Ang gamot ay nagreprogram ng mga macrophage at pinipigilan ang paglaki ng mga tumor sa prostate at pantog

Ang isang bagong therapy na nagre-reprogram ng mga immune cell upang palakasin ang aktibidad na anti-tumor ay nakatulong sa pag-urong ng mahirap gamutin na mga tumor sa prostate at pantog sa mga daga, ayon sa natuklasan ng mga siyentipiko sa Johns Hopkins Kimmel Cancer Center at Bloomberg Kimmel Institute para sa Cancer Immunotherapy, gayundin ang Johns Hopkins Drug Discovery Research Group.

Ang mga immunotherapy, na tumutulong sa immune system na makilala at labanan ang mga tumor, ay nagbago ng paggamot sa maraming uri ng kanser. Gayunpaman, ang mga therapies na ito, na nagpapalakas sa produksyon at pag-activate ng mga tumor-killing T cells, ay hindi naging epektibo laban sa mga agresibong anyo ng prostate at bladder cancer.

Ang larangan ng oncology ay matagal nang nagpupumilit na maunawaan kung bakit ang mga immunotherapies ay hindi gumagana nang epektibo laban sa mga kanser na ito at kung paano pagbutihin ang kanilang pagganap. Ang senior author ng pag-aaral, si Jelani Zarif, PhD, isang propesor ng oncology sa Johns Hopkins, at ang kanyang mga kasamahan ay naghinala na ang mga immune cell na tinatawag na macrophage ang dapat sisihin. Sa ilang mga kondisyon, ang mga macrophage ay tumutulong sa mga tumor na lumaki at sugpuin ang aktibidad ng mga selulang T, na nagpapahina sa immune response sa kanser.

"Ang pokus ng aming trabaho ay upang i-reprogram ang immune-suppressing tumor-associated macrophage sa immune cells na nagpapasigla ng isang anti-tumor na tugon upang mapabuti ang mga therapeutic na tugon sa immunotherapies at iba pang karaniwang paggamot sa kanser," sabi ni Zarif.

Ang mga immune-suppressing macrophage ay nakasalalay sa amino acid glutamine. Nauna nang ipinakita ni Zarif at ng kanyang mga kasamahan na ang mga macrophage precursors na tinatawag na monocytes ay nagiging immune-activating macrophage kapag sila ay lumaki sa lab na walang glutamine. Sa kaibahan, kapag ang mga monocyte ay lumaki na may glutamine, sila ay nagiging immune-suppressing macrophage.

Ipinagpalagay ni Zarif at ng kanyang koponan na ang mga gamot na humarang sa pag-access ng mga immune cell sa glutamine ay ililipat ang balanse ng mga macrophage patungo sa uri ng immune-stimulatory at makakatulong sa pag-urong ng mga tumor. Ipinakita ng pananaliksik na ang isang gamot na tinatawag na 6-diazo-5-oxo-L-norleucine (DON), na nag-aalis ng mga tumor ng glutamine, ay nagpapaliit sa mga tumor na umaasa sa glutamine na lumago. Gayunpaman, ang pagpapaunlad ng gamot bilang therapy sa kanser ay nahinto ilang dekada na ang nakalipas dahil sa toxicity ng gastrointestinal nito at nakakapinsalang epekto.

Sa halip, gumamit si Zarif ng pang-eksperimentong glutamine-blocking na gamot na binuo ng mga co-authors ng pag-aaral na si Barbara Slusher, PhD, direktor ng Johns Hopkins Drug Discovery Research Group, at Jonathan Powell, MD, dating associate director ng Bloomberg-Kimmel Institute para sa Cancer Immunotherapy. Ang gamot, JHU083, ay isang uri ng molekula na tinatawag na prodrug na ang mga selula sa loob ng katawan ay nagiging aktibong gamot.

Sa partikular, ang JHU083 ay maaaring mag-convert sa aktibo, glutamine-blocking form nito lamang sa loob ng isang tumor, na pumipigil sa mga nakakapinsalang epekto sa ibang lugar sa katawan. Ipinapakita ng mga pag-aaral na pinapaliit ng gamot ang mga tumor, binabawasan ang pagkalat ng kanser, at pinapataas ang kaligtasan ng mga hayop na may mga kanser sa balat, colon, dugo, at utak, pati na rin ang ilang mahirap gamutin na uri ng kanser sa suso.

"Binago ni Barbara Slusher at ng kanyang koponan ang kimika ng gamot upang ito ay hindi aktibo na umiikot sa buong katawan at naisaaktibo lamang kapag ito ay tumama sa mga selula ng kanser," paliwanag ni Zarif. "Dahil ang aktibong anyo ay inilabas lamang sa mga selula ng kanser, ang mga mas mababang dosis ay maaaring ibigay, na higit na binabawasan ang panganib ng mga epekto."

Ipinakita ni Zarif at ng kanyang mga kasamahan na hinarang ni JHU083 ang paggamit ng glutamine sa mga tumor ng prostate at pantog sa mga daga, na binabawasan ang paglaki ng tumor at nagiging sanhi ng pagkamatay ng tumor cell. Ni-reprogram din nito ang immune-suppressing macrophage sa immune-stimulating macrophage. Ang mga macrophage mismo ay nagsimulang sirain ang mga selula ng tumor. Tumulong din sila sa pag-recruit ng mga T cells at natural killer cells sa mga tumor.

Ang pagdaragdag ng immunotherapy na tinatawag na checkpoint inhibitor, na nagpapalakas ng T-cell activation sa mga tumor, ay hindi nagpapataas ng mga epekto ng JHU083. Ipinaliwanag ni Zarif na ito ay malamang dahil ang mga tumor na ginagamot sa JHU083 ay mayroon nang maraming anti-tumor immune activity.

"Ang JHU083 ay maaaring isang promising anticancer therapy para sa mga tumor na may immune-suppressing macrophage at napakakaunting T cells," sabi niya. "Maaaring ito rin ay isang promising agent para sa mga tumor na hindi tumutugon sa checkpoint inhibitors."

Plano ni Zarif na makipagtulungan sa mga kasamahan sa Johns Hopkins upang simulan ang isang klinikal na pagsubok ng JHU083 sa mga pasyente na may mahirap gamutin na mga anyo ng prostate o kanser sa pantog upang subukan kung ito ay nagpapaliit ng mga tumor at pinipigilan ang metastasis. Nais din nilang patuloy na pag-aralan kung ang pagsasama ng JHU083 sa iba pang mga paggamot ay nagpapabuti sa pagiging epektibo nito laban sa mga tumor.

Ang pag-aaral ay na-publish sa journal Cancer Immunology Research.