinsala sa mga selula at mga sisidlan ng atay ay nangyayari sa ilalim ng impluwensiya ng mga cytokine na ginawa ng nagpapalipat-lipat sa cytotoxic T-lymphocytes. Ang matinding mabilis na progresibong atay sa kabiguan ay ang pinaka-karaniwang dahilan ng pagkamatay ng mga pasyenteng XLP na nakagawa ng nakakahawang mononucleosis.

Ang Cytopenia bilang malubhang kondisyon sa mga pasyente na may XLP ay mas madalang. Maaari itong ihiwalay ang red cell anemia, aplastic o autoimmune anemia. Ang pinakamalalang cytopenias sinusunod dahil sa ang pag-unlad ng virus-kaugnay hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH), na kung saan ay ang resulta ng B-cell sa utak ng buto expansion, T-cell cytotoxicity at cytokinemia. Ang klinika ng HLG na nauugnay sa virus ay maaaring bumuo ng parehong laban sa isang background ng malubhang nakakahawang mononucleosis, at nakapag-iisa. Nito pangunahing sintomas - isang progresibong cytopenia na may pinsala sa isa o higit pang mga mikrobyo ng dugo, phenomena lymphohistiocytic hyperplasia at phagocytosis ng mga cell dugo sa utak ng buto, hindi bababa sa - sa iba pang mga organo. Untreated lymphohistiocytic activation ay humantong sa malalang komplikasyon na nagreresulta mula sa (mabigat na impeksyon, dumudugo, cardiopulmonary failure) sa halos 100% ng mga kaso.

Dysgammaglobulinemia, bilang na nabanggit sa itaas, ay maaaring binuo tulad ng sa EBV-positive at sa EBV-negatibong mga pasyente na may XLP, pinakamadalas na may mga iba't-ibang uri ng mga hypogammaglobulinemia: nabawasan antas ng immunoglobulins, pumipili IgA kakulangan, kakulangan ng IgA at IgG sa normal o mataas IgM. Mas madalas ang hypergammaglobulinemia. Immune kakulangan sa mga pasyente na may XLP ay isang pinagsamang likas na katangian, na hahantong sa pag-unlad hindi lamang ng malubhang bacterial, at sa fungal, viral at oportunistikong mga impeksiyon.

Hindi nakokontrol poly- at oligoclonal lymphoproliferation 30% ng mga pasyente na may XLP ay humahantong sa ang pagbuo ng lymphoma. Kadalasan, ito ay B-cell nehodzhkinskkie o ni Hodgkin lymphoma, kabilang immunoblastic sarkoma, rarer T- at NK-cell lymphomas, nasopharyngeal kanser na bahagi, at gastrointestinal, makinis na kalamnan mga bukol. Ang localization ng mga ito sa karamihan ng mga kaso extranodal, tungkol sa 80% ng mga ito bumuo sa ileocecal anggulo.

Ang diagnosis ng XLP ay kadalasang mahirap dahil sa polymorphism ng klinikal na larawan at ang pambihirang sakit na ito. Gayunpaman, paminsan-minsan, mula sa isang maaga at tamang diagnosis ay depende sa pagbabala ng sakit.

Ang huling kumpirmasyon ng pagsusuri ng XLP ay ang pagtuklas ng mutation ng SH2D1A gene sa pamamagitan ng pagsasagawa ng molecular genetic analysis. Gayunpaman, ang mga breakdown sa gene ng SAP ay nakita lamang sa 60-70% ng mga pasyente na may pangkaraniwang klinika ng XLP at positibong kasaysayan ng pamilya. Ang kawalan ng mutation sa genetic analysis ay hindi dapat ibukod ang diagnosis ng XLP. Kapag pinag-aaralan ang pagpapahayag ng SAP sa mga pasyente na may phenotype ng XLP nang walang nakilala na mutasyon at sa mga pasyente na may genetically confirmed diagnosis, ito ay mababa o wala sa parehong mga kaso. Kaya, para sa pagsusuri ng sakit sa mga pasyente na may karaniwang at hindi normal na mga phenotype ng XLP, inirerekumenda na gamitin ang isang kumbinasyon ng pagtatasa ng genetic ng SH2D1A at pagsusuri ng antas ng ekspresyon ng SAP.

