X-linked lymphoproliferative syndrome: sintomas, diagnosis, paggamot

Ang X-linked lymphoproliferative syndrome (XLP) ay isang bihirang namamana na sakit na nailalarawan sa pamamagitan ng isang disorder ng immune response sa Epstein-Barr virus (EBV). Ang XLP ay unang nakilala noong 1969 ni David T. Purtilo et al., na nag-obserba sa isang pamilya kung saan namatay ang mga lalaki mula sa nakakahawang mononucleosis. Ang sakit ay tinawag na "Duncan syndrome" - pagkatapos ng apelyido ng pamilya. Pagkaraan ng ilang oras, ang immunodeficiency na ito ay nagsimulang tukuyin sa panitikan bilang X-linked lymphoproliferative syndrome, at noong 1998 ang gene, ang pinsala na humahantong sa Duncan disease - SH2D1A (SAP, DSHP) ay nakilala.

Pathogenesis ng X-linked lymphoproliferative syndrome

Ang EBV ay kabilang sa pamilya ng mga herpes virus ng tao, nananatili ito sa mga host cell sa buong buhay. Ang pagpapakilala ng EBV sa katawan ay humahantong sa pagbuo ng iba't ibang mga kondisyon, mula sa asymptomatic na karwahe hanggang sa pag-unlad ng malubhang impeksyon sa EBV, lymphoproliferative at oncological na sakit.

Ang viral particle ay binubuo ng isang lamad - supercapsid, na nagdadala ng mga capsid genes (viral capsid antigen - VCA at maagang antigen - EA) at surface glycoproteins na nagpapadali sa pagpasok ng virus sa cell; tag-ment, kabilang ang mga protina na kailangan para sa viral replication; core na naglalaman ng viral DNA, na nakapaloob sa isang lamad - nucleocapsid. Ang isang bahagi ng mga protina na ito ay responsable para sa pagpapakilala sa mga target na selula at pagtitiklop ng virus. Ang pagkilos ng iba pang mga viral na protina ay naglalayong bawasan ang pagtuklas ng EBV ng host immune system sa panahon ng nakatagong pagtitiyaga. Ang viral genome ay isang double-stranded DNA na binubuo ng humigit-kumulang 172 libong mga pares ng nucleotide na nag-encode ng mga 100 protina.

Ang rate ng impeksyon ng EBV sa populasyon ay nasa average na 90%. Sa 70% ng mga kaso, ang impeksiyon ay nangyayari bago ang edad na 3. Sa edad na 50, ang impeksyon sa EBV ay umabot sa 100%. Karamihan sa mga tao ay nagdadala ng impeksyon sa subclinically o bilang isang banayad na catarrhal syndrome sa pagkabata at pagbibinata. Ang clinically expressed primary infection ay nangyayari pangunahin sa anyo ng nakakahawang mononucleosis sa edad na 5-15 taon. Pagkatapos ng pangunahing impeksyon sa EBV, nananatili ang virus sa memorya ng mga selulang B sa buong buhay.

Ang pagpapakilala ng E8V sa mga selula ng immune system ay humahantong sa pagpapatupad ng isang kadena ng mga kumplikadong pakikipag-ugnayan ng mga viral protein na may mga cellular protein, ang resulta nito ay ang polyclonal activation ng mga lymphocytes na binago ng virus.

Karaniwan, ang immune response sa productive (acute o reactivation of latent) na impeksyon sa EBV ay isinasagawa sa pamamagitan ng pag-aalis ng mga virus-infected na B cells ng cytotactic T lymphocytes (pangunahin ang CD8+) at NK cells at ang pagkilos ng neutralizing antibodies, na pumipigil sa pagkalat ng virus sa pagitan ng mga target na cell.

Ang pag-activate ng mga selulang T at NK ay pinasimulan ng pakikipag-ugnayan ng mga ligand ng nahawaang B lymphocyte na may mga molekula sa ibabaw na kabilang sa immunoglobulin superfamily homologous sa CD2: signaling lymphocytic activation molecule - SLAM (CD150), 2B4 (CD244), Ly-9 (CD229), CD84. Bilang resulta ng koneksyon ng SLAM sa SLAM-associated protein (SAP) sa cytoplasm ng T cell, ang signal para sa lymphocyte activation ay ipinadala. Kinakailangan din ang SAP para sa paghahatid ng signal ng activation mula sa 2B4 sa mga NK cells.

Kapag ang mga indibidwal na may mga depekto sa SAP gene ay nahawahan ng EBV, ang phenotype ng X-linked lymphoproliferative syndrome ay maisasakatuparan. Ang mga naturang pasyente ay nailalarawan sa pamamagitan ng kapansanan sa pag-activate at pagbaba ng cytotoxicity ng CD8+ at NK cells, at pagbaba ng synthesis ng proinflammatory at regulatory cytokines.

