Ang gamot ay nagreprogram ng mga macrophage at pinipigilan ang paglaki ng mga tumor sa prostate at pantog

Ang isang bagong therapy na nagre-reprogram ng mga immune cell upang mapahusay ang aktibidad ng antitumor ay nakatulong sa pag-urong ng mga prostate at mga tumor sa pantog na mahirap gamutin. Style> sa mga daga. Ang pagtuklas na ito ay ginawa ng mga siyentipiko mula sa Oncology Center. Kimmel Johns Hopkins at ang Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy, gayundin ang Johns Hopkins Drug Development Research Group.

Ang mga immunotherapies, na tumutulong sa immune system na makilala at labanan ang mga tumor, ay nagbago ng paggamot sa maraming uri ng kanser. Gayunpaman, ang mga therapies na ito, na nagpapahusay sa produksyon at pag-activate ng mga T cells na pumapatay ng mga tumor cells, ay hindi naging epektibo laban sa mga agresibong anyo ng prostate at bladder cancer.

Ang larangan ng oncology ay matagal nang nagpupumilit na maunawaan kung bakit ang immunotherapies ay hindi epektibong gumagana para sa mga kanser na ito at kung paano pagbutihin ang kanilang pagganap. Ang senior author ng pag-aaral, si Jelani Zarif, Ph.D., isang propesor ng oncology sa Johns Hopkins, at ang kanyang mga kasamahan ay naghinala na ang mga immune cell na tinatawag na macrophage ang dapat sisihin. Sa ilang kundisyon, tinutulungan ng mga macrophage ang paglaki ng mga tumor at sugpuin ang aktibidad ng T-cell, na nagpapahina sa immune response sa cancer.

“Ang focus ng aming trabaho ay muling iprograma ang immune-suppressing tumor-associated macrophage sa mga immune cell na nagpapasigla sa mga tugon ng antitumor upang mapabuti ang mga panterapeutika na tugon sa immunotherapies at iba pang karaniwang paggamot sa kanser,” sabi ni Zarif.

Immune-suppressing macrophage ay nakasalalay sa amino acid glutamine. Nauna nang ipinakita ni Zarif at ng mga kasamahan na ang mga macrophage precursor na tinatawag na monocytes ay nabubuo sa immune-activating macrophage kapag lumaki sa vitro nang walang glutamine. Sa kabaligtaran, kapag ang mga monocyte ay nilagyan ng glutamine, sila ay nagiging immune-suppressing macrophage.

Si Zarif at ang kanyang koponan ay nag-hypothesize na ang mga gamot na humahadlang sa pag-access ng mga immune cell sa glutamine ay maglilipat ng balanse ng mga macrophage patungo sa uri ng immune-promoting at makakatulong sa pag-urong ng mga tumor. Ipinakita ng pananaliksik na ang isang gamot na tinatawag na 6-diazo-5-oxo-L-norleucine (DON), na nag-aalis ng mga tumor ng glutamine, ay nagpapaliit sa mga tumor na umaasa sa glutamine para sa paglaki. Gayunpaman, ang pagpapaunlad ng gamot na ito bilang therapy sa kanser ay inabandona ilang dekada na ang nakalipas dahil sa toxicity ng gastrointestinal nito at nakakapinsalang epekto.

Sa halip, gumamit si Zarif ng eksperimental na glutamine-blocking na gamot na binuo ng mga kasamang may-akda ng pag-aaral na si Barbara Slusher, Ph.D., direktor ng Johns Hopkins Drug Development Research Group, at Jonathan Powell, M.D., Ph.D., dating kasamahan direktor ng Bloomberg~Kimmel Institute para sa Cancer Immunotherapy. Ang gamot, JHU083, ay isang uri ng molekula na tinatawag na prodrag na ang mga cell sa loob ng katawan ay nagko-convert sa aktibong gamot.

Sa partikular, ang JHU083 ay maaari lamang mag-convert sa aktibong glutamine-blocking form nito sa loob ng tumor, na pumipigil sa mapaminsalang epekto sa ibang lugar sa katawan. Ipinapakita ng mga pag-aaral na pinapaliit ng gamot ang mga tumor, binabawasan ang pagkalat ng cancer at pinapataas ang kaligtasan ng mga hayop na may mga kanser sa balat, colon, dugo at utak, pati na rin ang ilang mahirap gamutin na uri ng kanser sa mammary.

"Binago ni Barbara Slusher at ng kanyang team ang chemistry ng gamot upang hindi ito aktibong umikot sa buong katawan at naa-activate lang kapag pumasok ito sa mga selula ng kanser," paliwanag ni Zarif. "Dahil ang aktibong anyo ay inilabas lamang sa mga selula ng kanser, ang mga mas mababang dosis ay maaaring ibigay, na higit na binabawasan ang panganib ng mga side effect."

Ipinakita ni Zarif at mga kasamahan na hinarangan ng JHU083 ang paggamit ng glutamine sa mga tumor ng prostate at pantog sa mga daga, na binabawasan ang paglaki ng tumor at nagdudulot ng pagkamatay ng tumor cell. Ni-reprogram din nito ang immune suppressing macrophage sa immune stimulating macrophage. Ang mga macrophage mismo ay nagsimulang sirain ang mga selula ng tumor. Nakatulong din ang mga ito na maakit ang mga T cell at natural killer cell sa mga tumor.

Ang pagdaragdag ng immunotherapy na tinatawag na checkpoint inhibitor, na nagpapahusay sa T-cell activation sa mga tumor, ay hindi nagpapataas ng mga epekto ng JHU083. Ipinaliwanag ni Zarif na ito ay malamang dahil marami nang antitumor immune activity sa JHU083-treated tumor.

"Ang JHU083 ay maaaring isang promising anti-cancer therapy para sa mga tumor na may immunosuppressive macrophage at napakakaunting T cell," sabi niya. "Maaaring isa rin itong magandang paggamot para sa mga tumor na hindi tumutugon sa mga checkpoint inhibitors."

Plano ni Zarif na makipagtulungan sa mga kasamahan sa Johns Hopkins upang maglunsad ng klinikal na pagsubok ng JHU083 sa mga pasyenteng may mahirap gamutin na prostate o kanser sa pantog upang masuri kung pinaliit nito ang mga tumor at pinipigilan ang mga metastases. Nais din nilang ipagpatuloy ang pag-aaral kung ang pagsasama ng JHU083 sa iba pang mga paggamot ay nagpapabuti sa pagiging epektibo nito laban sa mga tumor.

Na-publish ang pag-aaral sa Cancer Immunology Research.