XLP diagnosis mahirap para sa mga hindi tipiko sakit na maaaring mawala sa ilalim ng pagkukunwari ng iba pang mga pangunahing immune deficiencies, pangunahing HLH, lukemya at iba pang mga malignancies. Sa karamihan ng mga kaso, sa mas mababang mga antas ng isa o higit pang mga fraction ng immunoglobulins conjugated na may impeksyon, autoimmune sakit (immune cytopenia, hemophagocytic syndrome, autoimmune at nagpapaalab sakit ng gastrointestinal sukat), mapagpahamak proseso at sa pagbubukod ng iba pang mga immunodeficiencies depekto produksiyon ng antibody diagnosed kabuuang variable immunodeficiency (OBID). Kapag genetic imbestigasyon sa ilang mga pasyente na may CVID family history at ang pagkakaroon ng na-diagnosed na XLP. Kaya, 5H2D1A gene pagtatasa ay dapat na ginanap sa lahat ng mga pasyente na may isang larawan ng isang lalaki CVID, lalo na kung ang tubig ay nakakatugon sa mga pamilya ng isang solong kaso ng CVID sa mga lalaki.

Paggamot ng X-linked lymphoproliferative syndrome

Ang mga solong pamamaraang sa therapy ng mga pasyente na may XLP ay hindi pa binuo. Maaaring magamit ang iba't ibang mga preventive regime kung sakaling tuklasin ang isang depekto sa preclinical na yugto ng kurso ng XLP. Una sa lahat, ang sakit ay maaaring ipagpalagay sa mga lalaki na may katangian ng family history at kulay-abo o PCR-negatibo tungkol sa EBV. Bilang isang preventive agent, maaaring gamitin ang acyclovir. Ipinakita na ang kanyang unang administrasyon ay nagpipigil sa pagtitiklop ng virus sa oropharynx. Sa pamamagitan ng pag-iwas sa layunin, inirerekomenda ng ilang mga may-akda ang paggamit ng IVIG therapy. Gayunpaman, alinman sa acyclovir o intravenous immunoglobulin na maiwasan ang impeksiyon ng EBV.

Sa pagbuo ng isang klinikal na larawan ng isa sa mga phenotypes ng XLP, kailangan ang tiyak na therapy. Kapag ang hypogammaglobulinemia ay inirerekomenda na gumamit ng intravenous immunoglobulin buwanang sa isang dosis ng pagpapanatili, pati na rin ang antibyotiko therapy.

Para sa paggamot ng fulminant nakakahawa mononucleosis na ginagamit ng isang kumbinasyon ng mataas na dosis ng acyclovir - 500 mg / m ² at methylprednisolone (. 5-6 mg / kg / araw) Sa pamamagitan ng mataas na IVIG therapy na may mataas na titer anti-EBV antibodies sa pamamagitan ng high-at kumbinasyon therapy na may IVIG interferon-alpha , gayunpaman, kapag gumagamit ng parehong regimens, isang maikling-matagalang positibong epekto lamang ang natamo.

Gamit ang pag-unlad ng hemophagocytic syndrome inirerekomenda paggamot protocol HLH-94 - mataas na dosis dexamethasone kumbinasyon sa etoposide (VP-16) para sa 15 na buwan, o para sa immunosuppression protocol na iminungkahi ng N. Jabado. Pinapayagan ng parehong protocol na kontrolin ang activation ng lymphocyte-macrophage sa loob ng balangkas ng XLP at, pagkaraan, upang magsagawa ng TSCS.

Para sa paggamot ng mga malignant na sakit na nangyayari sa background ng XLP, ang mga kaukulang standard na protocol ng antineoplastic therapy ay inilalapat.

Pagtataya

Dahil sa mahihirap na pagbabala ng kurso ng sakit, isang radikal na paraan ng pagpapagamot ng XLP ay TSCC bago ang impeksyon sa EBV, ngunit ang karanasan ng paglipat ay limitado.