Mga sintomas ng X-linked lymphoproliferative syndrome

Bilang resulta ng immune response disorder na humahantong sa hindi makontrol na paglaganap ng EBV-transformed B-lymphocytes at impeksyon ng mga bagong target na cell na may virus, ang mga klinikal at immunological na pagpapakita ng XLP debut. Apat na pinakakaraniwang phenotype ng XLP ang inilarawan: malubha at kadalasang nakamamatay na nakakahawang mononucleosis, malignant na kondisyon ng lymphoproliferative (lymphomas, leukemias - pangunahin B-cell), anemia o pancytopenia, kabilang ang dahil sa virus-induced hemophagocytic syndrome, dysgammaglobulinemia. Ang pagbuo ng systemic necrotizing lymphoid vasculitis na may chorioretinitis ay inilarawan din. Ang mga sanhi ng pag-unlad ng isa o isa pang XLP phenotype ay hindi sapat na pinag-aralan. Malamang, ang isang kumbinasyon ng genetic at panlabas na mga kadahilanan ay paunang tinutukoy ang iba't ibang mga klinikal na pagpapakita.

Sa mga panlabas na salik, ang pinakamahalaga para sa pagbuo ng ilang mga klinikal na pagpapakita ay ang pakikipag-ugnayan ng isang pasyenteng XLP na may EBV. Ang impeksyon sa virus ay isang mekanismo ng pag-trigger para sa pagbuo ng pinakamalubhang, mabilis na pag-unlad at nakamamatay na mga sakit, tulad ng fulminant infectious mononucleosis, hemophagocytic syndrome. Sa 10% ng mga kaso, lumilitaw ang XLP phenotype bago ang impeksyon sa EBV. Bilang isang patakaran, sa kasong ito, ang dysgammaglobulinemia at lymphoma ay bubuo.

Ang pinakamalubhang pagpapakita ng XLP ay fulminant infectious mononucleosis, na nakamamatay sa 58% ng mga pasyente. Ang mga pasyente ay may mga yugto ng lagnat na may leukocytosis at ang hitsura ng mga atypical mononuclear cells, lymphadenopathy at hepatosplenomegaly bilang resulta ng lymphocytic infiltration. Maaaring maobserbahan ang maculopapular na pantal, mga sintomas ng catarrhal, at matinding tonsilitis. Ang kalubhaan ng kurso ay tinutukoy ng progresibong pinsala sa mga hepatocytes na may pagbuo ng malawak na nekrosis. Ang pinsala sa mga selula at daluyan ng atay ay nangyayari sa ilalim ng impluwensya ng mga cytokine na ginawa ng mga cytotoxic T-lymphocytes na lumilipat mula sa sirkulasyon. Ang talamak na mabilis na progresibong pagkabigo sa atay ay ang pinakakaraniwang sanhi ng kamatayan sa mga pasyente ng XLP na nagkaroon ng nakakahawang mononucleosis.

Ang mga cytopenias bilang mga talamak na kondisyon sa mga pasyente na may XLP ay hindi gaanong nagkakaroon ng madalas. Ito ay maaaring isolated red-cell anemia, aplastic o autoimmune anemia. Ang pinakamalubhang cytopenias ay sinusunod dahil sa pag-unlad ng hemophagocytic lymphohistiocytosis na nauugnay sa virus (HLH), na resulta ng pagpapalawak ng B-cell ng bone marrow, T-cell cytotoxicity at cytokinemia. Ang klinika ng HLH na nauugnay sa virus ay maaaring bumuo kapwa laban sa background ng malubhang nakakahawang mononucleosis at nang nakapag-iisa. Ang mga pangunahing pagpapakita nito ay ang progresibong cytopenia na may pinsala sa isa o higit pang mga hematopoietic na mikrobyo, lymphohistiocytic hyperplasia at phagocytosis ng mga selula ng dugo sa bone marrow, mas madalas - sa ibang mga organo. Kung walang paggamot, ang lymphohistiocytic activation ay humahantong sa isang nakamamatay na kinalabasan dahil sa mga komplikasyon (malubhang impeksyon, pagdurugo, cardiopulmonary failure) sa halos 100% ng mga kaso.

Ang dysgammaglobulinemia, tulad ng nabanggit sa itaas, ay maaaring bumuo sa parehong EBV-positive at EBV-negative na mga pasyente na may XLP. Ang pinakakaraniwang uri ng hypogammaglobulinemia ay: nabawasan ang mga antas ng lahat ng immunoglobulins, selective IgA deficiency, IgA at IgG deficiency na may normal o mataas na antas ng IgM. Ang hypergammaglobulinemia ay hindi gaanong karaniwan. Ang immunodeficiency sa mga pasyente na may XLP ay pinagsama, na humahantong sa pag-unlad ng hindi lamang malubhang bacterial, kundi pati na rin ang fungal, viral at oportunistikong mga impeksiyon.

Ang hindi makontrol na poly- at oligoclonal lymphoproliferation sa 30% ng mga pasyente na may XLP ay humahantong sa pagbuo ng mga lymphoma. Kadalasan, ang mga ito ay B-cell non-Hodgkin's o Hodgkin's lymphomas, kabilang ang mga immunoblastic sarcomas, hindi gaanong karaniwan ang T- at NK-cell lymphomas, nasopharyngeal at gastrointestinal carcinomas, smooth muscle tumors. Ang kanilang lokalisasyon sa karamihan ng mga kaso ay extranodal, tungkol sa 80% ng mga ito ay bubuo sa anggulo ng ileocecal.

Ang diagnosis ng XLP ay kadalasang mahirap dahil sa polymorphism ng klinikal na larawan at ang pambihira ng sakit na ito. Gayunpaman, kung minsan ang pagbabala ng sakit ay nakasalalay sa maaga at tamang pagsusuri.

Ang huling kumpirmasyon ng diagnosis ng XLP ay ang pagtuklas ng SH2D1A gene mutation sa pamamagitan ng molecular genetic analysis. Gayunpaman, ang mga mutasyon ng SAP gene ay nakikita lamang sa 60-70% ng mga pasyente na may mga tipikal na klinikal na tampok ng XLP at isang positibong family history. Ang kawalan ng mutation sa panahon ng genetic analysis ay hindi dapat isama ang diagnosis ng XLP. Kapag pinag-aaralan ang expression ng SAP sa mga pasyente na may XLP phenotype na walang natukoy na mutation at sa mga pasyente na may genetically confirmed diagnosis, ito ay mababa o wala sa parehong mga kaso. Kaya, ang isang kumbinasyon ng SH2D1A genetic analysis at SAP expression assessment ay inirerekomenda para sa pag-diagnose ng sakit sa mga pasyente na may tipikal at hindi tipikal na XLP phenotypes.

Ang diagnosis ng XLP ay kumplikado sa pamamagitan ng hindi tipikal na kurso ng sakit, na maaaring maitago sa ilalim ng maskara ng iba pang mga pangunahing immunodeficiencies, pangunahing HLH, hemoblastoses at iba pang mga malignant na neoplasms. Kadalasan, na may pagbaba sa mga antas ng isa o higit pang mga immunoglobulin fraction na nauugnay sa mga nakakahawang komplikasyon, mga autoimmune na sakit (immune cytopenias, hemophagocytic syndrome, autoimmune-inflammatory disease ng gastrointestinal tract), malignant na proseso, at kasama ang pagbubukod ng iba pang immunodeficiencies na may mga depekto sa produksyon ng antibody (commonC variable immunodeficiency) Natukoy ng genetic testing ang XLP sa ilang pasyente na may CVID at family history. Kaya, ang pagsusuri ng gene ng 5H2D1A ay dapat isagawa sa lahat ng mga lalaking pasyente na may larawan ng CVID, lalo na kung mayroong higit sa isang kaso ng CVID sa mga lalaki sa isang pamilya.

Paggamot ng X-linked lymphoproliferative syndrome

Walang pare-parehong diskarte sa paggamot ng mga pasyenteng may XLP. Maaaring gamitin ang iba't ibang prophylactic regimen kung ang depekto ay nakita sa mga preclinical na yugto ng XLP. Una sa lahat, ang sakit ay maaaring ipalagay sa mga batang lalaki na may katangian na family history at sero- o PCR-negative para sa EBV. Ang acyclovir ay maaaring gamitin bilang isang prophylactic agent. Ang maagang pangangasiwa nito ay ipinakita na pumipigil sa pagtitiklop ng viral sa oropharynx. Para sa prophylactic na layunin, inirerekomenda ng ilang may-akda ang IVIG therapy. Gayunpaman, hindi pinipigilan ng acyclovir o intravenous immunoglobulin ang impeksyon sa EBV.

Sa kaso ng nabuong klinikal na larawan ng isa sa XLP phenotypes, kinakailangan ang tiyak na therapy. Sa kaso ng hypogammaglobulinemia, inirerekumenda na gumamit ng intravenous immunoglobulin buwan-buwan sa isang dosis ng pagpapanatili, pati na rin ang antibacterial therapy.

Para sa paggamot ng fulminant infectious mononucleosis, isang kumbinasyon ng mataas na dosis ng acyclovir - 500 mg/m2 ^at methylprednisolone (hanggang 5-6 mg/kg/araw), high-dose IVIG therapy na may mataas na titer ng anti-EBV antibodies at kumbinasyon ng high-dose IVIG therapy na may interferon-alpha na may positibong epekto, gayunpaman, kapag ang paggamit ng interferon-alpha ay positibo lamang. ay nakamit.

Sa kaso ng pag-unlad ng hemophagocytic syndrome, ang paggamot ayon sa HLH-94 protocol ay inirerekomenda - isang kumbinasyon ng mataas na dosis ng dexamethasone na may etoposide (VP-16) sa loob ng 15 buwan, o ayon sa immunosuppression protocol na iminungkahi ni N. Jabado. Ang parehong mga protocol ay nagbibigay-daan sa pagsubaybay sa lymphocyte-macrophage activation sa loob ng balangkas ng XLP at, kasunod nito, gumaganap ng HSCT.

Para sa paggamot ng mga malignancies na nagmumula sa konteksto ng XLP, ginagamit ang naaangkop na karaniwang mga protocol ng antineoplastic therapy.

Pagtataya

Dahil sa hindi magandang prognosis ng sakit, ang radikal na paraan ng paggamot sa XLP ay HSCT bago ang impeksyon sa EBV, ngunit ang karanasan sa paglipat ay napakalimitado.